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Nature子刊:发现新抗生素的生物信息学捷径

来源:药明康德 作者: 2016-11-18

摘要: 到目前为止,我们已经知道的抗生素主要是从自然界中分离而发现的,多由细菌、放线菌、霉菌等产生。绝大多数的上述菌类无法在实验室中被培养出来,因此其分泌的抗生素很难被人们发现。即便一种菌能在实验室条件下繁殖,由于生长环境的差异,也未必会像在自然界中那样生成抗生素。最近,美国洛克菲勒大学的研究者运用生物信......


到目前为止,我们已经知道的抗生素主要是从自然界中分离而发现的,多由细菌、放线菌、霉菌等产生。然而,这种方法有着天生的局限性。绝大多数的上述菌类无法在实验室中被培养出来,因此其分泌的抗生素很难被人们发现。即便一种菌能在实验室条件下繁殖,由于生长环境的差异,也未必会像在自然界中那样生成抗生素。

最近,美国洛克菲勒大学的研究者运用生物信息学和多肽固相合成等手段,开发出了一套能够无需实验室培养的抗生素发现方法,并据此得到了两种源自人体肠道菌群的新型抗生素。这一成果发表于近期的Nature子刊《Nature Chemical Biology》上。

▲文章的通讯作者Sean F Brady教授(图片来源:洛克菲勒大学官网)

研究人员利用多个公共数据库中的信息,对人体内菌群中上百种细菌的基因组进行了全方位的筛查,发现了数十个可能翻译出非核糖体肽的基因位点,并对这些可能存在的非核糖体肽进行了结构预测。非核糖体肽是一种肽类次级代谢产物,也是常见的抗生素种类。

根据上述结果,研究者采用多肽固相合成法,在体外条件下得到了一共25中不同的多肽,并接着测试了这些多肽是否对病原微生物的有着抑制效果。通过这套方法,他们找到了两种新型的抗生素,将其取名为humimycin A和humimycin B。二者均源自于红球菌,对于一些葡萄球菌和链球菌等常见且以产生抗药性的致病菌有着明显的抑制效果。然而,在实验室培养条件下,红球菌从未被发现过能够产生类似humimycin的物质。

▲Humimycin A结构(图片来源:Nature Chemical Biology)

进一步的分析显示,上述两种抗生素的靶点为脂类翻转酶lipid II flippase,后者为细菌细胞壁合成所必需。值得注意的是,β-内酰胺这一常见的抗生素种类同样作用于细菌细胞壁的生成过程,却常常因细菌产生的抗药性而失效。金黄色葡萄球菌就是这样的例子。然而,humimycin A在这时却能够打破甲氧西林(β-内酰胺抗生素的一种)抗性:当humimycin A与甲氧西林在体外或者小鼠体内联用时,已对后者产生抗性的金黄色葡萄球菌便受到显著抑制,尽管humimycin A单独使用时抑菌效果甚微。

▲甲氧西林结构(图片来源:维基百科)

研究者认为,这是因为上述两种抗生素同时作用于细菌中的同一条通路中的不同步骤,产生了协同效应。“这就好像是在一条输水软管上打了两个结,”文章的通讯作者Sean F Brady教授说道:“即便其中的任何一个结在单独时无法完全截断水流,但当二者放在一起时,水流便会基本停止。”



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