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治疗华氏巨球蛋白血症的新型药物

来源:转载 作者: 2016-10-17

摘要: 华氏巨球蛋白血症(WM)是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白(IgM)为特征的B淋巴细胞的恶性病。治疗该病的药物到底有哪些呢。下现给大家介绍的最近新型药物治疗该类疾病的研究进展。 一、免疫调节剂 在1/2期RV-WM-0426研究中,17名经治WM患者接受了低剂量(起始剂量为15 mg)来那度胺单药治疗,剂量限制性毒性发生在最......


    华氏巨球蛋白血症(WM)是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白(IgM)为特征的B淋巴细胞的恶性病。约占巨球蛋白血症的25%。治疗该病的药物到底有哪些呢?下现给大家介绍的最近新型药物治疗该类疾病的研究进展。

    一、免疫调节剂

    在1/2期RV-WM-0426研究中,17名经治WM患者接受了低剂量(起始剂量为15 mg)来那度胺单药治疗,剂量限制性毒性发生在最高测试剂量(20 mg);因此15 mg/d作为进一步的测试剂量。7名患者完成了1年的来那度胺单药治疗(15 mg/d)。意向治疗分析显示,ORR为29%,所有治疗响应发生于第9~12个疗程。3名患者发生了IgM复燃。中位随访为36个月,中位进展时间为16个月,5年OS为91%最常见的3级以上不良反应为14%贫血和43%中性粒细胞减少症,未发生3级血小板减少。

    在WMCTG研究中,利妥西单抗联合来那度胺(25 mg/次,每天1次,持续3周,随后停用1周)治疗了16名WM患者,ORR为50%,仅发生了1例神经学病变。剂量降至5 mg/d 时,仍有88%的患者红细胞压积骤降。另外,部分出现了IgM复燃,需血浆置换。

    另外,一项剂量递增性1期研究探讨了泊马度胺、地塞米松和利妥西单抗治疗经治WM患者的疗效。在7名受试者中,3名患者达到了主要治疗响应,中位响应时间为2.1个月。3名患者因IgM复燃需紧急血浆置换。中位响应持续时间为15.1个月。

    二、雷帕霉素靶蛋白抑制(mTOR抑制剂

    Ghobrial等报道了依维莫司治疗60例复发/难治性WM患者的长期预后结果。响应率为50%PR和23%主要响应。中位响应时间为2个月,中位PFS为21个月。毒性为血液学毒性,27%的患者发生了3~4级贫血,20%血小板减少症;另外也发现了肺部毒性。对于未经治、有症状的WM患者而言,依维莫司ORR为72%,主要响应为60%。IgM水平和BM异常较常见。口腔溃疡是常见不良反应,可予以地塞米松漱口预防。另外一项1/2期研究探讨了依维莫司和利妥西单抗联合/不联合硼替佐米的疗效。共纳入46名WM患者。36名患者接受全剂量治疗,响应率为89%,中位PFS为21个月。目前,NCCN将依维莫司纳入WM治疗方案,但仅在美国可用。

    三、B细胞受体通路(BCR)抑制剂

    依鲁替尼是一种BTK抑制剂,可有效治疗高危慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。鉴于BTK可由突变的MYD88活化,据此可治疗WM。最近,Treon等报道了一项前瞻性研究,先前至少经1种方案治疗的63名WM患者接受了依鲁替尼治疗,至最小响应的中位时间为4周,ORR为91%,主要响应率为69%,预估2年PFS为69%。治疗相关毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少、鼻衄、房颤等。依鲁替尼单药治疗的高响应率在另一项研究中进一步被证实。

    整体上,依鲁替尼治疗WM,耐受性好。但对于需要其它抗凝剂等药物治疗的患者而言,依鲁替尼可能会增加出血风险,因此需严密监测。另外,高IgM水平相关的获得性血管性血友病也可能会导致出血。小组建议,对于有出血病史的患者,应用依鲁替尼之前,需检测血管性血友病活性。若行外科手术,需在术前和术后停用依鲁替尼至少3~7天。对于先前存在房颤需抗凝治疗的患者,应当考虑依鲁替尼的替代方案。依鲁替尼能产生轻度 QT 间期缩短,机制不清,临床医师应根据风险来决定是否继续治疗。

    目前,相关随机性试验正在比较安慰剂 vs 依鲁替尼联合利妥西单抗治疗复发患者好未经治患者的疗效。

    其它新型BTV抑制剂正在开发之中,将有可能提供更多的治疗选择:CC-292, ONO-4059, ACP-196和BGB-3111。

    MYD88和CXCR4突变会影响依鲁替尼的ORRs和主要响应。MYD88野生型WM对依鲁替尼产生的ORR低,并且未产生主要治疗响应;CXCR4突变可能也会降低依鲁替尼的疗效,ORRs 和主要响应率也较低,并且会延迟治疗响应出现时间。小组建议,应用进行依鲁替尼治疗之前,需检测MYD88,并应对MYD88和CXCR4突变进一步研究。



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