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创新药物蒿甲醚的研究

来源:新华网 作者: 2009-9-29

摘要: 作者:中国科学院上海药物研究所离休干部张淑改疟疾自古是人类一大疾病。每年有三千万左右的疟疾病人缺乏治疗药物,其中一、二百万人死亡。一九六七年五月二十三日经周恩来总理批示,迅即由卫生部、总后勤部、化工部、国防科委、国家科委及中国科学院组成“五二三领导组”,在全国组织科研力量开展研究。我所也立即在植物......


        作者:中国科学院上海药物研究所离休干部  张淑改  



        疟疾自古是人类一大疾病。七十年代前疟疾仍然肆虐我国广大地区。二战时西方发明的抗疟药氯喹在六十年代初就因疟原虫对它产生抗性,开始失效,而且这种抗性很快蔓延亚、非、拉各洲广大疟区。每年有三千万左右的疟疾病人缺乏治疗药物,其中一、二百万人死亡。越战期间,疟疾是战斗在热带雨林中的越南战士减员的主要原因。胡志明主席访华时,特向毛主席提出,要求中国帮助解决这一难题。一九六七年五月二十三日经周恩来总理批示,迅即由卫生部、总后勤部、化工部、国防科委、国家科委及中国科学院组成“五二三领导组”,在全国组织科研力量开展研究。我所也立即在植物化学、化学合成及药理三个研究室抽调人力组成五二三任务组,进行植物提取及化合物合成,并建立鼠疟模型。研究中曾发现了一些有效的化合物,如仙鹤草酚、常咯啉等。  



        1972年中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所及云南省药物研究所等单位根据我国古代医药书籍记载,先后从中草药青蒿中分离到抗疟有效成分“青蒿素”(Qinghaosu或Artemisinin),经临床试用证明对恶性疟疾有效(包括抗氯喹的恶性疟)。这是十分令人振奋的进展,五二三领导组立即组织各方力量协作研究。1974年由中国科学院有机化学研究所与中医研究院中药研究所进行青蒿素化学结构的测定。证明它是含有过氧基团的倍半萜内酯化合物,结构十分新颖。1976年中国科学院生物物理研究所用X射线衍射法测定了青蒿素的晶体结构。  



        蒿甲醚(Artemether)的研究  



        青蒿素在胃肠道中不易吸收,生物利用度低,复发率高。此外,它在水及油中的溶解度均小,难以制成适当剂型。1976年全国五二三领导组向我所下达任务,要求改变青蒿素的化学结构,寻找疗效更好,复发率低,易于制成适当剂型的抗疟药物。在我所五二三任务组内,由植化室对青蒿素的化学结构进行较剧烈的改造,合成室进行结构小改造,制备的化合物由药理室在鼠疟模型上进行抗疟活性试验。植化室原希望通过一系列化学反应发现有效化学基团,但实验证明将分子结构进行剧烈的改变后即失去疗效。植化室研究人员还进行了青蒿素体内代谢转化的研究,希望发现有效结构的线索。但证明口服吸收不好,多以原型药排出体外。青蒿素在人体内代谢后的转化物均无抗疟活性,代谢转化物失去过氧基是失活化过程。合成室研究人员注意到青蒿素分子内的过氧基团,它会起什么作用?他们用鈀碳氢化还原制成脱氧青蒿素,用锂铝氢还原制成二氢青蒿素,发现缺少了过氧基团也就失去了抗疟活性。以后他们又合成了一些简单的过氧化合物,但抗疟效果很低,表明青蒿素母核也是不能忽略的。二氢青蒿素的抗疟效果是青蒿素的二倍,但它的溶解性能没有改善。为此合成室研究人员设计和合成了二氢青蒿素的醚类、羧酸酯类及碳酸酯类三类衍生物。经抗鼠疟试验证明,多数衍生物的抗疟活性超过了青蒿素,如醚类中的甲醚衍生物(SM  224)活性是青蒿素的6倍,乙醚衍生物是3倍;而羧酸酯和碳酸酯类中有不少在10倍以上。在上述三类衍生物中各选出一个抗疟活性最好的化合物,进行大动物毒性试验。由于植化室在进行结构改造过程中,也曾合成过甲醚衍生物,方法更简便,所以即由植化室提供醚类衍生物SM  224,合成室提供羧酸酯类衍生物SM  108及碳酸酯类衍生物SM  242。根据毒性试验结果及它们的稳定性、溶解度及生产成本等因素,选出醚类化合物SM  224作为候选药,定名为“蒿甲醚”。蒿甲醚的油溶性大,易制成油针剂。我所还研究了蒿甲醚的吸收、分布、排泄、药物代谢动力学、对免疫功能的影响、对胚胎毒性和无致畸性以及蒿甲醚在体内的化学转化等,这些资料对蒿甲醚的临床试用提供了依据。  



        全国五二三办公室把蒿甲醚的临床试验安排在海南现场。由广州中医学院五二三临床组承担。  1978年7月疟疾高发期到来,广州中医学院医务人员到达海南现场,我所科研人员也随同深入疟区,开展临床观察。首批17例疟疾患者全部临床治愈。好消息传来,五二三领导组立即组织力量,先后在我国海南、云南、广西、湖北与河南五省疟疾流行地区,用蒿甲醚油针剂,按照统一的临床治疗方案,开展大规模临床观察。我所科研人员也先后分头深入疟区,参加临床试验。临床组总结1978-1980年治疗的疟疾病人1088例,其中恶性疟829例(包括脑型疟56例、确证抗氯喹病人99例),间日疟259例,各地临床治疗效果基本一致。829例恶性疟临床近期治疗率100%,其中用药600-640毫克者457例,在24-48小时退热,疟原虫转阴。其中354例一个月追踪复发率7%,远低于青蒿素。抗氯喹病例也全部治愈。其退烧和杀死疟原虫的速度均超过已知抗疟药,特别是能抢救危重的恶性疟病人,如脑型疟等。鉴定总结时认为“蒿甲醚具有高效(剂量小)、速效(退热快、血中原虫消失快)、毒性低(副反应轻,未发现与该药有肯定有关的毒性反应)、便于使用等”优点。各地使用蒿甲醚,认为它有:“两个独到”,即治疗抗氯喹恶性疟有独到之处,在制剂与效价上比青蒿素有独到之处;“两个可靠”,即在治疗危重型疟疾的疗效迅速可靠,在抗性地区治疗恶性疟可靠;“两个受欢迎”,即由于制剂的改进,注射部位不再肿痛,病人儿童愿意打针,医护人员乐意用药。因此,临床证明蒿甲醚确实是治疗疟疾的全新武器。至今在全世界已应用二十余年,尚未发现抗药性。  



        青蒿素在四川、重庆、云南一带产的黄花蒿中含量高,容易提取。在全国五二三领导组办公室的安排下,由我所植化室五二三组的同志到昆明制药厂进行中试,总结鉴定意见认为:“蒿甲醚工艺简便,质量稳定,原料立足国内,应尽快生产,供应临床。”1987年中国正式批准蒿甲醚生产和出口。在我所研究蒿甲醚的同时或以后,国内还研究成功青蒿琥酯及二氢青蒿素,先后批准生产。



        与世界卫生组织(WHO)的合作,蒿甲醚在全世界的推广使用  



        由于疟疾是世界性的问题,非洲、拉丁美洲、东南亚发病率及病死率均极高,因此,我国的青蒿素研究很快引起WHO的注意。WHO派员来华视察,决定与我国合作。在访问我所后,即决定将我所列为与WHO合作的单位之一。在资金、设备、人员培训等方面支持我所,曾安排我所药理人员赴英国培训。WHO在非洲和东南亚的临床研究中心进行了蒿甲醚的临床试用,也同样证明杀虫速度快,退烧快,副反应少,疗效满意,向世界各疟区国家推荐蒿甲醚。1995年底WHO讨论通过将蒿甲醚列入“基本药品目录”(9th  Essential  Medicines  List)1997版,至今在全球已安全地治愈了上千万病例。蒿甲醚是第一个被国际社会承认的由我国研制的新药。1987年我驻尼日利亚大使向我访非代表团介绍,说我国抗疟新药蒿甲醚治疗疟疾的神奇效果在尼日利亚引起轰动。1990年原国家副主席杨尚昆出访拉美,将六万支蒿甲醚赠送给巴西总统,作为增进两国友谊的珍贵礼品。2000年中非共和国总统参观昆明世博会时,特意访问了昆明制药厂,感谢中国研制的蒿甲醚救治了成千上万的非洲患者,并要求到非洲去办厂生产蒿甲醚。2004年WHO已决定大量采购应用蒿甲醚等青蒿素制剂。  



        研究在继续  



        青蒿素及其衍生物的研究成功引起了国际同行的关注,世界上进入了青蒿素的研究高潮。如我所虽已报道了蒿甲醚疗效比蒿乙醚高一倍,1985年WHO仍坚持立题开发蒿乙醚,但在研究过程中发现蒿乙醚的神经毒性较大。1982年瑞士罗氏药厂进行了青蒿素的全合成。近十多年来国内外发表的衍生物、类似物已近千个。美国已在本土的青蒿中分离到青蒿素。有的国家已开始药理研究。有的国家向我国大量采购青蒿素。近据报道,已有国家研究成功了新的青蒿素衍生物新药。  



        为符合国际上对新药注册的要求,我国青蒿素研究指导委员会又组织各方力量按照国际标准,对蒿甲醚等进行了长期毒性试验、致突变及生殖毒性试验、临床药物代谢动力学试验等。并按WHO提供的方案,重新进行了I期临床观察。通过这些工作,提供了国际药物注册的资料,也是开创了我国按照国际标准开发新药的先河。  



        在我所,合成室的小组一直在进行衍生物的研究,主要集中在保留母核,进行局部修饰,发现了一些抗疟活性更高的新类型的化合物,同时还发现不少青蒿素类化合物具有其他重要的生物活性,如防治血吸虫,免疫抑制等,值得开发。近年,我所还参与了中国科学院有机化学研究所在分子水平上对青蒿素类抗疟作用机制的探索研究,提出了碳自由基的生成与抗疟作用有密切关系。  



        为防止抗药性的过早产生,中外研究人员将蒿甲醚与其他抗疟药复方配伍,其中我国已于1992年批准蒿甲醚与苯芴醇的复方正式上市,国外还正在研究蒿甲醚的其他复方。我国还发现蒿甲醚与青蒿琥酯均有很好的预防血吸虫病的效果,并已在临床得到证实,中国于1996年批准它们为日本血吸虫病预防药。这一成果被WHO推广到预防曼氏血吸虫病和埃及血吸虫病的研究,临床试验同样取得成功。  



        我所有关青蒿素衍生物的研究已坚持二十余年,有关化学、药理、毒理、作用机制等的研究已发表一百二十余篇论文,申请国内外发明专利13件,已授权6件。



        蒿甲醚的研究成果得到多项重大奖励  



        蒿甲醚的研究曾获得1981年上海市重大科技成果二等奖、1991年第六届全国发明展览会金奖、1996年国家发明三等奖、1996年香港“求是科技基金”杰出科技成就集体奖。泰国国王将2003年度的“Prince  Mahidol  Award”颁发给中国青蒿素及其衍生物的研究组,以表彰这类抗疟新药对世界各国卫生事业的贡献。  



        经验和教训  



        回顾自从1976年接受任务,到1978年开展临床试验,到1987年国内批准生产,整整奋斗了11年。从国内走出国门,1995年底得到WHO认可,列入WHO的“基本药品目录”,又拚打了8年。这说明蒿甲醚等新药的研究成功确实是走了漫长曲折的道路。但是蒿甲醚必竟是一个当之无愧的好药,它正在,而且将为各大洲成千上万的疟疾患者解除痛苦。  



        在这漫长的过程中,有些什么经验和教训值得我们思考呢?看来可能有以下几点:(一)它源自我们祖先的医药学积累,证明了祖国医药学确实是值得深入研究发掘的伟大宝库。(二)在当时的艰苦条件下能完成这项重大发明,是因为有一支有奉献精神、学术思路活跃、团结协作的科研队伍。(三)新药研究必须符合国际标准。我国从蒿甲醚等青蒿素类新药的研究过程中开始了解,并逐渐掌握新药研究的国际标准。对蒿甲醚等按国际标准重新进行了一系列药理、毒理及临床实验。这对我国以后的新药研究起到了规范和推动作用。(四)新药研究必须注意“专利”的保护。蒿甲醚出世的年代,我国还没有建立“专利”制度,大家还缺乏科研成果必须申请专利的概念,仍然按我们的惯例,将研究论文发表了。但是,却在这无意中失去了申请专利的机会。现在知道了专利的重要性,我们的新药发明应当及时申请专利。这真可谓之“学然后知教训”。(五)新药研究是项系统工程,尤其青蒿素及衍生物的研究是全国协作的大课题。需要强有力的组织领导与科研管理。当时全国五二三领导组及时掌握各单位的科研进展,进行协调安排,帮助解决问题,是青蒿素、蒿甲醚等一系列抗疟新药研究成功的不可或缺的组织保证。

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