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沙利度胺及其衍生物重放异彩

来源:www.zyzwtp.com 作者: 2007-8-24

摘要: 沙利度胺(Thalidomide,TLD)的命运充满戏剧色彩——曾经使用“反应停”商品名的它,一度是药物不良反应的反面典型,但是,在治疗某些很少或几乎没有治疗药物的疾病方面显示出的良好疗效,再次使它成为一种被人看好的药物。对TLD结构改造得到的免疫调节药(IMiDs)则克服了TLD的严重不良反应和较差的水溶性,生物活性和生......


      沙利度胺(Thalidomide,TLD)的命运充满戏剧色彩——曾经使用“反应停”商品名的它,一度是药物不良反应的反面典型,但是,在治疗某些很少或几乎没有治疗药物的疾病方面显示出的良好疗效,再次使它成为一种被人看好的药物。对TLD结构改造得到的免疫调节药(IMiDs)则克服了TLD的严重不良反应和较差的水溶性,生物活性和生物利用度大大提高,在治疗某些难治性疾病方面已经显示了较好的效果。近年来,IMiD类化合物发展势头迅速,此类药物已有进入Ⅲ期临床研究,需要更深入研究确定其细胞的作用靶点和详细机制,从而逆转天然药物的发现过程。 

    对多种难治病有疗效
  
  恶性肿瘤多发性骨髓瘤(MM) MM是一种容易复发和转移的B细胞异常的恶性肿瘤,过去的几十年未发现有效治疗药物,复发率和转移率极高。最近几年,陆续有人将TLD用于MM的治疗,目前,在世界范围内,TLD是治疗MM的惟一有效药物。近几年,国内也有不少临床应用TLD用于治疗MM,效果较好。
  
  对TLD进行结构改造得到的IMiD类化合物cc-5013和cc-4047,也显示出很好的抗肿瘤作用。这两种衍生物都是以TLD的苯二酰亚胺基为母核进行结构修饰得到的化合物。2001年10月,cc-5013被美国FDA批准为孤儿药;2003年4月,FDA根据报道的疗效,批准cc-5013治疗MM的快速通道地位。FDA同时还批准cc-5013治疗骨髓异常综合征(MDS)的快速通道地位,而在此之前,FDA从未批准过其他治疗MDS的药物。另外一个IMiD类化合物cc-4047已经用于治疗难治性和复发性MM,经过I期和Ⅱ期研究表明其安全性在可以接受的范围内。
  
  麻风结节性红斑(ENL) ENL是一种可致命的严重皮肤病。早在1965年,以色列的皮肤专家JacobShekin偶然发现并报道TLD治疗ENL患者,对损伤皮肤、发烧和盗汗有显著效果。由于TLD具有镇静作用,研究者让一名失眠的ENL患者服用此药,结果第二天早上发现患者的炎症显著缓解。这个发现引发了WHO大量的后续研究,成千上万的ENL患者服用TLD两周后,大部分出现病症的完全缓解。这次研究促成了TLD作为免疫调节剂和抗炎药物的应用。然而,直到1998年,在发现了TLD的免疫学基础后,FDA才批准TLD用于治疗ENL。
  
  慢性移植物抗宿主病(cGVHD) 2000年一项研究表明,对标准免疫治疗抵抗的cGVHD患者在加入THD治疗后,总有效率为38%。所有THD治疗有效者无一例死亡,而无效者中仅有2例存活。而此前的一项研究表明:14例接受THD治疗的儿童cGVHD患者中有6例完全痊愈,4例有效,且对皮肤黏膜型cGVHD尤为有效。
  
  风湿性关节炎 早在1984年就有人报道TLD治疗风湿性关节炎的有效性。近年来,一项研究报道了TLD治疗青少年风湿性关节炎的结果:参加研究的13名患者在THD治疗6个月后,有11名可以减少强的松的用量,红细胞的沉降速度和血红蛋白含量显著提高(p<0.01),有10人的病情缓解程度≥50%。
  
  TLD还可以用于其他难治性疾病,例如,自身免疫性疾病红斑狼疮、复发性口疮、HIV感染、白塞氏病等。

    具有多重作用机制
  
  抑制单核细胞产生TNF-a TLD的抗炎活性的发现开始于1991年,研究发现TLD通过使单核细胞的mRNA变得不稳定而抑制TNF-α的合成。TNF-α是一种前炎症细胞因子,是一种重要的炎症级联反应的调节因子,在治疗炎症疾病时,也是一种有效的治疗靶点。沙利度胺抑制TNF-α可以解释其治疗ENL的原因,因为在ENL患者血液和皮肤损伤部位有极高含量的TNF-α。

     TLD衍生物cc-3052颇为引人注目,这是一种水溶性化合物,在人血浆中较THD稳定,半衰期比TLD长,体外及动物试验表明其在药理浓度或剂量下无毒性、无致突变性及致畸性。在体外可显著抑制HIV-1的复制及HIV感染细胞TNF-α的表达,但并不促进巨噬细胞TNF-mRNA的降解,也不抑制巨噬细胞的活化。与抗逆转录药合用有望成为治疗艾滋病的药物。
  
  抑制血管生成 早在上个世纪70年代,人们就把肿瘤发生与血管生成联系起来了——TLD抑制血管生成。研究发现:TLD早期之所以导致新生儿的缺陷,其原因是在胎儿肢体生成时,抑制了血管的生长。研究发现口服TLD能抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达,从而减少兔角膜血管的生成。而且,TLD在胚胎中通过抑制胰岛素样生长因子-1及FGF-2的基因复制而抑制它们表达,从而抑制血管生成,这也是TLD具有致畸作用的原因所在。
  
  IMiD,特别是临床先导化合物cc-5013和cc-4047被证实有抗血管生长作用。然而,这些化合物和TLD一样,对血管内皮细胞作用不尽相同,仍然难以琢磨。口服cc-5013能抑制小鼠结肠癌模型的肿瘤生长,但对于血管内皮细胞的增生没有作用。
  
  免疫协调和T细胞协同刺激作用 研究者发现TLD具有协同刺激T细胞的活性。其机制可能是提升CD8+的T淋巴细胞的数量,促进白介素介导的细胞增殖和IFN-γ表达;降低辅助性T细胞Th(CD4+)/抑制性T细胞(CD8+)的比例,具体的机制是降低Th的数量,提高Ts的数量。
  
  TLD对T细胞协同刺激作用很重要,因为其作为免疫调节剂对无效的免疫系统进行调节。例如,可以通过促进患者肿瘤细胞对抗肿瘤药物的反应性而达到抗肿瘤效果。然而,应该指出的是,TLD的免疫调节作用是可变动的,取决于它所激活的免疫细胞类型,以及细胞所受到的刺激类型。因此,TLD的治疗效果与疾病的发展阶段和免疫学的状况有关。
  
  IMiD对T细胞的协同刺激作用远远强于TLD,并且,对CD4+和CD8+的T细胞的刺激作用相当,最近还发殃IMiD能够促进CD28的磷酸化和提高AP-1转录因子的活性。然而,其详细机制仍然有待深入研究。
  
  另外,IMiD能激活机体先天的免疫系统能力,例如cc-5013和cc-4047被证明能增强机体自然杀伤细胞的细胞毒作用,可以直接导致MM细胞的溶解,并有助于提高免疫系统的防御能力。
  
  诱导凋亡 研究发现TLD有两类类似物:一类是磷酸二酯酶抑制剂,可抑制TNF-α,但无激活T细胞效应;另一类为非磷酸二酯酶抑制剂,可激活T细胞分泌IFN-γ和IL-2,称为免疫调节剂。Mitsiades等发现TLD及IMiD可以直接诱导MM细胞凋亡或抑制其生长,改变MM细胞对骨髓基质细胞的粘附,阻止细胞因子(包括IL-6及VEGF)在骨髓的生成,刺激自然杀伤细胞的抗MM作用。IMiD可触发caspase-8活性,加强MM细胞对由Fas诱导的凋亡的敏感性。国外学者发现IMiD诱导对马法兰、阿霉素、地塞米松耐药的骨髓细胞系和骨髓瘤患者的瘤细胞凋亡,能阻滞细胞的G1期生长,并能增强地塞米松的抗癌活性。
  
  TLD衍生物cc-5013也具有明显的抗肿瘤活性:能直接诱导肿瘤细胞的生长停止和caspase依赖的肿瘤细胞凋亡,该作用可被加入外源性的前炎症细胞因子IL-6抑制,这表明抑制IL-6可能与作用机制有关。
  
  尽管目前可检索的关于TLD和IMiD的文献和数据不多,但是相关的临床前和临床研究正在进行中。关于这些化合物的作用机制和分子靶点有待进一步深入探讨。IMiD在抗肿瘤和治疗难治性疾病方面所取得的效果,令研究者对其应用前景充满期待。


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