当前位置:首页 > 药品天地 > 专业药学 > 药学研究 > 靶向蛋白酶:成功、失败与前景(一)

靶向蛋白酶:成功、失败与前景(一)

来源:《中国医药报》 作者: 2006-11-24

摘要: 蛋白酶目前被看作是极为重要的信号分子,涉及许多关键的生理过程。蛋白酶信号途径受到严格的调控,蛋白酶活性的失调可以导致诸如心血管和炎症疾病、癌症、骨质疏松症和神经系统障碍等病理变化。一些靶向蛋白酶的小分子药物已经上市,而更多的药物则处于开发之中。《自然综述药物发现》今年......



  蛋白酶目前被看作是极为重要的信号分子,涉及许多关键的生理过程。蛋白酶信号途径受到严格的调控,蛋白酶活性的失调可以导致诸如心血管和炎症疾病、癌症骨质疏松症和神经系统障碍等病理变化。一些靶向蛋白酶的小分子药物已经上市,而更多的药物则处于开发之中。《自然综述药物发现》今年9月网络版发表专题文章,综述了蛋白酶的研究现状与蛋白酶靶向药物的进展。本栏目将分三期对此进行详细介绍。 ——编者按
  蛋白酶也被称为蛋白水解酶,属于通过水解肽链来催化蛋白质分解的酶类。采用小白鼠和人类基因组的生物信息分析,已经确定至少500~600个蛋白酶。研究发现,蛋白酶对蛋白质的准确分裂导致其产生十分微妙的调节作用。通过分裂蛋白质,蛋白酶涉及大量的关键性生理学过程,例如细胞周期进展、细胞增殖和细胞死亡、DNA复制、组织重塑、凝血、伤口愈合和免疫应答。为了能够确认蛋白酶作为靶标,鉴定或设计有效的拮抗药物,人们必须要了解它们参与生物学过程的复杂性、蛋白酶活性和调节机制等,而最重要的是了解这些蛋白酶特性在疾病状态下是如何改变的。
  ■蛋白酶信号的复杂性
  为了确定特定的蛋白酶在特定生物学过程中的作用,了解健康与疾病中的蛋白酶信号,人们需要知道蛋白酶生理学底物的特性,即蛋白酶消解组。但是,这并不足以观察特殊蛋白酶作用的整个情况,因为对直接底物的作用通常是在信号途径终端的下游作用。因此,蛋白酶靶标选择和确认——一种富有挑战而至关重要的工作,就是了解这种下游作用和蛋白酶级联反应的复杂性。
  大多数蛋白酶是通过单独催化活性发出信号的,这是蛋白酶直接分裂底物最简单的机制。蛋白质分解也可以在几个连续的水解步骤中进行,但底物并不是蛋白酶。作为选择,蛋白酶在级联反应过程中可能涉及有限数量的步骤,既不是连续的也不涉及非蛋白酶蛋白质的连续改变/处理。
  蛋白酶信号发送最复杂的过程是级联反应,最简单的级联反应涉及至少两个连续的蛋白质分解步骤,一种属于底物的蛋白酶原对一种活性的蛋白酶。原则上,不能自身催化的所有酶原激活属于这一类型。研究最多的蛋白质分解级联反应是凝血级联反应,它涉及一系列丝氨酸蛋白酶随着凝血酶的激活而顺序激活,最终导致纤维蛋白原激活和血凝块形成。但是,有时难以确定一种途径是否属于级联反应。
  ■蛋白酶与药物发现
  在细胞和组织发育及有机体的动态平衡中,蛋白酶信号途径的正常工作受到严格的控制。那么,当蛋白酶信号发送调节失败时会发生什么呢?这就是,在底物分裂水平,蛋白质分解太少或太多。蛋白酶活性不足导致的蛋白质分解减少大多源自基因缺陷(内生蛋白酶)、活性抑制过度或激活不足(往往由病原体引起)。而蛋白质分解过多很少是基因失常的结果,往往是许多内生和外部因素引起的,导致蛋白酶信号途径不必要的激活。迄今为止,已经发现不适当的蛋白质分解对癌症以及心血管、炎症、神经退行性、细菌、病毒和寄生虫等疾病具有很大影响。也正是因为蛋白质分解过多可以通过阻滞蛋白酶来防止,所以众多制药公司对这一领域进行了广泛的探索。
  设计用于抑制蛋白酶活性药物的历史可以追溯到20世纪50年代,影响蛋白酶信号的两种药物——肝素和维生素K类似物华法林进入临床治疗血栓症已经50多年了。但是,它们都不是直接的蛋白酶抑制剂:华法林能阻止维生素K的再循环,因此抑制维生素K依赖性蛋白酶(第II、VII、IX和Xa因子)N端区翻译后的γ-羧化作用,这是它们生物学活性所必需的;而肝素则是抗凝血酶活性的变构调节子,这种活性直接影响Xa因子和凝血酶的激活。
  ■成功的故事:ACE抑制剂
  目前年销售额超过60亿美元的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,无疑是蛋白酶抑制剂中的一个成功典范。ACE抑制剂已经上市20多年,批准用于临床的有13种,另外几种处于临床试验之中,它们广泛用于治疗包括高血压、心力衰竭和心肌梗死在内的心血管疾病。ACE(肽基二肽酶A)是一种锌金属蛋白酶,作用为羧基二肽酶,是肾素-血管紧张素系统重要的蛋白酶之一。它可催化血管紧张素I转换成血管紧张素II,这是血管紧张素受体激活所必需的一步。
  新一代ACE抑制剂的开发是一个奇迹,因为30年以前,这种酶的顺序或三维结构都还不清楚,而是用羧肽酶A的结构代替来进行药物设计,现在已知其与ACE的结构有相当不同。当ACE的晶体结构最终被确定时,显示出这种酶由两个高度同源,但具有不同功能和特征的区域组成。后来发现,这可能解释早期ACE抑制剂所见的一些副作用。这些抑制剂是相对非选择性的,能抑制具有相似亲和力的两个区域。但是,C端区看来主要与血管紧张素I转换到对血压调节有主要作用的血管紧张素II有关,而N端区看来涉及出血调节。最近在收缩前猪冠状微动脉模型中采用新一代C端区特异性抑制剂(RXPA380)和N端区抑制剂(RXP407),这类新的抑制剂是在这两种区域之间结构差异的基础上设计的,更具选择性,在改进安全性的同时,改善了对不同生理过程的控制。
  另一种抑制剂开发的方向是对ACE和中性肽链内切酶(NEP)的双重抑制。NEP是一种类似于ACE的锌金属蛋白酶,与各种钠尿肽(心房钠尿肽、脑源性钠尿肽和C型钠尿肽)的降解有关,并且也分裂血管紧张素I和缓激肽。因此,NEP抑制心房钠尿肽的增强和ACE抑制血管紧张素II的衰减导致了对高血压和充血性心力衰竭治疗的互补作用。奥马曲拉(Omapatrilat)是开发中的ACE/NEP双重抑制剂的最新进展。不过,虽然它已显示出在降高血压方面优于现有的制剂,但因为III期试验和另外试验中的副作用(例如严重的血管性水肿)增加而被美国FDA暂停。
  ■失败的故事:MMP抑制剂
  金属蛋白酶(MMP)因为在细胞基质降解中的作用,被慎重考虑为用于治疗癌症的第一种蛋白酶靶标。开发出的一些MMP抑制剂通常可以分成两大类:即异羟肟酸盐类和非异羟肟酸盐类。在各种癌症模型中获得令人鼓舞的临床前结果之后,一些MMP抑制剂,例如异羟肟酸盐类的巴马司他、马立马司他和普啉马司他;非异羟肟酸盐类的新伐司他和Tanomastat都进行过后期(Ⅱ、Ⅲ期)的临床试验,但是全都以失败告终。
  究其失败的原因:首先,这些化合物是最广谱的MMP抑制剂,在开发时仅仅知道少数几种金属蛋白酶,对有关它们的底物和生物学信息几乎一无所知。其次,MMP抑制剂治疗晚期或后期肿瘤无效。这一发现后来在实验鼠模型中得到了证实(例如胰腺胰岛细胞癌变的实验鼠模型)。第三,临床试验的设计存在问题,I期试验后往往紧接着Ⅱ、Ⅲ期试验,没有充裕的时间对数据进行仔细分析。MMP抑制剂作为癌症治疗制剂的进一步开发因此被放弃了。 (一)
   (余志平 编译)

医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论


察看关于《靶向蛋白酶:成功、失败与前景(一)》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容