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选择性杀死癌细胞的新策略

来源:生物通 作者: 2016-3-9

摘要: 本周在《CellReports》杂志发表的一项研究中,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员指出,抑制钙离子到细胞动力室——线粒体的转移,可特异性地对癌细胞产生毒性。本文资深作者、生理学系主任KevinFoskett博士指出:“这表明,线粒体的钙依赖性,是癌细胞的一种新特征。这种对‘钙离子到线粒体的转移’产生的意想不到......


本周在《Cell Reports》杂志发表的一项研究中,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员指出,抑制钙离子到细胞动力室——线粒体的转移,可特异性地对癌细胞产生毒性。

本文资深作者、生理学系主任Kevin Foskett博士指出:“这表明,线粒体的钙依赖性,是癌细胞的一种新特征。这种对‘钙离子到线粒体的转移’产生的意想不到的依赖性,可使癌细胞生存,让我们感到非常吃惊。”这些研究结果指出了一种全新的癌症药物靶点。延伸阅读:揭开癌细胞免疫逃逸的“诡计”;“关闭”癌细胞的新疗法。

一种特殊的蛋白质——简称IP3Rs,是跨内质网(ER)膜的钙离子通道蛋白的一个常见家族,内质网是每个细胞内一个小管子的网络,参与制造蛋白质和脂类。来自内质网的钙离子通过通道释放,并调节许多细胞功能,包括细胞代谢。这主要是通过给线粒体供应钙而实现的,在线粒体中它能刺激ATP生产,给细胞功能提供能量。

体内大多数健康细胞都依赖于一个复杂的过程,称为氧化磷酸化,来产生ATP。关于“细胞的线粒体——能量库,是如何产生ATP的”的知识,对于了解正常细胞的新陈代谢非常重要,这将为异常的细胞代谢(如癌症的情况)提供见解。

2010年在《Cell》杂志发表的一篇论文中,Foskett实验室表明,调节ATP的一种基本控制系统,是钙离子从内质网到线粒体持续不断的穿梭,并且这能保持多种细胞类型的ATP水平正常。他们还发现,当不存在这种钙离子转移的时候,ATP水平会下降,并且一个叫做自噬的过程会被诱导,这样细胞就能存活。

研究小组检测了所有类型的细胞,抑制线粒体的钙离子吸收,可诱导一种生物能量危机,重编程细胞的新陈代谢。癌细胞的一个标志是,重新设定自己的新陈代谢,即使当营养物是可得到的,以给癌细胞提供必需的构建模块进行分裂和生长。同样地,所有主要的肿瘤抑制基因和致癌基因都与代谢途径有关。

Foskett说:“因此,我们想知道,线粒体吸收的钙在癌细胞生存和代谢中发挥了什么作用。”利用乳腺癌和前列腺癌细胞系和转化成癌细胞的人成纤维细胞,研究小组发现,阻断钙从内质网到线粒体的转移,可减少ATP的生产,并诱导自噬,类似于在正常细胞中看到的。然而,他们也发现,虽然自噬对于正常细胞的生存来说是足够的,但它对于癌细胞是不足的。这些细胞以大规模死亡作为回应,而它们的正常相对物则存活。给细胞提供通常用于线粒体中的代谢底物,可修复抑制线粒体钙吸收的致命作用。Foskett解释说:“这表明,细胞死亡是由受损的生物能量引发的。”

抑制IP3R通道的活性,可强烈抑制小鼠的黑色素瘤肿瘤生长。研究小组证实,肿瘤生长的抑制是由于坏死所致的细胞死亡,这发生在肿瘤细胞分裂的时候。当线粒体不能吸收钙时,正常细胞没有死,因为当它们的新陈代谢受损时,它们的生长会变慢,从而避免了与细胞分裂相关的死亡,而癌细胞继续尝试生长和分裂,并因此遭受死亡。

Foskett说:“我们的研究结果,揭示出了癌细胞对于钙转移的一种根本的和意想不到的依赖性——钙通过IP3R通道转移到线粒体,使其生存。癌细胞内的线粒体依赖于钙。这种依赖性现在可以被认为是新的癌症治疗靶标。我们的研究表明,这种完全意想不到的药物靶标,可以促使开发出新的药物杀死癌细胞,特别是通过靶定内质网释放的钙离子和线粒体吸收的钙离子。现在面临的一个重大挑战是,找到能做到这一点的药物。”


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