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小儿哮喘与IL-4、IL-10、IL-12的临床分析

来源:中华现代儿科学杂志 作者:卢萍 孙红 杨卫华 顾继安 吴静娟 韦全华 2005-10-6

摘要: 【摘要】 目的 研究细胞因子IL-4、IL-10、IL-12在小儿哮喘发病中的变化及临床意义。 方法 采用ELISA双抗体夹心法检测哮喘小儿与对照组血清IL-4、IL-10、IL-12的水平,并做相关分析。 结果 哮喘发作期血清IL-4、IL-10水平明显升高,与对照组比较差异有显著性(P0。发作期血清IL-4与IL-10的水平呈正相关。...


  【摘要】 目的  研究细胞因子IL-4、IL-10、IL-12在小儿哮喘发病中的变化及临床意义。 方法  采用ELISA双抗体夹心法检测哮喘小儿与对照组血清IL-4、IL-10、IL-12的水平,并做相关分析。 结果  哮喘发作期血清IL-4、IL-10水平明显升高,与对照组比较差异有显著性(P<0.05);而缓解期与对照组比较,差异无显著性(P>0.05);发作期血清IL-4与IL-10的水平呈正相关;哮喘发作组血清IL-12的水平明显降低,与对照组差异有显著性(P<0.05),而缓解期与对照组差异无显著性(P>0.05);发作期IL-4与IL-12的水平无相关。 结论  哮喘发作时各种类型细胞因子的产生,有一定的规律,调节细胞因子的变化,对控制哮喘发作具有重要意义。
    
  关键词  哮喘 儿童 白细胞介素4 白细胞介素10 白细胞介素12
      
  支气管哮喘是儿童时期的常见病,是以气道高反应性以及气道黏膜重塑为基本病理改变的一种慢性气道炎症性疾病,多种细胞及其分泌的免疫活性物质参与了这一过程 [1] 。近年的研究认为T辅助细胞(helper T cell,Th)的平衡失调与哮喘等过敏性疾病的发生密切相关,多项研究均表明在过敏性炎症的部位表达高水平的Th2型细胞因子 [2] ,动物研究显示Th2型细胞因子IL-4与气道的高反应性密切相关 [3]。本研究通过对发作期、缓解期支气管哮喘患儿以及正常儿童血清IL-4、IL-10、IL-12水平的测定,旨在探讨Th1及Th2细胞因子在儿童支气管哮喘疾病过程中的变化及其临床意义。

  1 资料与方法
    
  1.1 一般资料 全部病例均选自2000年6月~2002年11月我院儿科专科门诊与病房收治的哮喘患儿,均符合1998年全国儿科哮喘协作组修订的哮喘诊断标准 [4] ,就诊前1个月内未使用糖皮质激素治疗。本研究哮喘发作期患儿共29例,其中男18例,女11例,平均年龄(6.9±2.9)岁;缓解期患儿即为哮喘发作期患儿的随访,由于其中3例男孩失访,故共26例患儿完成全部研究。缓解期患儿均为停止发作3个月以上,且停用糖皮质激素1个月以上。对照组30例,选取门诊健康体检儿童,平均年龄(7.5±2.8)岁,无过敏性疾病病史。
   
  1.2 方法 采集外周静脉血2ml,待血块凝集收缩后迅速以1500r/min离心分离血清,血清分装后置-70℃低温冰箱保存,待测血清IL-4、IL-10、IL-12水平。人血清IL-4、IL-10、IL-12水平采用ELISA双抗体夹心法检测,检测试剂盒由法国DIA-CLONE公司提供。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。
   
  1.3 统计学方法 数据结果用均数±标准差(ˉx±s)表示,应用SPSS10.0统计软件对数据进行统计学处理。组间差异性比较采用单因素方差分析,并用q检验进一步两两比较;不同细胞因子之间进行相关分析。P<0.05为差异有显著性。

  2 结果
    
  2.1 血清相关细胞因子变化情况 见表1。

  表1 各组血清IL-4、IL-10、IL-12水平变化(略)
    
  注:与哮喘发作组比较, * P<0.05
    
  2.2 哮喘发作期各种细胞因子间相关分析 笔者对发作期血清IL-4与IL-10的水平进行相关分析,结果显示其血清水平呈正相关,r=0.59,P<0.05;但血清IL-4水平与血清IL-12水平无明显相关,r=-0.29,P>0.05。
    
  3 讨论
    
  小儿哮喘是一种以气道高反应性和气道慢性炎症为特征的变态反应性疾病。近年的研究发现,细胞因子的变化在气道高反应性的发生发展中起到重要作用。
   
  笔者的研究发现哮喘发作期血清IL-4的水平明显升高,与正常对照组及缓解期比较差异有显著性,这提示IL-4的水平与哮喘的发作密切相关。IL-4是由CD4 + T细胞分化而成的Th2细胞分泌的细胞因子,能促进B淋巴细胞的分化增殖,在IgE的诱导合成中起重要作用,并能促进Th细胞向Th2类细胞分化。大量的研究发现IL-4在气道高反应性中起重要作用,它促进了气道高反应性的发生发展 [5] ,Venkayya等发现 [6],鼠气管内注入含活化的 Th2细胞的培养介质能在6h内诱发鼠的气道高反应性,进一步研究显示,气道内注入重组的IL-4也能在6h内诱发鼠的气道高反应性。因此通过特异性抗体阻断IL-4将为哮喘的治疗提供新的手段。另一方面,最新的研究显示IL-4基因的多态性与哮喘的易感性及严重度有关 [7] ,可见,根据不同的个体采用个体化的治疗方案将能更有效地防治哮喘。
   
  本研究中还提示哮喘发作期IL-10的水平与IL-4的水平呈正相关。IL-10与IL-4一样均为Th2细胞分泌的细胞因子,是一种内源性的细胞因子,系细胞因子合成抑制因子,能抑制Th1细胞的分化,使Th1/Th2比例失平衡。由于IL-4能促进Th细胞向Th2细胞分化,故IL-4的升高可进一步促进IL-10的分泌,IL-10的水平升高促进了气道高反应性的产生,进而导致或加重哮喘的发作。IL-12是一种拮抗哮喘发作的细胞因子 [8] ,主要由Th1细胞分泌,能诱导活化的T细胞产生大量的IFN-γ,能抑制嗜酸粒细胞增多,抑制Th2类细胞因子的产生,抑制IgE的产生和巨噬细胞在气道黏膜的聚集。笔者的研究显示哮喘发作期IL-12水平较对照组下降,提示哮喘患儿体内的Th1应答水平较正常人显著降低,而Th2型细胞免疫应答显著增强,故推测可能与哮喘患儿体内IL-12的产生缺陷有关,若全身或局部应用重组人IL-12将阻断患儿的气道炎症反应,对哮喘的治疗有潜在的应用价值。大多数的研究认为,由于Th细胞的分化失平衡,导致向Th2的分化占优势是哮喘发生的重要机制,但最新的研究也提示 [9] ,流感病毒感染所诱导TH1型免疫应答,产生大量的IFN-γ,可通过改变肺组织中树突状细胞的功能,进而增强Th2型免疫应答,加重过敏性肺部疾病。由此可见,细胞因子之间存在复杂的相互调节作用,形成一个免疫调节网络。进一步研究各种细胞因子之间的相互作用,将有助于阐明哮喘气道高反应性的发病机制并采取相应的治疗措施逆转这种高反应性,以控制哮喘的发作。
   
  总之,笔者的研究表明,哮喘发作时不同类型的细胞因子的产生有一定的规律,Th1与Th2型细胞因子的失平衡与儿童哮喘的发作密切相关。故笔者认为对T辅助细胞免疫应答的调节在哮喘的防治中可能具有重要意义。
    
  参考文献
    
  1 Busse WW,Lemanske RF.Asthma.N Eng1J Med,2001,344(5):350-362.
   
  2 Elias JA,lee GC,zhengT,et al.New insight into the pathogenesis of asth-ma.J Clin Invest,2003,111(1):291-297.
   
  3 Corry DB,Folkesson HG,Warnock ML,et al.Interleukin4,but not inter-leukin5or eosinophils,is required in a murine model of acute airway hy-perreactivity.J Exp Med,1996,183(1):109-117.
   
  4 全国儿童哮喘防治协作组.儿童哮喘防治指南(试行).中华儿科杂志,1998,36(12):747-751.
   
  5 Herrick CA,Bottomly K.To respond or not to respond:T cells in allergic asthma.Nat Rev immunol,2003,3(5):405-412.
   
  6 Venkayya R,Lam M,Willkom M,et al.The Th2lymphocyte products IL-4and IL-13rapidly induce airway hyperresponsiveness through direct effects on resident airway cells.Am J Respir Cell Mol Biol,2002,26(2):202-208.
    
  7 Beghe B,Barton S,Rorke S,et al.Polymorphisms in the interleukin-4and interleukin-4receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a caucasian population.Clin Exp Allergy,2003,33(8):1111-1117.
   
  8 SH Gavett,DJ O'Hearn,X Li,et al.Interleukin12inhibits antigen-in-duced airway hyperresponsiveness,inflammation,and Th2cytokine ex-pressien in mice.J Exp Med,1995,182(5):1527-1536.
   
  9 Dahl ME,Dabbagh K,Liggitt D,et al.Viral-induced T helper type1re-sponses enhance allergic disease by effects on lung dendritic cells.Nat Im-munol,2004,5(3):337-343.
    
  (编辑唐 城)

  作者单位:200940上海市第一人民医院宝山分院


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