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口服四氢小檗碱衍生物抑制犬冠状动脉结扎引起的心律失常

来源:中华实用医药杂志 作者:李海涛林生戴德哉 2005-8-3

摘要: 【摘要】 目的 四氢小檗碱衍生物(86017)口服7。5mg/kg及15mg/kg给药后是否能显著抑制犬冠状动脉结扎诱发的心律失常。方法 对犬进行冠脉结扎,使心肌缺血,86017分高低剂量组口服(po)和十二指肠给药(id)进行治疗,胺碘酮7。5mg/kg及生理盐水作为对照组。...


  【摘要】 目的 四氢小檗碱衍生物(86017)口服7.5mg/kg及15mg/kg给药后是否能显著抑制犬冠状动脉结扎诱发的心律失常。方法 对犬进行冠脉结扎,使心肌缺血,86017分高低剂量组口服(po)和十二指肠给药(id)进行治疗,胺碘酮7.5mg/kg及生理盐水作为对照组。结果 胺碘酮7.5mg/kg及生理盐水均未见显著抗心律失常作用,86017有减慢心率,减少心肌梗死范围作用,对QTC(经过校正的QT间期)无明显影响。结论 86017是复合型的Ⅲ类抗心律失常药。 

  关键词 四氢小檗碱衍生物 冠状结扎 心律失常
    
  Effects of86017(po)on arrhythmias in dogs with coronary artery ligation  

  Li Haitao,Lin Sheng,Dai Dezai
    
  Nanjing University of Tranditional Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu210029.
     
  【Abstract】 Objective To study the effects of86017(po)on arrhythmias in dogs induced by myocardial inˉfarction.Methods Make the myocardium ischemia model by coronary artery occlusion,and use amiodarone7.5mg/kg and normal saline as control groups,then cure themwith86017(po).Results There is no obvious antiarrhythmias effect in amiodarone and normal saline groups,while86017(po)has effects in reducing area of cardiac infarction,and in slowing cardiac rate,but it has no obvious effect on QTC.Conclusion 86017is a complex class antiarrhythˉmic drug.
     
  Key words  86017(四氢小檗碱衍生物)  myocardial infarction arrhythmias  

  86017是四氢小檗碱的衍生物 [1]  ,我室研究表明它能抑制乌头碱、哇巴因和氯化钙引起的实验性心律失常 [2]  。但是,对于口服能否抑制犬急性心肌梗死引起的心律失常,尚不清楚。膜片钳实验表明其明显阻断Na + 、K + 、Ca 2+  通道 [3]  ,并且能延长大鼠心房肌及右心室乳头肌的ERP(有效不应期) [4]  。由于其电生理特性与胺碘酮相似,因此采用胺碘酮作阳性对照组。

  1 材料与方法

    1.1 药物 86017由本校新药中心提供,胺碘酮由上海红旗制药厂提供,戊巴比妥钠和庆大霉素注射液均为市售品。

  1.2 动物 杂种犬30只(由于实验前麻醉的失误,导致2条犬在手术前死亡),雌雄不拘,体重7~12kg,中国药科大学动物房提供。

  1.3 方法

    1.3.1 模型制作 iv(静脉注射)戊巴比妥钠30mg/kg麻醉,然后作气管内插管人工呼吸机,在无菌条件下从左侧第4~5肋间开胸,切开心包,采用Ⅱ期结扎法结扎冠状动脉左前降支,然后分层缝合关胸。术毕,局部注射庆大霉素8万U预防感染。

    1.3.2 分组 86017低剂量组7.5mg/kg(po,n=6),86017高剂量组15mg/kg(po,n=6),86017十二指肠给药组7.5mg/kg(id,n=4),生理盐水对照组(po,n=6),胺碘酮组7.5mg/kg(po,n=6)。

    1.3.3 86017抗心律失常治疗 术后18h左右,犬已显示稳定的频发室早或室速。犬在清醒条件下经口腔插胃管给药,记录给药前后不同时期的Ⅱ导联心电图,每隔1h记录1次,每次记录1min。生理盐水组给等体积生理盐水,经口插管给药。

    1.3.4 病理检查 实验解剖取犬心脏,然后向冠脉注入染料,切片观察梗死情况,未着色区为梗死区,切下并称重,计算出梗死占全心室重量的百分比。

    1.3.5 二种方式分析心律失常的严重性及给药后的疗效 (1)异位心律所占百分比。(2)心律失常7级记分法。比较给药后异位心律百分比及心律失常分数的下降百分比。

    1.3.6 心律失常分数记分标准 0-无异位搏动(早搏);1-偶见室性早搏(VPB);2-频发VPB;3-短阵室速(2~3个连续VPB);4-室速(连续VPB超过3~5个);5-室扑(R波消失,等幅,快速,规则);6-室颤(快速,不等幅,不规则);7-室颤、停搏。评分标准参见文献 [5]  。

    1.4 统计学处理 结果采用配对t检验,比较组间差异的显著性。

  2 结果

    2.1 86017、胺碘酮及生理盐水对犬缺血型心律失常分数的影响 86017po7.5mg/kg及15mg/kg明显抑制犬心律失常分数,而胺碘酮虽有抑制犬心律失常趋势,但差异无显著性,生理盐水对照组则呈上升趋势。86017十二指肠给药组亦明显抑制犬心律失常分数(见表1)。

    2.2 86017、胺碘酮及生理盐水对犬室性早搏程度百分数的抑制作用 86017高剂量组明显抑制心律失常百分数,低剂量及胺碘酮组虽有抑制作用,但差异无显著性(见表2)。

  2.3 86017、胺碘酮及生理盐水对犬心率、QTC等因素的影响 86017高、低剂量组明显减慢心率,对QTC无明显影响。胺碘酮对QTC及心率无明显影响(见表3,4)。

  表1 86017、胺碘酮及生理盐水对犬缺血型心律失常分数的影响 (略)
  
    表2 86017、胺碘酮及生理盐水对犬室性早搏程度百分数的抑制影响 (略)
   
    表3 86017、胺碘酮及生理盐水对犬心率、QTC的影响 (略)

    表4 86017和胺碘酮对犬心率的影响 (略)
   
    2.4 86017、胺碘酮及生理盐水对犬心肌梗死面积的影响 86017高、低剂量组与生理盐水对照组相比,明显抑制心肌梗死面积,而胺碘酮组虽有抑制作用,但不显著(见表5)。

    2.5 86017、胺碘酮及生理盐水对犬心律失常室速(VT)发生和持续时间的影响 86017高剂量组能显著减少心律失常VT持续时间,86017低剂量组、十二指肠给药组及胺碘酮组也有减少心律失常VT持续时间的作用,但差异无显著性(见表6)。

  表5 86017、胺碘酮及生理盐水对犬心肌梗死面积的影响 (略)
   
    3 讨论

  本论文研究86017对犬急性冠脉结扎引起的心律失常的抑制作用。结果显示口服860177.5mg/kg及15mg/kg均显示抗心律失常作用,而口服胺碘酮(阳性对照药)7.5mg/kg给药前后虽减少心律失常,但统计学无显著意义。一次口服7.5mg/kg胺碘酮无显著抗急性犬缺血性心律失常作用,说明86017同剂量一次急性给药作用比胺碘酮强。我室以往研究认为86017可阻断钠通道,抑制APA及Vmax,具有I类抗心律失常药特征,而I类抗心律失常药对缺血性心律失常有效 [6]  。I类抗心律失常药对哇巴因所致犬心律失常也有效。86017静脉注射明显抑制哇巴因所致犬心律失常。离子通道研究亦表明86017能阻断Ik通道,具III类抗心律失常药作用特征,故86017是复合型抗心律失常药。86017抗缺血性心律失常的主要机制:阳离子的病理性分布,心源性儿茶酚胺的释放,肾上腺素活性在心律失常的产生和发展中起着重要作用。可阻断缺血心肌中去甲肾上腺素的摄取及释放的去甲丙咪嗪,能明显降低由结扎冠脉而引起的心律失常发生率 [7]  。86017以往研究已证实具有拮抗α、β受体效应,故可抑制缺血性心律失常的发生和发展,亦可减少心肌梗死范围,正如本实验的结果所示。另外86017可能通过减少心肌细胞的氧耗,显示负性肌力的作用。因为在缺氧条件下,心肌超氧化物自由基的生成增多,使SOD耗竭及膜脂质过氧化,而生成MDA。超氧自由基的生成及SOD的减少,导致心肌肌质膜脂质的基质损害,是诱发心律失常的因素。我室以往研究表明86017减轻梗死心脏的缺血反应,保护ATP及SOD,减少MDA,可能是它的抗缺血性心律失常作用的又一机制。单纯性Ⅲ类抗心律失常药UK69.798 [8]  ,MS-551则无显著的抗急性缺血性心律失常作用。86017是多离子通道阻滞剂,可以阻断Na + ,K + ,Ca 2+  通道,延长ERP,抑制折返性心律失常,亦可控制触发性心律失常,其协同作用产生复合型抗心律失常效应,同时又可拮抗纯III类抗心律失常药的副作用,如逆向使用依赖性(Reverse use-dependence),及诱发尖端扭转性室速(Torsade de pointes)等。 本实验表明,口服86017与胺碘酮对QTC无影响。可能此剂量对心室肌的复极化无明显影响。静脉给86017,则发现其明显延长QTC,口服后是否有代谢物产生一些作用,尚不可知。86017减慢心率,亦可能有非特异性,由于具有对抗β-受体作用和钙拮抗作用,故对快速性心律失常有较好的疗效。

    Ⅲ类药具有良好的抗室颤作用,索他洛尔及胺碘酮仍被认为是比较好的抗心律失常药,复合型Ⅲ类药,已成为抗心律失常药研究及开发热点,86017具复合型作用,故有可能成为抗心律失常新药。

  参考文献

    1 黄枕亚,冯玫华,彭司勋,等.四氢小檗碱型季铵化合物的合成及其某些参数的测定.中国药科大学学报,1988,19(4):249-252.

    2 DAI De-zai,ANLu-fan,WANG You-qun,et al.CPU-86017supˉpression of arrhythmias induced by ischemia/reperfusion,ouabain,aˉconitine,and elevation of ventricular fibrillatory threshold.Drug Develˉop Res,1996,39(2):184-190.

    3 李海涛,戴德哉,吴才宏,等.氯苄律定对豚鼠心肌细胞钾通道的作用.中国药科大学学报,1998,29(1):57-60.

    4 马玉萍,郝雪梅,张广钦,等.CPU-86017对豚鼠心室肌细胞缓慢激活型延迟整流通道的抑制作用.中国药科大学学报,2000,31(2):121-125.

    5 戴德哉,于锋.Effects of N-(P-chloro-benzyl)-tetrahydroberˉberine(86017)on electrophysiological parameters of papillary muscle and sino-atrial node and a blockade on single potassium channel in myˉocardium.中国药理学报,1995,16(6):50-52.

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    7 Mori K,Har Y,Saito T,et al.Anticholinergic effects of Class III anˉtiarrhythmic drugs in guinea pig atrial cells,a different molecular mechˉanism.Circulation,1995,91:2834-2847.

    8 Jiangguang C,Yixue X,Koji E,et al.Effects of dofetilide,a Class III antiarrhythmic drug,on various ventricular arrhythmias in dogs.J Carˉdiovasc Pharmacol,1996,28:576-584.

  作者单位:1 210029南京中医药大学药学
  
       2 210009中国药科大学药理研究室 

    (收稿日期:2004-07-06)

    (编辑香 江)


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