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抗氧化类活性香豆素的研究进展

来源:中华现代中西医杂志 作者:吴建忠,杨小生,郁建平,赫小江 2006-12-19

摘要: 抗氧化类活性香豆素的研究进展 (pdf) [摘要] 综述近年来具有抗氧化活性香豆素类化合物的研究进展,寻找具有一定抗氧化性的天然香豆素化合物,筛选出活性更高的此类化合物,为研制抗氧化药物提供一个新的途径。抗氧化。目前国际上提出了一系列抗衰老假说,其中自由基假说就是比较公认且具有代表性的。自由基能对核酸、脂......


     抗氧化类活性香豆素的研究进展 (pdf) 

      [摘要]  综述近年来具有抗氧化活性香豆素类化合物的研究进展,寻找具有一定抗氧化性的天然香豆素化合物,筛选出活性更高的此类化合物,为研制抗氧化药物提供一个新的途径。

  [关键词]  香豆素;抗氧化;化学成分
   
  Progress in the study of the antioxidative coumarins

  WU Jian-zhong,YANG Xiao-sheng,YU Jian-ping,et al.

  School of life sciences,Guizhou University,Guiyang 550025,China

  [Abstract]  The recent progress in the studies of antioxidative coumarins was reviewed.To find the natural and antioxidative coumarins,and then sift the better antioxidative coumarins.It has led to a new approach to the development of antioxidative drugs.

  [Key words]  coumarins; antioxidant; chemical constituents

  21世纪人口老化使人类面临艰巨的养老与抗衰老任务。目前国际上提出了一系列抗衰老假说,其中自由基假说就是比较公认且具有代表性的。自由基能对核酸、脂类、蛋白质、酶、糖等生物大分子产生损害,从而对机体产生破坏[1]。因此从天然产物中去发现具有抗氧化、清除自由基功能的化合物,成为一项重要的研究热点。

  香豆素(coumarin),化学名称2H-1-benzopyran-2-one,即苯并α-吡喃酮,或1,2-苯并α-吡喃酮。广泛分布于高等植物中,尤其是芸香科和伞形科,其次是豆科、兰科、木樨科、茄科和菊科中,少数发现于动物和微生物中[2]。香豆素类化合物具有重要生理活性,如抗凝血、抗肿瘤、抗病毒、抗高血压等多种药理作用[3]。近年来又发现某些香豆素化合物具有清除自由基、抗氧化等活性,并产生抗衰老等生物学作用[4]。本文将对近年来国内外有关此类香豆素化合物的化学成分、生物活性的研究概况进行综述。

  1  天然抗氧化香豆素类化合物

  自由基即外层轨道上有不成对电子的原子、原子团或分子的总称。其中95%以上是氧自由基。及时清除体内过多的游离自由基是预防各种疾病以及抗衰老的重要环节[3]。近年来报道的抗氧化的天然活性物质主要有:黄酮、苯酚类、皂苷类、鞣质类、生物碱、香豆素等。其中,香豆素类化合物由于分子量小,生物利用率高等特点,引起了人们的广泛关注。天然抗氧化活性香豆素按结构可分为简单香豆素、呋喃香豆素及其他香豆素。

  1.1  简单香豆素类  近年来研究发现,有一些简单香豆素具有抗氧化活性。祖师麻中的主要成分瑞香素(daphnetin)可增加冠脉流量,扩张末梢血管,具有降压和抗缺氧作用[5]。七叶内酯(esculetin)是一种很有效的微粒体脂质过氧化抑制剂(IC50=13μM)[6]。而Fraxetin也具有很强的清除自由基的功能,其对微粒体脂质过氧化的抑制率很高(IC50=3.3μM)[6,7]。6,7-二甲氧基香豆素是川牛膝的成分之一,具有抗急性肾功能衰竭的作用,其作用机制之一也是通过防止氧自由基的生成以及清除已生成的氧自由基从而改善急性肾功能衰竭的病理过程[8,9]。另外Kaneko等[10]报道了双氢香豆素具有拮抗亚油酸所致的细胞毒性和脂质过氧化损伤。伞形科植物蛇床成熟果实蛇床子中的蛇床子素对脂质过氧化有很强的作用,并呈量效关系。

  1.2  呋喃香豆素类  花椒毒酚(xanthotoxol)在脂质过氧化试验和溶血试验中均显示出抗氧化活性[3]。此外花椒毒酚可对抗诱发性室性心律失常。而二氢山芹醇(columbianetin)、异补骨脂素(isopsoralen)、佛手柑内酯(bergapten)等对小鼠大脑和肾脏匀浆组织的脂质过氧化反应有轻微的抑制作用[3]。而这可能与香豆素分子结构中所含的酚羟基有关,此基团是香豆素分子抗氧化活性的关键所在[4]。天然产物中具有抗氧化活性的部分香豆素成分见表1。

  2  合成进展

  2.1  4-甲基香豆素  1998年Hanumantharao等[25]对4-甲基香豆素类化合物进行抑制NADPH依赖性的肝微粒体脂质过氧化的研究。笔者发现7,8-Dihydroxy-4-methylcoumarn(13,具体结构见图1)对微粒体脂质过氧化有很好的抑制性(抑制率90%),并且证明4-甲基香豆素衍生物抗氧化的构效关系为:7,8-二羟基>6,7-二羟基>5,7-二羟基,而间位取代的4-甲基香豆素对脂质过氧化的抑制贡献很小。通过加入EDTA-FeSO4于体系中,做进一步的抑制实验,发现化合物14(IC50=0.69μM)对由亚麻酸引起的脂质过氧化性的抑制远超过维生素E(IC50=31.62μM)。另外化合物13、15、16对脂质过氧化抑制作用也都好于维生素E。在清除DPPH的实验中发现化合物13、14、15对DPPH的作用要好于抗坏血酸。

  2.2  生物碱类香豆素  1998年Demetrios等[26]由4-甲酰基香豆素合成了一系列4-氨肟香豆素与4-二唑香豆素衍生物,并对它们进行了体外超氧化清除作用与大豆脂质氧化酶抑制作用的研究。发现化合物17是一个具有抑制脂质氧化酶的作用的衍生物,有进一步的研究价值(合成路线见图2)。2004年Christos等[27]由7-甲基香豆素合成7-偶氮甲碱香豆素衍生物,并对它们进行了抗炎、抗氧化研究。合成衍生物经过与稳定自由基DPPH(1,1-diphenyl-2-picrydrazyl)的反应,发现化合物18(b)、18(c)、18(d)与DPPH有很好的反应性,能起到清除自由基的效果。在同DMSO对羟基自由基(它由Fe3+/抗坏血酸体系产生)的竞争实验中,发现化合物18(d)对OH·的清除亦有很强的效果(合成路线见图3)。2005年Yogesh等[28]合成了含有羟基、氨基等4-甲基香豆素的衍生物。并对它们进行了NADPH依赖性的肝微粒体脂质过氧化抑制作用的研究。结果发现化合物19、20、21对脂质过氧化的抑制作用要强于维生素E。而在氨基取代羟基后,香豆素对脂质过氧化作用亦有提高。结果表明邻位羟基、氨基能提高抗氧化与清除自由基能力(19的合成路线见图4)。

  表1  天然植物中的部分抗氧化香豆素(略)
  
  2.3  吡喃类香豆素  2004年Demetrios等[29]合成了一系列吡喃型的香豆素类化合物。通过对它们进行体外体内实验,发现了4个具有抗氧化、抗炎作用的新的化合物。经过与稳定自由基DPPH(1,1-diphenyl-2-picrydrazyl)的反应,发现化合物24在一定浓度、一定的时间内对DPPH有很好的反应性。在同DMSO对羟基自由基的竞争实验中,发现化合物23、25有很强的竞争能力,表明其具有清除羟基自由基的作用。通过大豆脂质氧化酶的抑制实验,发现化合物24有很好的抑制效果。总之,化合物22、23、24、25可能是抗炎、抗氧化的很好的候选化合物,具有进一步研究的价值。

  图1  部分香豆素化学结构式(略)

  图2  化合物17的合成路线(略)

  图3  化合物18(b)、18(c)、18(d)的合成路线(略)

  图4  化合物19的合成路线(略)

  3  讨论

  综上所述,抗氧化香豆素类化合物具有结构类型多,合成路线简单的特点,具有很好的研究前景。通过构效关系分析可知,其中苯环上羟基、氨基取代能提高其抗氧化性,特别是邻位羟基、氨基双取代效果更明显。另外4-甲基是一个很好的活性基团。因此以后可在此基础上进一步挖掘同类香豆素的构效关系,合成筛选出高效低毒的抗氧化香豆素类衍生物。

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  (编辑:林剑雷)

  作者单位: 550025 贵州贵阳,贵州大学生命科学学院

        550002 贵州贵阳,贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室


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