推动非专利药物的加速发展

在美国FDA改革管理政策时，出于对便宜药物的需求美国国会鼓励后继（follow-on）生物制品的开发使用。

好像所有人都想快的使用更多的非专利药物，政府牵头的政府卫生保健项目、保险和药房管理者都正在将非专利药物发展成为改善病人卫生保健状态并控制药物花费的一安全有效方法。消费者认为非专利药物是应付商标药物高价格的一个有效途径。2006年10月沃尔玛公司公布了一系列价格为4美元的非专利药产品，医疗保险药物计划也正在试图用非专利药填补缺口来吸引老年人。

些都增加了市场对高质量非专利药物、新增剂型和昂贵生物技术疗法的需求，美国国会成员已经立法促使低价格生物药物进入市场。同时，促进产生更多非专利药物也造成美国FDA面临简略新药申请（ANDA）数量快速增加的挑战，因此FDA需要对其政策和计划进行相应修改。美国健康和人类服务部检查长正在调查审批时间过长、非专利产品等待审批的队伍越来越长的原因。FDA正在寻找更有效的管理政策。

往长长的等待审批的非专利产品申请队列上“下雨”的是那些创新药生产商。商标名药生产商正继续保护其专利，并继续采用市场保护政策，其中一些行为已经被卫生保健提供商和病人权利捍卫者所批评，但是创新药生产商在非专利药－创新药专利战斗中的失败已经带来了严重后果，（例如最近几个月里发生的拜尔施贵宝公司的"Plavix"(clopidogrel)事件），造成众多制药公司正明显的转变到非专利产品中来获取利益。

制造业关键问题

随着经济力量呼唤非专利生物制品和其它药物的出现，制药公司采用了许多有效并且采用先进技术的分析与生产系统，使其有能力生产复杂药物的后继版本。在推出相似的大分子药、吸入剂、局部用药时，需要了解药物的分子结构、剂型、异质性特征、杂质和降解方式。如果制药公司必须重复进行许多创新药厂进行过的临床前和临床试验，那么这些公司开发的后继生物药物也将变得昂贵，许多后继产品仅仅比创新药物便宜25％。然而，任何节约花费的可能性都会推动药厂努力建立一个生物药后继产品的开发方法。活细胞培养生产出的生物治疗产品的质量本身就是不固定的，甚至政客认为不可能开发出完全一样或治疗等效的生物非专利产品。但是许多生产商和政策制定者认为，采用某种简化的研发方法可以开发出有效并且更廉价的生物技术治疗产品。

FDA已经召开会议讨论开发蛋白药物后继产品的相关科学技术问题，蛋白药物后继产品是FDA的首选对象，但是因为法律和政策的原因这个长期承诺的相关政策白皮书被推迟发布了。争论的焦点是，是否非专利制药公司需要进行全部的临床试验来证明后继产品具有其原始参照产品相似的疗效和免疫原性。生物技术和制药公司坚持认为其它厂家不能获得所有权受到保护的生物药临床数据或生产数据，并认为需要新的立法来阐明FDA在此领域的管理权威。

1984年的Hatch–Waxman法案建立了一个开发受食品、药物和化妆品法案管理的常规药物非专利产品的法律过程，但是没有包括受公共健康服务法案管理的蛋白质和其它生物制品。虽然需要新的立法来解决这个问题，非专利药提倡者认为Hatch–Waxman法案应该应用到生物制品中，例如胰岛素和人生长激素被当作药物管理。FDA已经制订了开发这些产品非专利版本的框架草案，尽管国会成员、州政府和非专利生产商都要求发布但是还没有发布此草案。因为一些政府官员要求FDA“帮助州政府降低高额药物花费负担”，2006年4月FDA宣称推迟生物非专利产品特殊指导方针，来制订所有后继生物产品报批广泛需求草案。

Omnitrope事件

在FDA暂停阐明政策的时候，不得不批准诺华公司下属的非专利药部门Sandoz公司开发的人生长激素后继产品"Omnitrope"的上市申请。5月，FDA批准了这个第一个非专利生物技术治疗产品，但这已经是Sandoz公司提交此产品申请3年以后的事情了，直至联邦法院判决管理机构必须停止推迟并进行审批工作。

Sandoz公司采用了505(b)申请路线，允许生产商使用已经公布的参照产品的相关数据，不必进行所有的临床前和临床试验。FDA解释说，批准此申请是因为Omnitrope是了解透彻的产品，主要结构和作用机制都已经清楚，生物检测和生物标准物都已经公布。FDA认为只要Sandoz公司能够证明其细胞表达系统、发酵、分离纯化活性成分的安全性和效果就已经足够了，不需要证明Omnitrope具有和其参照产品（辉瑞公司的Genotropin）相同的有效成分，而常规ANDA是需要证明的。并且，Sandoz公司进行了一些临床试验来证明相似的安全性和疗效，并证明此产品具有足够低的免疫原性。虽然这些临床试验的范围和持续时间表明这些试验属于修改临床试验项目，但是进行这些临床试验后公司就可以不再依赖原来创新药物公司所拥有的数据了。因此FDA拒绝了辉瑞公司、Genentech公司和生物技术工业组织提交的反对批准诉状。

同时，FDA没有将Omnitrope当作Genotropin的相等产品。FDA强调说，这个批准没有建立其它生物技术产品进入市场的途径，包括其它蛋白质药物。

计划立法

在FDA对其批准Omnitrope上市的行为进行解释时，反复强调了需要进行立法来阐明其在审批后继生物药物产品领域中的权威。就在国会10月休假之前，三个主要的民主党立法委员提交了一个建议，进一步促进了对这个问题的争论。加州的Rep. Henry Waxman、纽约的Charles Schumer和Hillary Rodham Clinton提交的这个“有权使用挽救生命药物法案” (HR 6257)描述了一个审批生物药物模仿产品的方法。虽然立法委员承认在证明生物药物非专利产品和商标产品相似中存在更多的复杂科学问题，但是他们断言Omnitrope的批准表明这个法案时“科学上”可行的。

这个法案授权FDA审批和以前得到批准的生物产品（参照产品）相似的生物产品的简略申请，FDA将根据个别情况判断必须进行的临床和临床前研究来证明产品的相似性，所有生物后继产品申请者将付给使用者费用。

这个法案的摘要强调了技术和科学专家对相似性进行证明的重要性。生产商必须阐明其产品具有相同的“主要分子结构特征”、相同的作用机制（如果机制已知）、给药途径、剂型形式和浓度。必须建立生产控制来保证产品的同一性、浓度、质量和纯度。

这个立法还鼓励生产商进行额外的检测来证明此药物和参照药物是可以互换的，而不仅仅是相似的。可互换产品应当具有“相同的临床效果”，这需要进行临床检测，因为目前还没有简单的生物制品生物等效性试验，而常规药物是有的。

因为可互换产品将会更昂贵并且生产难度高于相似产品，所以这个法案允许生产商进行课税扣除来进行额外的试验，并且第一个被批准的可互换产品还拥有6个月的独享权。但是这个政策变得有些模糊，因为它允许FDA审批可互换产品最初的独享期正在生效时申报的相似生物技术产品.
这个法案还试图防止创新制药公司扩展其专利并阻碍新后继产品上市。法案禁止独享期内商标名公司生产已经得到授权的非专利药物。这个方法试图解决早期专利冲突问题，建立新的专利清单和告知程序，需要参照产品生产商透露所有有效的相关专利，这样非专利制药公司就能够知道和哪个专利发生冲突。

提倡使用者费用

因为FDA审批后继生物产品更困难、花费时间更多，这个法案为后继生物产品申请设立了使用者费用，来增加管理机构的资源。这个行动有可能为非专利药物产业提供一个先例，使其成为药物工业中惟一一个提交申请或支持FDA监督市场产品时不需要付钱的领域。这个法案已经被讨论了许多年，目前对FDA资源的压力造成非专利药物使用者费用已经公开，成为2007年将要进行的 “处方药使用者费用项目”的更新的争论的一部分。

非专利药协会（GPhA）的官员指出，即使在FDA批准一个申请之后，这个新非专利药物的上市销售也会被长期拖延，这造成非专利药生产商在能够销售产品前需要支付费用并等待数月才能解决专利争论问题，这是不公平的。 但是FDA正在奋力争取更多度非官方经费，并强调说它的药物评价和研究中心（CDER）非专利药办公室（OGD）需要招募更多的雇员来及时处理大量的工作。

事实上，随着许多重要的重磅炸弹药物失去专利保护，ANDA的数量正在稳定增加。在9月30日结束的2006会计年度，OGD批准了创记录的510个ANDA，首次超过了500，其中包括一些一线非专利产品，例如pravastatin ("Pravachol")、 sertraline ("Zoloft")、 simvastatin ("Zocor")、 clopidogrel ("Plavix")、 和fluticasone ("Flonase" nasal spray)。

尽管审批工作已经得到加强，OGD的待审批申请仍然超过了1500个，这是因为2006年提交的申请就已经超过了800个。OGD的200名员工正在努力缩短审评时间。大约70％的ANDA在14个月内评价完毕，但是难度的增加造成审批时间中位值延长到16.6个月。

高效化努力

因此，FDA一直在努力使OGD程序更有效更多产。一个新的政策将允许管理部门修正其“先来先评”的规定，而是快速审评某些公众健康急需的产品。CDER主任Steven Galson在GPhA会议上宣布，FDA将加速审评第一个非专利药物，但条件是该药不涉及专利，或者不要求独占权。某些艾滋病治疗药物、满足公众健康紧急需要，或者短缺产品要求的药物，有6个月内评审的政策。这些优惠政策每年会影响一小部分药物的审评，但却表明了OGD审评系统变得更弹性。

当局已经开始制定同一药物多个申请的联合评审政策，而不是重复的进行单独的ANDA审评。另外一个关键的主动行为是鼓励基于Common Technical Document (CTD)的ANDA电子化申请。截止到2006年8月底，FDA已经收到26个电子化CTD申请，而且，越来越多的电子化申请出现。OGD还寻求利用一些新评价方法改善操作。

其中一个计划是建议使用问题为基础的评价(QbR)项目。在经过8个月、第一轮评价后，FDA在2006年9月批准了第一个QbR申请。OGD要求所有NDA在2007年1月1日前遵循CTD格式可以帮助扩展QbR的应用。

另外一个战略性的努力是最终确定了个体产品生物等效性指导原则。这个一直被关注的生物等效性数据列表列举了300多种药物的数据，有可能会降低对制造商的置疑。2005年，OGD建立了一个公开的溶出度测定方法数据库，列举了一些推荐的溶出度测定方法，辅助产品开发与评价。
另外，OGD希望能够减少申请排队现象。为了加速评审，OGD的生物等效性部门加速了相对不复杂的、快速释放产品的生物等效性评审。而化学审评组也灵活掌握情况，避免任务过量。被广泛关注的微生物审评延迟现象，也将刺激产生更有效的评审方法出现。

最后，OGD希望能够在第一轮评审就达到目的，增加电话沟通，不因为很容易解决的小问题而耽误评审进度。2006年，OGD在第一轮审评中批准了63个产品，而2004年仅有3个。