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王强研究组揭示染色质重塑蛋白BPTF调控神经外胚层后部化

来源:动物所 作者: 2015-6-9
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摘要: 在脊椎动物中,中枢神经系统的早期发育分为两个阶段:首先,由Chordin、Noggin和Follistatin等BMP的拮抗因子在背部诱导产生前部神经组织。接着,诱导产生的前部神经组织被梯度分布的Wnt、FGF、RA等后部化因子转化为后部神经组织,最终产生中脑、后脑以及脊髓。TGF-β/Nodal信......



  在脊椎动物中,中枢神经系统的早期发育分为两个阶段:首先,由Chordin、 Noggin和Follistatin等BMP的拮抗因子在背部诱导产生前部神经组织;接着,诱导产生的前部神经组织被梯度分布的Wnt、FGF、RA等后部化因子转化为后部神经组织,最终产生中脑、后脑以及脊髓。   

  TGF-β/Nodal信号在脊椎动物原肠期胚层诱导过程中发挥着重要作用,但是Nodal/Smad2的协同转录因子有哪些,可以调控哪些靶基因的时空表达还不清楚。我们通过ChIP-chip技术,发现在原肠胚早期,Smad2可以结合在679个基因的启动子或增强子区,调控其表达。通过分析Smad2结合区域的其他转录因子保守的结合序列的出现频率,我们鉴定了一批潜在的Smad2的共转录因子,其中就包括染色质重塑蛋白BPTF (Bromodomain PHD-finger Transcription Factor)(J Biol Chem. 2011, 286: 28520-28532)。   

  BPTF是染色体重塑复合体NURF中分子量最大的亚基,可以招募NURF复合体其它亚基到基因的启动子或增强子区,通过调控核小体滑动,促进基因转录。我们发现,BPTF在斑马鱼神经后部化过程中发挥着非常重要的作用。BPTF在功能上和结构上与Smad2相互作用。更为重要的是,我们发现BPTF/Smad2在TGF-β而不是Nodal信号通路下游,通过调控Wnt8a的表达,促进神经外胚层后部化过程。BPTF与Smad2协同调节所结合的Wnt8a启动子区的核小体滑动来调控靶基因表达,从而在神经系统发育发挥作用。BPTF及Smad2可以独立与Wnt8a启动子结合,但由于结合位点邻近,增强了对其它亚基例如Smarca1的招募。Smad2/3可以招募组蛋白乙酰转移酶p300或去乙酰化酶HDAC到基因的启动子区,上调或抑制基因的表达,而我们的研究揭示了Smad2/3通过与染色质重塑蛋白BPTF协同作用,改变靶基因启动子区核小体密度,从而调控基因转录的新机制。   

  以上研究成果于2015年6月在美国神经学会旗舰杂志 Journal of Neuroscience 发表(论文链接)。该论文第一作者是中科院动物所博士研究生马渊卿,通讯作者为中科院动物所王强研究员和清华大学孟安明院士。该研究由中科院干细胞与再生医学先导项目、科技部973项目和国家自然科学基金委资助。 


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