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上海药物所铜绿假单胞菌群体感应研究获进展

来源:上海药物研究所 作者: 2015-2-5
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摘要: 图A和B:Crc基因的突变引起铜绿假单胞菌在生菜(A)、小鼠肺部(B)的致病能力显著降低。 C:Crc与Hfq调节Rhl群体感应、细菌致病力的示意图。 细菌合成、释放与群体密度相关的信号分子,并通过感知其浓度变化从而调节细菌的基因表达和群体行为,这一调控系统称为群体感应(Qu......



图A和B:Crc基因的突变引起铜绿假单胞菌在生菜(A)、小鼠肺部(B)的致病能力显著降低。 C:Crc与Hfq调节Rhl群体感应、细菌致病力的示意图;Crc和Hfq已知是调节铜绿假单胞菌碳代谢物阻遏效应(Carbon Catabolite Repression, CCR)的关键蛋白。

细菌合成、释放与群体密度相关的信号分子,并通过感知其浓度变化从而调节细菌的基因表达和群体行为,这一调控系统称为群体感应(Quorum sensing)。群体感应是细菌的“语言”,它调节细菌群体内所有成员的行为并使之社会化,从而实现单一细菌个体无法完成的生理功能。在铜绿假单胞菌中,Rhl群体感应系统是由转录调节因子RhlR、信号分子C4-HSL及其合成酶RhlI蛋白组成,它对细菌毒力因子的表达、细菌的致病力具有重要的调节作用,是抗细菌感染药物开发的潜在靶点。

最近,中国科学院上海药物研究所蓝乐夫课题组及其合作者发现一个调节Rhl群体感应系统的级联调节途径,Crc-Hfq/Lon/RhlI。在这项研究中,研究人员利用反向遗传学的方法在基因组的水平上系统地鉴定了控制鼠李糖脂(Rhamnolipid,铜绿假单胞菌一个重要的毒力因子)产生的基因,发现Crc(catabolite repression control)基因的突变导致铜绿假单胞菌丧失了产生鼠李糖脂的能力。进一步的研究表明,Crc基因是通过正调节Rhl群体感应系统来促进鼠李糖脂的生成以及细菌的致病力。随后,研究人员在全基因组范围内筛查了Crc基因突变的抑制子突变(Suppressor mutation),发现Lon 蛋白酶基因的突变逆转了Crc基因突变所造成的对Rhl群体感应系统的负面影响。

Crc基因的突变没有影响Lon蛋白酶基因的转录,然而却引起了Lon mRNA的翻译活性升高。相应地,研究人员发现Crc蛋白在RNA分子伴侣Hfq蛋白的存在下可与Lon mRNA形成蛋白质/RNA复合体,表明Crc在翻译水平上抑制了Lon蛋白酶基因的表达。此外,研究人员发现Hfq蛋白可直接结合在Lon mRNA的翻译起始位点附近,而且,hfq基因的突变和Crc基因的突变相类似,均造成lon基因在翻译水平上的表达升高、RhlI蛋白的稳定性降低、信号分子C4-HSL的水平下降,表明Hfq也在翻译水平上抑制Lon蛋白酶基因的表达从而激活Rhl群体感应系统。随后,利用生化实验,研究人员证明了RhlI蛋白是Lon蛋白酶的底物。

这些研究结果进一步阐明了铜绿单胞菌调节其Rhl群体感应系统的分子基础,同时也为干预Rhl群体感应提供了新的作用位点。这也是研究组在针对Rhl群体感应系统的研究中继发现BfmS/BfmR/RhlR信号转导通路 (PLoS Pathog. 2014, 10(8):e1004340)之后的一个研究新进展。目前,相关研究及Rhl群体感应抑制剂的研究工作还在继续。

相关研究结果于1月30日在线发表在Molecular Microbiology 上。研究论文的第一作者是上海药物所的硕士研究生杨娜娜。这项研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委、中科院“百人计划”等基金的资助。


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