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Nature:DNA甲基转移酶抑制剂或是顽疾的新希望

来源:Nature中文网 作者: 2013-11-4
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摘要: LeandroCerchietti、AriMelnick和同事提供的证据表明,通过改进顽症病人的疗效,DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTI)可能是一条途径。细胞经历了DNA低甲基化,并表现出增殖速度减慢,于此一道的还有衰老的证据。为了更好地了解通过DNMTI在化疗增敏中起作用的机制,作者分析了基因表达,并在化学抗性和化学敏感的DLBCL细胞系中研......


用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(R-CHOP)方案治疗的弥漫大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的长期无病生存率是65%。然而,对于复发或难治性疾病的患者则前景堪忧。Leandro Cerchietti、Ari Melnick和同事提供的证据表明,通过改进顽症病人的疗效,DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTI)可能是一条途径。

DLBCL细胞具有异常的甲基化模式和快速增殖,促使作者调查了一种DNMTI,地西他宾,对细胞活性和化疗增敏的作用。对由30个DLBCL细胞系形成的组进行的分析发现了8个细胞系具有一种下降水平的5-甲基胞嘧啶,并且作为对低浓度地西他宾的响应,皆死于细胞凋亡。此外,作为在免疫功能低下小鼠中的一种异种移植物,这些细胞系中的一个的生长被地西他宾的治疗所抑制。

对地西他宾敏感的4个DLBCL细胞系也对阿霉素(一种R-CHOP方案药物)敏感。地西他宾和阿霉素的混合使用导致了在所有4种细胞系中的细胞杀伤,当与单独一种药物进行比较时,混合使用更有效地抑制了小鼠中4种细胞系中的一种作为已经建立的异种移植物的生长。因此,低剂量的地西他宾单独能够诱发甲基化变化,这对于少量敏感细胞是致命的,并能够协同地增加这些细胞对阿霉素的敏感性。那么大多数DLBCL细胞系如何呢(作者发现它们对于由地西他宾或阿霉素中的一种导致的细胞死亡有抵抗作用)?

作者将两株从难治的DLBCL病人处建立的细胞系暴露在低剂量地西他宾的延长(5天)治疗下。细胞经历了DNA低甲基化,并表现出增殖速度减慢,于此一道的还有衰老的证据。衰老的细胞已知对阿霉素敏感,并且这些细胞系在用阿霉素之前对地西他宾5天的暴露大幅增加了它们对这种化疗药物的敏感性。重要的是,对建立在这些细胞系中的一个的异种移植物的生长的有效抑制只有当地西他宾在阿霉素治疗后被使用了10天才是明显的,这意味着延长用DNMTI的预处理对于在化学抗性细胞中诱导化学敏感性是非常重要的。

为了更好地了解通过DNMTI在化疗增敏中起作用的机制,作者分析了基因表达,并在化学抗性和化学敏感的DLBCL细胞系中研究了DNA甲基化的情况;9个基因在化学耐药细胞系中再现了超甲基化,作者更进一步调查了SMAD1,这是因为它对于化疗导致的敏感具有影响。当化疗耐药DLBCL细胞系暴露在地西他宾5天后,SMAD1甲基化水平出现了下降,并且SMAD1转录水平出现了增加。为什么SMAD1表达敏感细胞对化疗出现了一种增加?作者发现,SMAD1蛋白质水平的增加与由骨形态生成蛋白或转变生长因子-β诱发的生长停滞的重建联系在一起。

作者把他们新的认识应用在临床上,并治疗了12个病人——在标准的R-CHOP方案开始之前的5天里利用剂量逐渐增加的DNMTI阿扎胞苷。尽管12个病人中的11人被判定具有高复发的风险,然而11个病人还是实现了完全的响应,同时10个病人在随后的13个月中保持在一个中位的缓解期。来自6名病人的数据表明,SMAD1的甲基化在阿扎胞苷的治疗后出现了下降。此外,对在阿扎胞苷治疗之前及之后建立的来自一名病人体内的细胞的化学敏感性进行的比较展示了化学敏感性仅仅在治疗之后出现了增加。作者希望他们的数据能够带来更大的试验,从而在未来建立利用基于后生疗法的策略来克服化疗耐药性。


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