主题:炎症

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Nature免疫学:揭示炎症扩散机制

来自德国和西班牙的两个研究小组独立发现,细胞通过释放对细胞因子成熟起至关重要作用的一种细菌大小的蛋白质团块ASC 斑块(specks)导致了炎症扩散,两篇研究论文发表在6月22日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。

这一蛋白质聚集体是负责感知病原体和细胞损伤,激起先天免疫炎症的炎性体(inflammasome)的一个组件。过去研究人员认为,炎性体只在单细胞内起作用,最新的研究表明,ASC斑块可以影响细胞外的炎症。该研究小组还发现巨噬细胞可以摄取释放的ASC斑块,由此导致了炎症反应持续存在。

研究人员指出,ASC斑块普遍存在于罹患某些炎症性疾病的人们的组织中,可作为药物靶点来减轻炎症,或是作为这些疾病的诊断生物标记物。

凯斯西储大学细胞生理学家George Dubyak(未参与该研究)说:“他们的研究结果可帮助解释细胞和病原体之间相对局限性的接触,或是细胞损伤产物可导致普遍炎症的秘密。这一炎性体斑块有可能成为了细胞内信号传导的载体。”

迈阿密大学Miller医学院生理学和生物物理学教授Robert Keane(未参与该研究)说:“我认为这是了解炎性体激活后炎症实际扩散机制的急需信息,它为我们提供了现在尚未探索的许多可供干预的活性。”

ASC是一种可溶性的蛋白质,通常情况下分布于整个细胞中。当细胞遭遇微生物威胁或组织损伤迹象时,ASC快速聚合形成一种微米宽的团块,其是炎性体的组成部分。ASC斑块可激活caspase-1,后者将细胞因子IL1-β前体裂解成它的成熟形式。

这两个德国和西班牙研究小组都是在从事其他研究项目时遇到了ASC斑块。德国波恩大学先天免疫研究所所长Eicke Latz和同事们观察发现,人类单核细胞和小鼠巨噬细胞具有荧光标记的ASC。他们指出ASC斑块在细胞外积聚的同时,细胞经历了焦亡(pyroptosis)——一种使得感染细胞杀死自身的细胞死亡形式。

并且,研究人员发现ASC斑块在细胞外持续帮助了IL1-β成熟。巨噬细胞摄取来自胞外间隙的ASC斑块,ASC斑块激活了巨噬细胞自身的炎性体,重新启动整个过程,扩大了炎症。

无论是在细胞外,还是在被巨噬细胞吸收时,ASC斑块似乎都在招募其他自由漂浮的ASC蛋白,这种方式类似于朊蛋白招募其他的蛋白。

当研究人员将荧光ASC斑块或荧光微球注入到小鼠的体腔或耳朵内时,他们观察到ASC斑块招募了炎症免疫细胞,将铜绿假单胞菌注入到小鼠足垫(footpad)中诱导出了ASC斑块释放。

同时,西班牙Virgen de la Arrixaca临床大学医院的免疫学家Pablo Pelegrín和同事们发现,在他们激活小鼠巨噬细胞炎性体后,细胞在焦亡过程中释放出了ASC和其他的炎性体组件。这些炎性体组件在细胞外活化,吞噬它们的巨噬细胞很快获得了自身的活化炎性体。

Pelegrín说:“我们认为这是一个向其他细胞发出警报的信号。它们释放这些元件在其他细胞中激活了相同的级联反应。”

Pelegrín和同事们调查了ASC斑块在罹患吡啉相关周期热综合征 (Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome, CAPS)的患者体内的作用。CAPS是由于一种炎性体组件功能获得性突变所引起的罕见炎症性疾病。他们发现CAPS患者在身体健康时血清中具有正常水平的ASC斑块,而在疾病发作时ASC斑块水平较高。

波恩大学的Latz和同事们调查了ASC斑块在炎症性肺疾病中所起的作用,发现吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病(COPD)小鼠相比对照具有更多的胞外ASC斑块。来自COPD和肺炎患者的细胞外液也有ASC斑块。

研究人员提出,ASC斑块可以作为疾病的诊断性标记物或是药物靶点。“如果你能找到一种方法来限制或减少这种炎症周期,减慢ASC斑块形成或是缩小斑块的大小,这有可能会对治疗非常有帮助,”美国国家过敏和传染病研究所结构免疫学家T. Sam Xiao(未参与该研究)说。

Latz警告说,有可能类似于抗体标记的细菌,一些抗体实际上促进了巨噬细胞摄取ASC斑块。而生成一些可阻断ASC斑块作用,且不刺激其他细胞吞噬它们的抗体是有可能实现的。

Dubyak提出了阻止具有活化的炎性体细胞焦亡的另一条途经:即首先防止ASC斑块逸出。他补充说,下一个重要的步骤是理解健康组织是如何抑制炎性体诱导的炎症的。

他说:“许多过去对我们而言没有意义的炎性体生物学,正开始显现出它们的价值。”

(生物通:何嫱)

日期:2014年6月24日 - 来自[免疫系统]栏目
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炎症性肠病新药Vedolizumab获批

5月20日,武田制药宣布,单抗药物Entyvio(vedolizumab)获FDA(美国食品药品监督管理局)批准,用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)成人患者的治疗。

该项目包括4个Ⅲ期研究,这是迄今为止在CD和UC患者中开展的最大的Ⅲ期临床试验项目,旨在评估vedolizumab用于治疗既往至少经一种常规治疗或TNF-α拮抗剂治疗失败的中度至重度活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者时,对临床反应、临床缓解、长期安全性的影响。

Vedolizumab是一种全人源化单克隆抗体,特异性拮抗α4β7整合素,抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞黏附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环(circulating)白细胞,这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。(成洁)

《中国科学报》 (2014-05-28 第8版 医药)

日期:2014年5月29日 - 来自[新药]栏目

遏制炎症可防脑梗恶化

 

据新华社电 日本大阪大学一个研究小组近日说,他们通过动物实验确认,遏制脑梗后的脑内炎症,可以阻止神经细胞死亡,防止脑梗恶化。研究人员还发现了一种能减轻脑细胞损伤的蛋白质。

日本每年有7万多人死于脑梗,该病还是占用护理人手最多的疾病之一。新成果有助于开发治疗肢体麻痹、意识障碍等脑梗后遗症的药物。

研究人员调查了海外研究机构汇总的脑梗患者血液成分与症状关系的医学数据后,发现了一种名为RANKL的蛋白质。他们培育出一批患脑梗的实验鼠,在实验鼠发病4小时后直接向部分鼠的脑内注入RANKL蛋白质。结果显示,脑内注入蛋白质的实验鼠,脑损伤部分的体积减少了约40%。

研究小组发现,在出现脑梗时,脑内免疫细胞会释放促进周围细胞死亡的物质,引发炎症,而RANKL蛋白质则能遏制这种物质的释放。此前,这种蛋白质被认为能够刺激破坏骨骼的细胞发挥作用,从而导致骨质疏松。(蓝建中)

 

 

 

 

日期:2014年5月29日 - 来自[技术要闻]栏目
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上海生科院发现维生素D调控COX-2和炎症反应的新机制

近日,国际学术期刊Journal of Biological Chemistry在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所余鹰组的研究论文Vitamin D inhibits COX-2 expression and inflammatory 

response by targeting thioesterase superfamily member 4 。该研究阐明了维生素D通过其受体(VDR)上调硫酯酶成员4(THEM4)表达来抑制蛋白激酶B(AKT)及其下游核因子κB(NF-κB)信号通路进而抑制COX-2的表达来调控炎症反应,揭示了维生素D抗炎的新机制。 

维生素D缺乏在世界各地特别是中东和亚洲地区广泛存在。临床资料显示维生素D缺乏可显著增加患2型糖尿病及心血管疾病的风险,其中COX-2及其来源的前列腺素(PG)在上述疾病的发生发展中扮演重要角色。但关于维生素D是否通过调节炎症细胞COX-2及其下游PG产物发挥抗炎的作用仍不清楚。 

余鹰研究组研究人员王青松、何玉虎等人利用体外细胞实验及体内基因敲除小鼠炎症模型,探讨了维生素D调节巨噬细胞COX-2表达和炎症反应的分子机制。发现维生素D2和D3在体外可以抑制LPS诱导的巨噬细胞COX-2表达及前列腺素产物和炎症因子生成,在小鼠体内可以抑制Carrageenan 诱导的巨噬细胞COX-2表达和炎症反应。分子机制上,维生素D通过VDR介导在巨噬细胞中通过上调AKT调节蛋白THEM4,继而抑制AKT/ NF-κB信号通路来降低COX-2的表达,从而发挥抑制炎症反应的作用。这些发现进一步加深了对维生素D如何调节炎症反应的认识,提示维生素D的补充可用于炎症性疾病的辅助治疗。 

该项研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委及中科院等项目的支持。

日期:2014年4月18日 - 来自[技术要闻]栏目

慢性疲劳综合征与脑内大范围炎症有关

人们突然出现极度疲劳且持续半年以上,但却很难检查出异常,很可能是患上了慢性疲劳综合征(CFS)。日本一个研究小组日前发表公报称,他们发现脑内大范围炎症或许与这种疑难病有关。

慢性疲劳综合征的症状有发烧、失去食欲、焦虑、抑郁、头痛、肌肉与关节痛等,由于尚不清楚详细的发病机制,所以并无可靠的治疗方法。据推测,日本目前约有30万患者,由于没有客观的指标,只能根据患者诉说的疲劳感和注意力降低等症状进行诊断,有时会导致病情被忽视或误诊。有一种假说认为该病与脑内炎症有关,但此前并未得到证明。

此前已知,脑内出现炎症后,小神经胶质细胞和星形胶质细胞中一种称为“TSPO”的蛋白质的量会增加。于是,大阪市立大学和理化学研究所等组成的研究小组以这种蛋白质为标识,利用正电子发射计算机断层显像(PET)技术,调查了9名慢性疲劳综合征患者(平均年龄38.4岁)和10名健康人(平均年龄39.1岁)的脑内炎症状况。

结果发现,与健康人相比,慢性疲劳综合征患者脑内的丘脑、中脑、脑桥、海马区、杏仁核、扣带回等部位均发生了大范围炎症,而且炎症程度越深,慢性疲劳综合征的症状越严重。

此外研究小组还发现,脑内各部位的炎症程度与慢性疲劳综合征的不同症状相关。丘脑、中脑、杏仁核的炎症越严重,认知功能障碍越严重;扣带回和丘脑的炎症越严重,头疼和肌肉疼的症状越明显;海马区的炎症越严重,抑郁症的症状越强烈。

研究小组指出,这显示慢性疲劳综合征与脑内炎症有深刻关系。今后,研究小组继续致力于弄清慢性疲劳综合征的病理,确立诊断技术并开发有效的治疗和预防方法。这一成果的论文已刊登在美国《核子医学杂志》网络版上。

日期:2014年4月10日 - 来自[技术要闻]栏目
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研究称慢性疲劳综合征与脑内大范围炎症有关

    人们突然出现极度疲劳且持续半年以上,但却很难检查出异常,很可能是患上了慢性疲劳综合征(CFS)。日本一个研究小组日前发表公报称,他们发现脑内大范围炎症或许与这种疑难病有关。
  慢性疲劳综合征的症状有发烧、失去食欲、焦虑、抑郁、头痛、肌肉与关节痛等,由于尚不清楚详细的发病机制,所以并无可靠的治疗方法。据推测,日本目前约有30万患者,由于没有客观的指标,只能根据患者诉说的疲劳感和注意力降低等症状进行诊断,有时会导致病情被忽视或误诊。有一种假说认为该病与脑内炎症有关,但此前并未得到证明。
  此前已知,脑内出现炎症后,小神经胶质细胞和星形胶质细胞中一种称为“TSPO”的蛋白质的量会增加。于是,大阪市立大学和理化学研究所等组成的研究小组以这种蛋白质为标识,利用正电子发射计算机断层显像(PET)技术,调查了9名慢性疲劳综合征患者(平均年龄38.4岁)和10名健康人(平均年龄39.1岁)的脑内炎症状况。
  结果发现,与健康人相比,慢性疲劳综合征患者脑内的丘脑、中脑、脑桥、海马区、杏仁核、扣带回等部位均发生了大范围炎症,而且炎症程度越深,慢性疲劳综合征的症状越严重。
  此外研究小组还发现,脑内各部位的炎症程度与慢性疲劳综合征的不同症状相关。丘脑、中脑、杏仁核的炎症越严重,认知功能障碍越严重;扣带回和丘脑的炎症越严重,头疼和肌肉疼的症状越明显;海马区的炎症越严重,抑郁症的症状越强烈。
  研究小组指出,这显示慢性疲劳综合征与脑内炎症有深刻关系。今后,研究小组继续致力于弄清慢性疲劳综合征的病理,确立诊断技术并开发有效的治疗和预防方法。这一成果的论文已刊登在美国《核子医学杂志》网络版上。(中国科技网-科技日报)

日期:2014年4月8日 - 来自[神经科]栏目

营养所研究人员发现牙周病与饮食、氧化应激及炎症相关

以牙周炎和牙龈炎为代表的牙周病是人类最普遍的炎症疾病之一, 据数据调查显示,目前全球约10.8%的人患有重度牙周病,我国有80%~97%的成年人患有不同程度的牙周病,它是我国成年人失牙的首要原因,同时也大大增加其它疾病如心血管病和糖尿病的风险。氧化应激和炎症被认为是牙周病的主要风险因素,然而牙周病是否与膳食营养摄入有关,是否也通过影响氧化应激和炎症在牙周病的发生过程中起一定作用还有待研究。 

近日,Free Radical Biology and Medicine发表了中科院上海生科院营养科学研究所尹慧勇研究组最新的研究论文:“Mass spectrometry-based metabolomic profiling identifies

alterations in salivary redox status and fatty acid metabolism in response to inflammation and oxidative stress in periodontal disease”(http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0891584914001014)。 该研究结合传统的流行病学膳食调查和基于现代质谱的组学方法,揭示了营养素摄入量、氧化应激和炎症与牙周病的关系。 

该项目研究人员通过膳食调查结果显示,牙周病人的水(海)产品、鲜奶、大豆类、新鲜蔬菜类、鲜果类、果汁类及维生素类的摄入量显著低于对照组;72小时膳食回顾调查显示牙周病组的维生素A、维生素B2、维生素C、维生素E、钙、镁、锌、铜、硒的摄入量均显著低于正常对照组,由此推测,饮食摄入与牙周病发生发展有一定相关性。 

为研究牙周病患者体内的氧化应激和炎症状态,研究人员采用化学发光法检测牙周病患者血清及唾液中超氧化歧化酶(SOD)水平时发现,牙周病患者SOD含量显著低于对照组,表明牙周病可能与体内的氧化应激水平密切相关。进一步采用离子组学技术系统检测了患者唾液中30多种营养素,发现牙周病组锰、锌等微量元素水平显著低于正常对照组,鉴于锰、锌等是组成SOD的微量元素,推测微量元素的降低可能通过影响多种抗氧化酶 (如SOD)在体内的作用而使牙周病患者处于氧化应激状态。 研究人员还检测了唾液中40多种花生四烯酸的代谢产物,结果显示牙周病患者唾液中反映炎症状态的花生四烯酸代谢产物,如前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2a)等水平比对照组显著升高,同时氧化应激的指标异前列腺素(F2-Isoprostanes)增加。这些代谢变化表明牙周病与氧化应激状态和炎症密切相关。 

综上所述,牙周病与营养摄入、氧化应激及炎症反应密切相关,通过改善营养摄入有可能预防或减轻牙周疾病。 

该项目与上海市第九人民医院营养科周美芳课题组合作完成,并获得了的上海市卫生局、科技部、基金委以及中科院有关项目经费支持。(营养所) 

日期:2014年4月4日 - 来自[技术要闻]栏目
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“好胆固醇”能抗炎症

    胆固醇有两种,低密度脂蛋白(LDL)是导致动脉粥样硬化的罪魁祸首,而高密度脂蛋白(HDL)则被称为“好胆固醇”,它可以保护动脉血管,抗击慢性炎症。德国波恩大学日前发表研究公报称,他们发现了“好胆固醇”控制炎症反应的机理。

  波恩大学的一个研究团队经过3年的研究,在人类细胞和小鼠细胞实验中,借助基因组分析和生物信息学手段,从大量调控基因中筛选出了巨噬细胞中的一个转录调节基因。这个名为ATF3的基因是“好胆固醇”控制炎症反应的关键。

  巨噬细胞是天然免疫系统的一部分,能吞噬入侵病原体,而它识别“入侵者”靠的是一种被称为Toll样受体的蛋白质。这种受体还有一个功能,就是启动生化信号通道,促进抗炎症物质的释放。

  研究人员发现,在上述过程中ATF3基因能抑制炎症基因转录,防止Toll样受体过度刺激炎症反应。而“好胆固醇”能激活ATF3基因,从而降低炎症反应。

  炎症反应可以帮助免疫系统抵御病原体,让机体及时发现和修复受损组织,但持续的炎症反应会导致败血症和器官衰竭等副作用。研究人员说,破解“好胆固醇”抑制炎症反应的机制,将有助于开发抗炎症药物。

日期:2014年2月7日 - 来自[技术要闻]栏目
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