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从5亿到28亿!免疫疗法正在改变“这一癌症”市场……


头颈部鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN)是一种生物学上多样的疾病,能够影响口腔、咽、喉、鼻腔、鼻旁窦和唾液腺。2017年,美国、五个主要的欧洲市场以及日本预计将有129,800名患者被诊断为SCCHN。其中,约60%的患者将被诊断为局部晚期疾病,大部分将接受多重疗法,包括手术和放化疗。然而,超过50%的患者将会局部复发或者远处复发。Cetuximab联合platinum和5-FU(5-fluorouracil)是复发或转移性SCCHN的一线标准治疗。然而,尽管进行了积极的系统性治疗,但中位总生存期(OS)小于10个月。

FDA批准两款PD-1抑制剂

免疫检查点抑制剂的出现正改变着SCCHN的治疗范式。2016年8月,FDA加速批准了首个PD-1抑制剂pembrolizumab(默沙东公司)进入SCCHN市场,用于治疗含铂疗法化疗时或化疗后疾病进展的复发或转移性SCCHN。11月,FDA批准了第二个PD-1抑制剂(BMS公司的Nivolumab)用于治疗与pembrolizumab相同的SCCHN人群。Nivolumab曾在2016年4月获得该适应症的突破性疗法认定。

关键新兴疗法

近期,在SCCHN的管线中,出现了多种多样的新疗法。其中,最有前途的是靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂。目前,有2个III期临床试验正在评估阿斯利康(AZ)公司的PD-L1抑制剂durvaluma单独使用或联合AZ的CTLA-4抑制剂tremelimumab治疗复发或转移性SCCHN患者。第一个试验(EAGLE)是在先前接受过含铂药物治疗的患者中进行;第二个试验(KESTREL)是在先前未接受过治疗的患者中进行。

值得一提的是,2016年10月,由于出血相关不良事件,FDA曾对这两个试验的患者招募进行了部分临床限制。11月,AZ宣布,这一“限制”已被取消。Durvalumab 联合tremelimumab治疗SCCHN还没有任何的临床数据,但在一个小型I期试验中,durvalumab单独用药治疗pretreated PD-L1阳性患者的ORR(Overall Response Rate)为18%。

另一款PD-L1抑制剂(辉瑞/默克的avelumab)的一项相关III期临床试验也已于去年11月开始。Avelumab将被评估联合基于顺铂的放化疗用于首次治疗的局部晚期SCCHN。这是首个针对这一患者群体的免疫检查点抑制剂试验。

除了免疫检查点抑制剂外,勃林格殷格翰的afatinib是一款不可逆的EGFR和HER2/4抑制剂,在LUX-Head & Neck 1试验中达到了无进展生存期(PFS)的主要终点,但在OS上,与化疗比没有显著差异。2016年7月,LUX-Head & Neck 2和LUX-Head & Neck 4两个试验因发现不太可能获得超过安慰剂的治疗益处被暂停。LUX-Head & Neck 3是唯一活跃着的III期试验。

基于细胞因子的免疫疗法在SCCHN中被广泛研究,但Multikine(CEL-SCI公司的候选产品)是唯一进展到临床III期的疗法。另一款名为IRX-2的细胞因子免疫疗法进入了II临床研究阶段。

除以上疗法外,下表中还包括了一些其它的处于临床开发早期阶段的药物类型,如HPV靶向免疫疗法、小分子药物PI3K和IDO1抑制剂,靶向B7-H3、CSF1R、OX40 和 4-1BB的单抗。大多数这些早期研发项目都在被评估与PD-1和PD-L1抑制剂联合用药。

2025年,SCCHN市场规模将增至约28亿美元


Figure 1 | G7 sales of SCCHN therapies, by drug class (estimated).

2015年,SCCHN市场规模为4.8亿美元,cetuximab占据了80%的市场份额。鉴于2016年,FDA已批准两款PD-1抗体用于治疗SCCHN,且到2021年,其它一些免疫检查点抑制剂也有望获批。在这些高价生物疗法的推动下,预计2025年,SCCHN市场规模将增至约28亿美元。其中,免疫检查点抑制剂将占据市场的主要份额(85%)。具体来说,avelumab的销售额有望达9.9亿美元,pembrolizumab有望达8.6亿美元;两款药合计约占免疫检查点抑制剂销售额的80%。

日期:2017年1月19日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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癌症免疫疗法LYC-55716治疗携带晚期、复发性、或难治性实体瘤患者有效

    日前,Lycera公司宣布启动临床1/2a期试验来检验该公司的癌症免疫疗法LYC-55716治疗携带晚期、复发性、或难治性实体瘤患者的功效。Lycera是一家致力于开发突破性免疫调节药物的生物制药公司。LYC-55716是该公司开发的RORγ 激动剂,它对T淋巴细胞能够产生“双重作用”,在激活T淋巴细胞功能的同时削弱免疫抑制机制,从而使T淋巴细胞的抗癌功能更加强大。
    Lycera公司开发的LYC-55716的独特之处在于它能够同时完成激活免疫系统和削弱免疫抑制通路的作用。LYC-55716是一种口服的RORγ 激动剂。RORγ 是调控CD4阳性 Th17和 CD8阳性 Tc17淋巴细胞发育和功能的重要转录因子。大约15%的肿瘤浸润淋巴细胞表达RORγ。Lycera公司对RORγ 激动剂的临床前研究表明,RORγ 激动剂能够增强淋巴细胞分泌的白细胞介素-17和其它细胞因子的水平,从而提高淋巴细胞的细胞毒性。这些激动剂还能改善Th17 和Tc17淋巴细胞的存活率。与此同时,RORγ 激动剂能够抑制调节性T细胞的产生,而这些细胞会抑制免疫发应,因此激动剂能够将免疫反应的平衡推向激活的方向。
    RORγ 激动剂还能够促进诸如CD226, CD27和4-1BB(CD137)等一系列共刺激分子(Co-Stimulatory Molecule) 的表达,并且抑制PD-1, TIGIT, TIM3, CD73和LAG3等共抑制分子(Co-Inhibitory Molecule)的表达,从而促进T细胞激活。在多种同源肿瘤模型(Syngeneic Tumor Models) 中,口服RORγ 激动剂能够通过免疫反应抑制肿瘤的生长并且延长动物的生存时间。这项研究结果已经在《OncoImmunology》杂志上发表。
    这项名为ARGON的临床1/2a期试验的临床1期部分将检测LYC-55716的安全性和耐受性,并且确定最大耐受剂量(Maximum Tolerated Dose) 和临床2期时应该使用的剂量。临床2a期部分预计注册40名患者,主要以客观发应率(Objective Response Rate) 为参数来检验LYC-55716对实体瘤患者的疗效。
    “口服RORγ 激动剂可能表现出足够的疗效从而成为单一抗癌疗法,或者与其它免疫疗法组合达到相辅相成的作用,”位于德克萨斯州达拉斯的玛丽克劳利医学研究中心 (Mary Crowley Medical Research Center) 的主任John Nemunaitis博士说:“我们很高兴能够与Lycera合作共同研究一个具有这么独特的作用机制的化合物。”

日期:2017年1月13日 - 来自[肿瘤相关]栏目

陈竺副委员长视察免疫所并与新入职教师代表座谈

  12月27日,全国人大常委会副委员长、农工党中央主席、我院终身教授陈竺院士在视察医学院教学工作后,专程考察上海市免疫学研究所,并与最近三年来免疫所和基础医学院部分从海内外引进的国家千人、青年千人和课题组长代表进行了近4小时的座谈交流。农工党中央副主席、上海市政协副主席、农工党上海市主委、上海交通大学副校长蔡威教授,上海交通大学党委副书记、医学院党委书记范先群教授陪同视察。上海交通大学副校长、医学院院长陈国强院士主持座谈会。

  陈竺副委员长一行参观了全面改造后的免疫所八楼和十楼实验室,走访了正在开展研究工作的课题组,上海免疫学研究所所长、国家千人计划入选者苏冰教授向陈竺副委员长介绍了免疫所以形成开放交流、与国际接轨的实验室格局为理念,历时近三年时间完成的2500平方米实验室改造工程,为大力引进优秀人才创造了一流的科研环境和氛围。在参观过程中,陈竺副委员长不时停下来同研究生及青年教师亲切交谈,鼓励青年科研人员要在自由探索科学研究的同时,拓宽视野,更多的了解科学发展史,要有肩负推动我国科学发展事业的使命感和责任感。

  随后,陈竺副委员长一行来到免疫所11楼报告厅,与免疫所和医学院本部近三年来引进的课题组组长进行座谈。28位青年课题组长参加了本次座谈会。首先,苏冰所长代表研究所详细介绍了免疫所的历史沿革和近三年来免疫所在人才队伍建设、科学研究、对外交流、基础临床交叉研究等方面所取得的阶段性成果,以及研究所未来五年的发展目标和学科规划。在听取了上述汇报后,陈竺回顾了国内免疫学研究的发展历史和上海市免疫学研究所的建设历史。他指出,免疫所是由多位在国内乃至世界免疫学和微生物学等领域具有深厚造诣、德高望重的老一辈科学家共同创立和建设的国内第一家专职免疫学研究所,拥有辉煌的建所历史,曾经为中国早期免疫学研究发展做出了杰出贡献,并培养了一批杰出且活跃在当今学术界的免疫学家,如邓宏魁等。对于近几年来,免疫所在苏冰教授的带领下所呈现出的新一轮快速发展的良好态势,尤其是在短短三年内汇聚了一支优秀的人才队伍,他感到十分欣喜,并嘱咐年青一代的免疫所人要在传承和弘扬老一辈科学家的优良传统和创新精神基础上再创辉煌。他还高度赞扬了医学院秉持一贯的敢为人先、开放包容的海派精神,多年来重视人才引进并坚持基础与临床紧密结合的教育科研理念,追求卓越,取得了一系列令人瞩目的创新成果。

  随后的座谈交流中,陈竺反复表示,“如果大家认可,称呼我‘陈老师’更好,更亲切”。他以自身的发展经历与大家展开了一场有关如何坚定理想信念与学校和祖国医学科教事业发展共命运的对话。他以个人的求学历程和原二医大不同历史时期的老一辈老师们在艰苦条件下投身医学科学与教育的事迹勉励青年科学家们在国家全面实施科技创新、人才强国的战略下,在前所未有的科学大发展时期要建立科学自信,要汲取老一辈科学家们静心做学问的人格力量、道德力量,并以高度的历史使命感、责任感开展科学研究,在注重前沿创新的同时要注重学科交叉,注重传统医学与现代医学的结合,注重东西方汇聚的国际合作,注重基础医学与临床医学的结合,勇于拆掉横亘在基础与临床之间的围墙,架起促进转化研究的桥梁,鼓励大家要发挥研究优势,充分利用医学院的临床资源和教学资源,利用中医药这一中华民族的瑰宝,稳中求进,做好学问,最终服务社会并真正为人类健康事业发展做出贡献。他说,人总要有点精神的。高校的根本任务是培养人才,希望大家在做好学问的同时,要积极参与教学,并努力把自己的才华传递给学生。他举例说,在作为中国科学院副院长期间,他还坚持每年回学校给本科生上遗传学,并坚持作为主编编写遗传学教材等。有时候,老师的一句话可能改变学生的一生。

  在座谈中,免疫所李斌、王宏林、邹强、叶菱秀、李福彬以及基础医学院课题组长代表郑俊克、张思宇、张明亮等都纷纷畅谈了自己回国工作后的感悟和体会,为能融入医学院这个大家庭而感到骄傲,同时也深知作为一名青年科技工作者所肩负的使命感和责任感。来自免疫所的李福彬研究员表示作为一名在洛克菲勒大学从事博士后研究的科研人员能够有机会回到上海交通大学医学院工作非常难得,国家、上海市及医学院等各方面高度重视人才引进工作并予以政策上的大力支持,加上免疫所在近几年内为免疫学研究创造了一个非常理想的工作环境和宽松自由的学术氛围,能和一群志同道合的同事为免疫学研究的发展共同努力并作出自己的贡献非常开心也深感肩上责任。在青年课题组长发言过程中,陈竺时不时地插话,与青年亲切对话,勉励青年学者要把握国家医学科学大发展的机遇,勇于创新、敢于突破,摒弃急功近利的思想,在轻松平等、宽松自由的学术氛围下注重前瞻性思考,真正做好科研和人才培养工作。陈竺老师也对引进人才所面临的“安家落户”等生活问题表示了高度关心。

  座谈会在热烈而融洽的气氛中圆满结束后,陈竺老师欣然留下了自己的签名,以示对免疫所发展的期待。

 

 

日期:2017年1月4日 - 来自[上海交通大学医学院]栏目
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Science:癌症免疫疗法的“七大关键因素”

免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而,不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么,对每个病人而言,究竟哪种疗法最有效呢?5月6日,在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中,作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究,帮助指导治疗选择。

癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数,如T细胞抑制机制等;这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性,生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。

The cancer immunogram(图片来源:Science)

这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。

同时作者们也承认,他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来,新的生物标志物可能会添加进来,而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数:

1)Tumor foreignness

T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节,如CTLA-4、PD-1。近期的研究表明,人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关,这也是抗PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示,尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证,但在中等或低水平突变负荷的情况下,只能推断肿瘤的“foreignness”,因此,还需更多这方面的解读。

2)General immune status

常规免疫状态的分析看似平凡,但可能与很多临床应用相关。研究表明,淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相关。此外,嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系,而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面,循环血液中骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells)的数量似乎是免疫治疗结果的负面预测参数。

3)Immune cell infiltration

T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞(tumor-reactive T cell)浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低或者T细胞吸引(attraction)缺乏。通过检测区分这些不同的可能性有望指导治疗的选择。

4)Absence of checkpoints

T细胞检查点及其对应配体的表达谱可能是非常有价值的生物标志物,因为它们不仅提供了特异性的治疗靶点,也提供了肿瘤特异性T细胞响应多方面的信息。在黑色素瘤中,PD-L1的表达与PD-1和CTLA-4抑制疗法的效果都相关。未来的研究方向包括进一步提高PD-L1作为生物标志物的价值。

5)Absence of soluble inhibitors

肿瘤炎症相关因子能够促进肿瘤的发展。研究表明,肿瘤相关炎症的肿瘤促进作用可以通过T细胞活性抑制进行调节。

6)Absence of inhibitory tumor metabolism

在健康的细胞中,有氧条件下,糖酵解后丙酮酸通常会进入三羧酸循环;缺氧条件下,丙酮酸则可在乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的催化下被还原为乳酸。然而,在癌细胞中,即便在足够氧存在的情况下,丙酮酸也能转化为乳酸。有研究表明,血清中LDH浓度过高与CTLA-4和PD-1抑制疗法的疗效不佳有很大的关系。

7)Tumor sensitivity to immune effectors

肿瘤细胞对免疫效应器的敏感性分析不仅能够用于鉴定患者对T细胞激活疗法的响应程度,还能够指明T细胞效应器的作用机制。

总结

理想的cancer immunogram的价值应该体现在回答以下这些问题上:免疫系统能够“看出”肿瘤是foreign吗?患者的免疫状态充分吗?有效应T细胞浸润到肿瘤中的证据吗?肿瘤细胞对T细胞响应敏感吗?要获得这些相关的信息需要进行肿瘤基因组学、免疫组织化学以及对外周血标准检测的联合分析。

日期:2017年1月4日 - 来自[肿瘤相关]栏目

免疫诊断市场现状及趋势分析


中国体外诊断市场占比最高的细分领域,CAGR 约20%

免疫诊断(Immunodiagnostics)是利用抗原抗体之间的特异性免疫反应来测定免疫状态、检测各种疾病的诊断方法。免疫诊断技术的发展经历了放射免疫分析技术(RIA)、免疫胶体金技术、酶联免疫分析技术(ELISA)、时间分辨荧光免疫分析技术(TRFIA)和化学发光免疫分析技术(CLIA),它们的主要差别在于对抗原或抗体进行标记以放大、定量检测反应信号的方法不同。


2015年,市场规模约95亿元

近年来,免疫诊断是我国体外诊断行业中增长速度最快的领域之一。据中国医药工业信息中心发布的《中国医药健康蓝皮书》的统计分析,2014 年中国体外诊断细分领域中,免疫诊断占总体市场比例最大,为38%,接下来是占比19%的生化诊断和占比15%的分子诊断。

Kalorama 和Huidian Research 的研究数据显示,2013 年我国免疫诊断市场规模约66 亿元,预计2015 年市场规模将达95 亿元,2013 年至2015 年CAGR 约20%。

化学发光免疫分析(CLIA)替代趋势明显

技术上,CLIA 优势明显。

CLIA 是根据化学反应产生的辐射光的强度来确定物质含量;用化学发光相关的物质标记抗体或抗原,与要检测的抗原或抗体发生免疫反应后,分离游离态的化学发光标记物,加入发光系统的其他物质产生化学发光,可以定量检测特定抗原或抗体。

将化学发光系统和免疫反应相结合,CLIA 兼具化学发光的高灵敏度和免疫反应的高度特异性。自1978 年Halman 等成功建立CLIA 以来,经过数十年发展,不断融合了大量新的科学技术,提高了操作的自动化程度,并大幅拓宽CLIA 的应用范围。


欧美主流市场上,CLIA 占比超90%。20 世纪90 年代以来,雅培、罗氏等相继推出全自动化学发光免疫分析系统,凭借检测稳定、准确、方便等突出优势,大范围取代了传统的酶联免疫分析,在欧美国家迅速成为市场主流,CLIA 占到免疫诊断的90%以上。

国内市场上,CLIA 与酶联免疫并存,占比不断上升。随着中国经济快速增长,各类大型医院对价格的承受能力明显上升,纷纷进口全自动化学发光免疫分析系统,使用进口配套试剂,目前在三级医院基本普及了CLIA。

但进口全自动化学发光免疫分析系统具有封闭性的特点,不兼容其他厂商的试剂,使进口产品使用成本高。受国内精密仪器研制水平限制,国产分析系统性能上与进口产品存在差距,市场接受度有待提高。

目前,在我国数量庞大的低级别医院仍多使用酶联免疫分析,因此国内免疫诊断领域酶联免疫分析与CLIA 并存。但从市场变化趋势来看,国内免疫诊断领域中CLIA 占比大幅上升。

结合国外主流市场情况,随着国内企业技术的突破和生产成本的下降,CLIA 将逐步替代传统的酶联免疫分析。

免疫诊断市场竞争格局

上游厂商主导CLIA 市场。欧美主流市场上,CLIA 已占据免疫诊断90%以上份额;随着进口产品的大量使用,CLIA 也已成为国内免疫诊断中占比最大的部分,且替代趋势明显;国内免疫诊断市场的竞争主要集中在CLIA 领域。

CLIA全自动系统研发难度大、技术壁垒非常高,分析仪器和配套试剂构成一体化的封闭系统,厂商都采用“试剂-设备”捆绑策略,可以说仪器和配套试剂的生产供应商主导了CLIA 市场。


国外领先企业

目前,外企占据了国内CLIA 市场75%以上的份额,在三级医院等高端市场上更是处于垄断地位。又以罗氏、雅培、西门子、贝克曼为代表,占据绝大部分的市场份额,基本占领了三级医院等高端医疗机构,但未向低级别医院及医疗机构大规模扩张。

罗氏:电化学发光系列产品(cobas e 系列)在我国各大医院检验科装机量位居第一;CLIA 试剂盒齐全,以肿瘤标记物为优势;试剂较为昂贵,电化学发光还需要购买电极,提高了使用成本。

雅培:主推系统为i-2000 全自动化学发光免疫分析仪,诊断试剂以传染病检测为主,在我国各大医院的传染病系列占有率高。

西门子:主推系统为ACS 系列全自动化学发光免疫分析仪,检测领域包括甲状腺功能检测、肿瘤标记物检测等。

贝克曼:全自动化学发光免疫分析系统包括ACCESS 2 和UniCel Dxl 800,检测领域包括肿瘤标志物、产前筛查、激素检测、血液检测等。

国内知名企业

国内厂商以二级医院和基层医疗机构市场为突破口。国内数家体外诊断企业已上市了自主研发的全自动化学发光免疫分析系统和配套试剂,虽然产品性能有待提高,但是依靠价格优势和国家政策利好,正逐步打开二级医院和基层医疗机构市场,快速发展。国内其他企业也在积极布局全自动化学发光免疫分析系统与配套试剂,争夺CLIA 市场。

新产业:专业从事研发、生产及销售全自动化学发光免疫分析仪器及配套试剂,全自动化学发光免疫分析仪装机量位居国内本土企业之首,目前拥有6 款全自动化学发光免疫分析仪,102 项配套试剂,检测范围涵盖甲状腺、性腺、肿瘤标志物、代谢、肝纤维化、传染病等。2015年度,销售仪器国内800 台、国外900 台。

迈克生物:2011 年推出自主研发的IS 1200 全自动化学发光测定仪,目前有77 项配套试剂获得注册证,检测范围包括传染病、甲状腺功能、肿瘤标志物、激素等,在传染病检测领域优势明显;正在推进全自动化学发光免疫分析新机型I3000 的注册申请。2015 年销售IS 1200 测定仪509 台。

安图生物:2012 年推出AUTOLumo A2000 全自动化学发光测定仪,目前有84 项配套试剂获得注册证,检测范围涵盖传染病、肿瘤标志物、高血压、优生优育、甲状腺功能等。

利德曼:2014 年推出了CI1000 全自动化学发光免疫分析仪,累计销售50 台,处于起步阶段。

日期:2016年12月23日 - 来自[技术要闻]栏目
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科学家揭示细菌对外源DNA的适应性免疫响应机制


图:C2c1(A)及Cpf1(B)的结构域组成及其与RNA和DNA的复合物结构。

近期,中国科学院生物物理研究所高璞课题组与美国Sloan研究所Patel课题组合作,揭示了两类新型CRISPR-Cas系统(Type V-A Cpf1及Type V-B C2c1)响应外源DNA的作用机制,相关研究论文分别发表于2016年8月的《细胞研究》(Cell Research)杂志和12月15日的《细胞》(Cell)杂志。

对外源DNA的免疫识别及应答,是细胞感知和抵御病原感染的重要手段。这一免疫应答过程广泛存在于从低等原核生物到高等哺乳动物当中。高等动物的天然免疫系统包含多种DNA模式识别受体,用于对外源侵染DNA的识别。而细菌响应噬菌体或质粒DNA则主要依赖于两套系统:“Restriction-Modification(R-M)系统”及“CRISPR-Cas系统”。高璞以往的研究主要是围绕外源DNA免疫识别这一科学问题,在博士与博士后期间分别参与了细菌R-M系统及哺乳动物胞质DNA响应通路等工作。相关研究已发表多篇研究论文,所申请的两项国际专利已经转让于Aduro和Novartis公司,开发的相关药物正在进行一期临床实验。

本文介绍的这两项工作,分别针对近期刚刚鉴定的两个“细菌的适应性免疫系统”:CRISPR-Cpf1系统及CRISPR-C2c1系统,具体如下:

1. 对于Cpf1系统,高璞课题组与其合作者解析了Cpf1-crRNA-DNA三元复合物,并详细分析了target DNA结合前后的构象变化,提出了有别于Cas9的DNA识别机制。基于结构的分析,他们推测Cpf1系统相较于Cas9可能具备更低的脱靶效应。此项工作以Type V CRISPR-Cas Cpf1 endonuclease employs a unique mechanism for crRNA-mediated target DNA recognition 为题发表于Cell Research。其中高璞为文章的第一及共同通讯作者,生物物理所为第一通讯单位。

2. 对于C2c1系统,高璞课题组与其合作者首先解析了C2c1-sgRNA二元复合物及C2c1-sgRNA-DNA多种三元复合物结构。通过结构分析,揭示了C2c1不同于Cas9和Cpf1的独特target DNA识别和切割方式。结合生化实验,首次明确了C2c1对双链DNA的切割会产生7nt的粘性末端。这是目前所有用于基因组编辑的CRISPR-Cas系统所能产生的最长粘性末端,将有希望提高切割后的连接效率。此项工作以PAM-Dependent Target DNA Recognition and Cleavage by C2c1 CRISPR-Cas Endonuclease 为题发表于Cell。高璞为文章的第二作者,生物物理所为第二单位。

以上两项工作得到了中科院生物大分子科教融合卓越创新中心及生物物理所启动经费等支持。

日期:2016年12月22日 - 来自[遗传与基因组]栏目

上海生科院在作物免疫和抗病性研究中取得进展


上海生科院在作物免疫和抗病性研究中取得进展

12月15日,国际学术期刊Cell Host & Microbe发表了中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所何祖华研究组题为An E3 Ubiquitin ligase-BAG Protein Module Controls Plant Innate Immunity and Broad-Spectrum Disease Resistance(《一个E3连接酶-BAG蛋白分子模块调控植物免疫和广谱抗病性》)的研究论文。该研究成功克隆了广谱抗病调控基因EBR1(Enhanced Blight and Blast Resistance 1),并揭示了水稻E3-BAG蛋白模块调控免疫动态平衡与广谱抗病的分子机理。

植物生理与病理过程有很多细胞死亡,尤其是植物免疫失控会产生自身免疫反应,但相关的调控机理并不清楚。此外,稻瘟病和白叶枯病是水稻的两大主要病害,是水稻产量损失的最直接因素。因此,水稻抗病性的研究对于保障全球粮食安全具有重大意义。何祖华研究组长期从事植物抗病及其与生长发育途径互作的研究。他们最初在水稻资源库中筛选到一个对稻瘟病和白叶枯高抗的材料,将该材料命名为ebr1 (enhanced blight and blast resistance 1) 。研究团队通过图位克隆的方法成功分离克隆了广谱抗病调控基因EBR1。实验表明,EBR1 基因编码一个具有RING结构域的E3泛素连接酶。为了阐明EBR1蛋白调控细胞死亡和防卫反应的分子机制,研究团队通过广泛的酵母筛库成功找到了EBR1的下游互作蛋白OsBAG4。BAG (Bcl-2-associated athanogene)蛋白在哺乳动物中参与很多细胞凋亡、免疫疾病、肿瘤等过程。他们的生化实验证明了OsBAG4是EBR1的底物,EBR1能够泛素化修饰OsBAG4,促使OsBAG4通过26S蛋白酶体途径降解。ebr1突变体植株中OsBAG4蛋白累积、OsBAG4过表达也产生类似ebr1材料的自身免疫表型,而在ebr1背景中将OsBAG4 表达降低可以抑制其自身免疫表型。进一步研究发现,ebr1及OsBAG4过表达的材料中防卫激素水杨酸和茉莉酸的含量都显著提高。研究证明EBR1-BAG4模块主要调控了植物的PTI免疫途径,激发广谱抗病,并影响生长发育途径。

研究团队认为OsBAG4在植物免疫反应中扮演重要角色,而EBR1-BAG4模块调控了基础免疫反应与植物生长发育(产量性状)的精细平衡。OsBAG4激活抗病反应,而EBR1蛋白则会阻止OsBAG4蛋白累积,从而将OsBAG4蛋白控制在合理水平,避免植物产生自身免疫,使植物维持正常的生长发育。

该研究得到国家基金委、中科院先导专项、转基因重大专项等项目的资助。

日期:2016年12月20日 - 来自[技术要闻]栏目
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北大人民医院栗占国获誉京城好医生

  2016年12月13日下午,“京城好医生”在中央人民广播电台音乐厅隆重揭晓,北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授将“金牌好医生”荣誉收入囊中,医院也获得了“金牌伯乐奖”。

  据悉,“京城好医生”推荐活动是由中央人民广播电台主办,依托中央人民广播电台《央广健康》电视频道《京城名医》栏目,以《京城名医》栏目播出的皆来自北京地区三甲医院的专家作为推荐候选人,相关事迹均在《京城名医》栏目中以纪录专题的形式播出,网友观众通过央广网(www.cnr.cn)、央广健康公众微信平台观看医生的文字介绍及视频专题,为自己喜爱的医生进行投票。通过网络投票、媒体投票、专家推荐几个环节确定“京城好医生”的获奖人员。

  “京城好医生”评选每年一次,今年已是第三届。北京大学人民医院因对大众健康做出的突出贡献三次蝉联“金牌伯乐奖”。

  “京城好医生”的评选使百姓在获取相关知识的同时,对医生的职业有了更深层次的了解,正面推动尊医重卫的社会风气,为医患关系的和谐发展传递正能量。

  栗占国,国际风湿免疫界重量级人物

  栗占国,男,教授,主任医师,博士生导师,北京大学人民医院风湿免疫科主任、风湿免疫研究所所长,北京大学临床免疫中心主任,北京大学医学部风湿免疫学系主任,国家杰出青年基金获得者,973首席科学家,CMB杰出教授及吴杨奖获得者,国际风湿病联盟(ILAR)和亚太风湿病联盟(APLAR)前主席,中国免疫学会临床免疫分会主任委员,中华医学会风湿病学分会名誉主委等。从事风湿免疫病临床30年,主要研究方向为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及干燥综合征的早期诊断及治疗。在《Nature Medicine》、《Immunity》、《Cell Host Microbe》、《Nat RevRheum》、《Ann Intern Med》等学术刊物上发表论文500余篇包括SCI论文146篇。主编、主译了《类风湿关节炎》、《风湿免疫学高级教程》、《凯利风湿病学》等10余部风湿病学专著。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎及血管炎等疾病的诊断和治疗上有丰富的经验。

  大医精诚,让学科站在国际前沿

  1998年,已在哈佛医学院工作的栗占国,放下国外舒适的工作和生活条件,回到国内开始了他近二十年学科发展的历程。

  当时,风湿免疫学在国外已有上百年的发展历史,而在我国还属于年轻的临床学科,研究和诊治水平与国际上差距很大,有大量的临床问题亟待解决,不少国际共识还没有在国内普及……

  在栗占国教授的带领和全科人员不懈努力下,如今,风湿免疫科已成为风湿免疫病国家临床重点学科。2005年被批准为教育部重点学科,2011年成为教育部创新团队,2012年被批准为北京市重点实验室。该科以第一作者或通讯作者在《Nature Medicine》、《Cell Host Microbe》、《Immunity》、《Ann Rheum Dis》、《Arthritis Rheum》及《Autoimmunity》等发表论文500篇。其中SCI论文120余篇。主编、主译或参编了《类风湿关节炎》、《凯利风湿病学》、《Sjogren’s Syndrome》等30部风湿病学专著及全国统编教材。

  齐心协力,领跑类风湿关节炎研究

  作为团队的“家长”,栗占国关心科室每个人的发展,把合适的人放在最能发挥自己特长的位置上,让每个人都有目标和追求,培养一个临床和科研兼过硬的团队。

  针对类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及干燥综合征等疾病,风湿免疫科在国内外首先研究并开展了抗瓜氨酸化人乳头瘤病毒多肽抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原多肽抗体、抗膜DNA抗体、抗核小体抗体、抗M3受体蛋白及多肽抗体、抗α-胞衬蛋白及多肽抗体等20多项新的特异性免疫诊断技术,研究和命名了α-胞衬蛋白及其多肽抗体,并推动了其临床应用。同时,开展了T细胞疫苗等10余项新的免疫治疗方法。

  硕果累累,风湿免疫研究成果喜人

  2013年11月,国际著名杂志《免疫》(Immunity)刊登了栗占国团队973课题关于类风湿关节炎发病中免疫机制研究的重要发现。课题组发现类风湿关节炎(RA)患者体内存在一种新型免疫细胞——前体滤泡辅助性T细胞(pTfh)。这种新发现的细胞在RA等自身免疫病发病中起到关键作用,靶向性抑制pTfh细胞有可能成为自身免疫病治疗的新途径。文章被杂志主编推荐为“特色”重点文章,国际知名免疫学家Hideki Ueno教授在同期杂志发表评论,以“外周血Tfh细胞色彩灿烂(Blood Tfh Cells Come with Colors)”为题对这项研究给予了高度评价。《免疫》是国际顶级免疫学杂志,近3年平均影响因子(IF)>20。

  2016年3月,《细胞》(Cell)杂志子刊Cell Host Microbe发表了栗占国教授与军事医学科学院杨光教授两个团队的最新研究成果——人巨细胞病毒(hCMV)通过影响自然杀伤细胞的稳态,进而诱导自身免疫病的发生。该项工作深入研究了hCMV 病毒与自身免疫病的关系,在国际上第一次回答了长期以来观察到的CMV 病毒与自身免疫病发病的共同机制问题。该研究得到了类风湿关节炎973 计划和国家自然科学基金重点项目的支持。

  8月9日,栗占国课题组与澳大利亚Monash大学合作,在国际上首次应用低剂量白细胞介素-2(IL-2)治疗系统性红斑狼疮获得成功。研究发现这种新型免疫治疗方法可有效控制红斑狼疮患者的病情,并同时证明了IL-2调节免疫平衡、治疗系统性红斑狼疮的机制。相关研究成果发表在《自然?医学》(Nature Medicine)。

  科学研究,从不会停止的脚步

  即使有着这些成果,栗占国在坚持科研与临床并举的同时仍不免感慨,学术型临床医师肩负着临床和科研的双重压力,临床与科研的“两兼顾”确实致使挑战倍增,“临床医师进行科学研究,揭示发病机制和药物作用机理,对于成功的临床诊疗有极大的推进作用,一方面我们抓临床,另一方面也离不开与国内外基础研究者积极的科研合作”。

  (人民医院风湿免疫科 赵静)

  编辑:玉洁

 

日期:2016年12月19日 - 来自[北京大学医学部]栏目
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