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马宁宁:让中国药拯救玻璃人

  “我的梦想是让中国10万血友病人,不再怕流血,能像正常人一样生活。”这是坐在窗明几净的北京义翘神州生物技术有限公司办公室里,身为研发副总经理的马宁宁博士,让记者印象最深的一句话。

  血友病人又叫“玻璃人”,即一旦遇到磕碰,就会出血不止,严重时可能因此丧命。而马宁宁拯救“玻璃人”的愿望,绝非空中楼阁——因为2011年,他所在的制药公司,成功地成为中国唯一一家能生产基因重组凝血八因子的地方。

  在此之前,摆在中国“玻璃人”面前的似乎只有两条路——九成无法获得治疗,一成即使能治疗,也常因花费高昂承受极大的经济压力。

  凝血八因子是什么?

  “它就像血友病人的‘救命稻草’。”马宁宁告诉记者,血友病是一种罕见的遗传病,全球只有40万例,而中国就占了10万例。其中,80%以上的血友病人是甲型血友病,他们啥都不缺,就缺一种叫“凝血八因子”的东西。

  “有了它,血友病人能像常人一样磕磕碰碰、参加运动甚至进行体育比赛;没有它,血友病人自幼就会反复出血,不仅在发生外伤或手术时,而且会在关节、肌肉等部分自发出血。久而久之,他们便得了慢性关节炎、变成残疾。一旦出现颅内出血、喉部出血,将直接危及生命。”

  1997年到2002年,马宁宁在美国俄亥俄州立大学化工系念了5年生物化工博士,后来又在辉瑞公司作为生物工艺研发部高级科学家工作了7年,中美病人在享受生物药物治疗上的巨大差距,让他痛心不已。

  八因子即是一个典型的例子。以人口总数为基数,美国年人均凝血八因子用量是4个单位,“基本相当于正常人的量”,因此,血友病人生活、工作也一如常人。这一数字在日韩和中国的台湾和香港地区都是1.5个左右,而在中国大陆,只有0.03,“基本是零”。

  “患者经济条件是一大问题,更根本的问题是国产凝血八因子的供应,长期严重不足。”马宁宁分析,发达国家使用的凝血八因子以基因工程产品为主,而国产八因子完全来自血浆,产能受限。

  据悉,在美国,血友病人一年使用的凝血八因子平均要10万美元。在中国,现有进口的凝血八因子药物一支卖1千多元。而媒体报道显示,目前中国的血友病人大部分为困难人群。

  这还只是一个原因。如果你看过章子怡、郭富城主演的电影《最爱》,一定对某个村庄因卖血而集体感染艾滋病,记忆犹新。马宁宁读博期间曾接触到这样一组数字:80年代,美国血友病人中80%的人患有艾滋病,90年代,75%左右血友病人患有丙肝,而这些病毒的“源头”,就是其被注射的凝血八因子从血浆中提取。“简单地说,只要一个人献的血里有艾滋病毒,这一批八因子都将被感染。”

  近年来,国家严格控制采血链的规模和卫生标准。传统制药工艺上,赖以获得凝血八因子的人体血浆严重不足,更让中国“玻璃人”的处境雪上加霜。

  “基因突变患上血友病,4岁男童脑出血导致半身不遂;德化一青年血友病16年,换一颗牙就如换一次命;患血友病兄弟哭求新衣服,家里负债8万暂停治疗……”每每点开有关“玻璃人”的新闻,马宁宁总是不忍卒读。

  2009年6月,马宁宁辞去辉瑞公司高级科学家职务回国,加入由第一批“千人计划”入选者谢良志博士创立的义翘神州生物技术有限公司,思考“怎么为中国的血友病人,制造出一种纯度高、安全系数高、不受供血链限制又售价便宜的凝血八因子呢?”

  国家也在思考这个问题。

  “十二五”期间,国家共支持了5家制药公司从事基因重组凝血因子的研发。对于这一中国20年没有解决的难题,义翘神州团队及身为第二批“千人计划”入选者的马宁宁,却只用两年时间就做到了。

  2011年,义翘神州通过大规模哺乳动物细胞培养,获得了纯度接近100%的高活性凝血八因子,成为继欧美4个跨国制药企业后,全球第五家掌握重组凝血八因子生产技术的制药企业。

  “通俗地讲,就是通过转基因技术,把正常人的凝血八因子基因嵌入哺乳动物细胞中,再使哺乳动物细胞在模拟人体环境下,产生、分泌凝血八因子,然后经过一系列活性保持、培养和提纯,最终得出大量安全的高纯度性凝血八因子。”马宁宁介绍。

  在义翘神州的培养室里,马宁宁像伺候“玻璃人”一样,小心翼翼地观测着生物反应器,从温度、溶氧到搅拌速度,“都力求不差毫厘”。

  为什么要求如何严格?

  在马宁宁看来,更大的秘密在于生产工艺,“可以说,用转基因制造凝血八因子,原理谁都懂,但实现起来障碍太多,因为细胞生产凝血八因子的效率极低,而且哺乳动物的细胞太脆弱了。”他告诉记者,任何一点环境参数的细微变化,都可能改变“蛋白翻译后修饰”的结果,“同样的细胞,最终产生不同的药,都是有可能的”。

  但这对马宁宁来说不是难事,这位2008年辉瑞公司全球研发成就奖获得者,就是凭借“改进生产工艺”,让辉瑞的生物制药效率从“一般”达到了“卓越”水平。

  义翘神州开发的凝血八因子预计明年可申报临床,并完成临床试验预计需要5~7年。

  进口重组八因子售价是国产血浆提取产品的4倍,“我希望这个药的售价,不仅比进口品种低,还能比国产血浆提取凝血八因子的低。因为它们产量高,中国平均一年要消耗4500万个单位凝血八因子,意味着1吨人体血浆里只能提取1~3毫克.我们的产能不受血浆限制,能比现有产能提高十倍”。

  马宁宁喜欢探索未知,自称不是“传统意义上的好学生”的他,从不后悔自己回国。在他心里,发展中的中国就像一个未知之地。

  “中国正处在它最激动人心的时代,经济和社会的爆发式增长,带动着它即将步入成为全球第二大制药市场。这一时代提供的机遇——无论是个人发展机遇还是造福于人的机遇,一生只有一次,我不会错过。”马宁宁说。

日期:2013年1月4日 - 来自[人物专访]栏目
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研究发现核转录因子对结肠癌的重要作用

来自中科院上海生科院营养科学研究所,复旦大学医学院等处的研究人员发现了一种称为核转录因子(PAX2)的作用分子在结肠癌的发生发展过程中扮演了重要角色,指出这种转录因子能促进结肠癌细胞增殖和肿瘤生长,这对于解析结肠癌病理机制,以及这种转录因子的新功能具有重要意义,相关成果公布在Journal of Biological Chemistry杂志上。

 

 

 

文章的通讯作者是上海生科院营养科学研究所方靖研究员,方靖研究员现任营养科学研究所副所长及肿瘤研究团队和食品安全研究团队的研究员,主要从事瘤血管及肿瘤的发生机理;肿瘤的预防和干预等方面的研究。

 

 

 

结肠癌是全球第二位的癌症死亡原因。当前的治疗通常采用手术结合化疗,治疗干预后,患者通常获得缓解,可持续数月或几年。30-40%的会复发,大部分主要转移到肝脏或是肺脏。虽然在过去几十年中结肠癌的治疗技术取得了长足的进步,但是结肠癌的分子病理机制仍未被了解清楚。

 

  

 

在这篇文章中,研究人员发现Pax2在结肠癌中的表达也异常增高。体内、外实验显示Pax2具有促进结肠癌细胞增殖和肿瘤生长的作用。这为深入认识Pax2在肿瘤生长过程中的作用机理和今后的疾病治疗提供了理论依据。

 

 

 

Pax2 (Paired box 2)是转录因子,在胚胎发育和细胞分化过程中发挥重要作用。一般情况下,发育结束后Pax2的表达变弱。如果在发育成熟组织中异常表达,Pax2则表现出癌基因的作用,目前已经在几种癌症(如乳腺癌,前列腺癌等)中发现Pax2的表达升高。因此,Pax2成为癌症治疗一个潜在的靶标。目前,Pax2在肿瘤中发挥什么样的作用、它是如何推动肿瘤发展的、其中的分子机制是什么?这些问题还不清楚。

 

 

 

为了找到这种转录因子的作用机制,研究人员通过结肠癌样品分析,发现Pax2具有促进结肠癌细胞增殖和肿瘤生长的作用,其中的原因在于Pax2促进细胞周期蛋白cyclin D1的表达。

 

 

 

通过进一步的机制研究,他们发现Pax2通过激活转录因子AP-1来提高cyclin D1的表达。Pax2阻止JunB与c-Jun的结合,促进了c-Jun和c-Fos的结合以及c-Jun的磷酸化,导致AP-1活力的升高和cyclin D1转录的增加。

 

 

 

这些结果指出Pax能2通过激活AP-1来诱导cyclin D1的表达,进而促进结肠癌细胞的生长,这些发现为深入认识Pax2在肿瘤生长过程中的作用机理和今后的疾病治疗提供了理论依据。

 

 

 

方靖研究组近年来从事结肠癌分子机制的研究,他们与陈雁研究组近年早期还发表文章,发现了结肠癌发生过程中的一个新的抑癌基因:PAQR3,并同时在细胞、动物和人群三个层面上进行了证实,这将为未来结肠癌的治疗提示了一个新的潜在靶点。

 

 

 

研究人员发现在中国人结肠癌患者的临床样本中,PAQR3的表达水平在肿瘤中显著低于癌旁组织,并且PAQR3的表达水平与肿瘤恶性程度呈负相关。因此,这一工作在细胞、动物和人群三个层面上揭示了PAQR3是一个参与了结肠癌发生发展的抑癌基因,并为未来结肠癌的治疗提示了一个新的潜在靶点。

日期:2012年12月14日 - 来自[肿瘤相关]栏目

我学者发现改良“万用细胞”的重要因子

中科院上海生科院生化与细胞所李劲松研究组与南开大学刘林研究组发现,将核移植过程中的重要因子Zscan4与Yamanaka因子共同使用,不仅能显著提高iPS细胞(诱导多能干细胞)的产生效率,而且显著改善了iPS细胞的质量。相关成果日前发表在《细胞研究》上。

 

 

 

据介绍,通过体细胞重编程技术获得来自患者的多能干细胞并用于自体移植,可避免免疫排斥问题。这使得体细胞重编程技术成为干细胞和再生医学研究领域的热点。

 

 

 

核移植和iPS技术均能将体细胞重编为多能干细胞,但两者的重编程能力不同。核移植后获得的胚胎干细胞(ESCs)具有与正常ESCs相似的多能性,通过四倍体囊胚注射能获得小鼠,但大部分的iPS细胞没有这一能力。

 

 

 

近期研究发现,人体的iPS细胞存在不少遗传变异。由此可以推测,参与核移植诱导体细胞重编程的因子可能对遗传物质的稳定起重要作用。如果将这些因子应用到iPS技术中,可能会维持重编程过程中细胞遗传物质的稳定性,从而改善iPS细胞的质量。

 

 

 

此次研究人员建立了一个筛选系统,发现其中Zscan4能显著提高iPS细胞的形成效率。进一步研究发现,Zscan4能促进重编程过程中细胞端粒区以及非端粒区遗传物质的稳定,并快速延长重编程细胞的端粒。

 

 

 

由于Zscan4的介入稳定了重编程细胞的基因组,iPS细胞的质量得到了显著的改善,19株中有11株(58%)通过四倍体囊胚注射能获得完全来自iPS细胞的小鼠;而通过传统Yamanaka方法获得的iPS细胞,11株中只有1株能获得完全iPS细胞的小鼠。

 

 

 

相关专家认为,该研究为通过Yamanaka方法获得iPS细胞研究提供了新的思路,为获得更安全的iPS细胞并将其应用于再生医学提供了重要的理论依据。

日期:2012年11月28日 - 来自[克隆与干细胞研究]栏目
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运动是如何健脑的

为了更好地了解运动是如何影响大脑的,爱尔兰的科学家们最近进行了一项实验。他们让一组平常不太运动的男大学生先进行剧烈运动,然后再给他们进行记忆力测试。 

首先,这帮年轻人先快速的浏览一些照片,照片上都是陌生人的脸和名字。短暂休息之后,电脑屏幕上再迅速闪过这些照片,而他们则试着回忆照片上人的名字。 

之后,科学家让一半学生去骑固定式自行车,速度越骑越快,直到他们精疲力竭。另外一半学生则静静地坐30分钟。接着再让两组学生参加考验大脑的测试。

明显地运动这组表现要比他们第一次参与的记忆测试成绩要好得多,然而在休息的那组记忆力没有变化。

与此同时,从试验者身上采血样从生物学的角度解释了参与运动的人的记忆力增强了。在激烈的运动之后,骑自行车的这组人记忆力立即明显提高,骑自行车的学生血液中一种叫做脑神经营养因子(或BDNF)的蛋白质浓度极高,促进了神经细胞的健康状态。静坐的这组人在脑源性神经营养因子水平上没有变化。

科学家们一度认为脑源性神经营养因子有助于解释为什么运动可改进脑力功能。然而,他们并没有完全搞懂到底是大脑的哪个部分受到了影响或者这些效应是如何影响思考的。然而他们没有完全明白大脑受影响的部分或那些作用是如何影响思考的。爱尔兰研究建议脑源性神经营养因子可通过运动增加从而得到促进,可以在改进记忆力和回忆力方面起到特别的意义。 

在人和动物之间,且不分老幼。已得出其它类似新研究结论。在上个月出版的一次有趣的试验中,让衰老且不活动的老鼠一周中有几天跑五分钟,坚持五周,结果发现它们大脑的记忆中心中产生了生物化学反应,产生了大量的BDNF分子。这些衰老,运动的老鼠在啮齿动物类记忆测试中的表现与比它们年轻许多的老鼠的表现一样好。

另一项动物研究是由研究人员在洛杉矶加利福尼亚大学的大脑受伤研究中心执行的研究,并且研究报告出版在九月份的神经学杂志上,表明如果成年白鼠允许随意跑动一周的时间之后,他们的大脑记忆中心就比不怎么运动的白鼠含更多的脑源性神经营养因子(BDNF),并且全是新生的分子数量,假设会很快全部发展成脑源性神经营养因子。

或许最近的试验中最激励人的一次试验就是就一位上了年纪的飞行员进行测试。对于该项试验出版在上个月的精神医学翻译版本杂志上,斯坦福大学医学院的科学家们让144名40岁至65岁的试验飞行员在两年的时间里分三次操作驾驶舱模拟器。

对于所有的飞行员来说,他们的记忆力随着年龄的增长都在一定程度上下降了。随着年龄的增长我们的记忆力普遍都出现类似程度的下降。

在斯坦福的一项有关精神医学教授、行为科学家、主要作家的该项研究中,艾哈迈德·萨利希博士说,随着他们年龄的增长—发现许多人执行技术任务能力更加困难—例如,开车。 

但是在这个情况下,尤其是在一组特殊的男性小组中,他们记忆力下降尤为明显。这些上了年纪的飞行员普遍进行了一次基因变异,认为可降低他们大脑中活动的脑源性神经营养因子(BDNF)。这个脑源性神经营养因子(BDNF)偏低含量的基因,看起来却丧失了执行复杂任务的能力,男性概率最多可成倍却没有变动。

然而飞行试验却不属于运动研究,这就提出了问题是否激烈运动可通过增加脑源性神经营养因子(BDNF)含量的方式记忆力下降就慢,因此年过中年的人可很熟练地通过手工技术能力测试。

“多项研究都表明运动可增加提高脑源性神经营养因子(BDNF)水平,”沙列西博士说。同时他注意到其它增长因素和身体化学物质通过运动是“上调的”,他认为脑源性神经营养因子(BDNF)最有前景。

“这一因素表明脑源性神经营养因子最快、最具一致性并且反应最大,”他说。“看起来好像最关键的是进行维持而不只是技术任务方面的记忆力。”

沙列西博士计划接下来检查这些飞行员的运动历史记录,来看一下是否那些基因发生了变化,欧洲或亚洲不同生活背景的人们对于运动普遍反映出不同结果。

对于脑源性神经营养因子(BDNF)活动较少的人们来说,“运动很可能更加重要,”他说。“但是对于每个人来说,证据非常非常充分且有说服力,身体运动会增加脑源性神经营养因子(BDNF)含量并改进认知方面的健康。” 

日期:2012年9月26日 - 来自[神经科]栏目

基因组所多功能转录因子CTCF国际合作研究取得新成果


染色质DNA甲基化状态影响多功能转录因子CTCF的结合

近日,由中科院北京基因组研究所重大疾病基因组与个体化医疗实验室“百人计划”方向东研究员项目组助理研究员渠鸿竹博士等合作开展的多功能转录因子CTCF(CCCTC结合因子-binding factor, CTCF)在染色质DNA上的结合与DNA甲基化之间相互关系研究取得新进展。相关学术论文在最新一期的Genome Research杂志发表,该成果将有助于科研人员加深对CTCF转录因子调控机制的理解和认识。

由于CTCF在真核生物中的广泛表达,其结合模式一直被认为在多种细胞类型之间保持不变。但最新研究表明:在不同的细胞类型之间,CTCF在特定位点的结合模式与结合程度是变化的。体外实验已经证明CTCF结合程度的变化与DNA甲基化程度有关,只是现阶段仍缺少体内试验的相关证据。在不同细胞类型之间,CTCF结合能力变化程度以及该变化与DNA甲基化之间的关系至今尚未阐述清楚。

渠鸿竹博士和华盛顿大学美国国立卫生研究院西北注释表观基因组绘图中心主任、华盛顿大学基因组学系副教授John A. Stamatoyannopoulis博士所领导实验室的工作人员通过近三年研究,采用基于新一代高通量测序平台的染色质免疫沉淀测序技术(ChIP-Seq),获得了12种人类正常细胞和7种肿瘤细胞在全基因组水平的CTCF结合模式图谱。通过系统的生物信息学比较分析发现:64%的CTCF结合位点至少在一种细胞中不结合CTCF。尤为重要的是,这些特异的位点结合模式可以将正常细胞与肿瘤细胞区分开来。

通过进一步分析13种细胞的甲基化DNA捕获测序数据,比较有变化的CTCF结合位点处CTCF结合程度与染色质DNA甲基化状态的变化规律,研究人员发现:41%的CTCF结合变化位点具有不同的甲基化状态,并且甲基化变化集中在CTCF识别序列内部2个重要的核苷酸位置。而且,与甲基化状态相关的CTCF结合位点在正常细胞与肿瘤细胞之间结合模式明显不同的趋势和特点,在肿瘤细胞中CTCF结合程度的减弱往往会伴随有DNA甲基化程度的增强趋势。

这样,在系统生物学的理论指导之下,利用统合的生物信息学分析手段,就可以将重要转录因子与染色质DNA之间的相互作用和染色质DNA甲基化这两个不同层次的表观基因组学数据有机地整合在一起,从中获得创新性的研究成果,既丰富了真核基因表达调控的科学理论体系,又成功地筛选获取了新的影响组织分化和肿瘤发生的表观遗传靶点,具有重要的科学研究意义和潜在的临床转化应用价值。

CTCF是一种广泛存在于真核生物中的多功能转录因子,为进化上高度保守的多锌指、DNA结合核蛋白。CTCF通过其锌指结构的不同组合,可以选择性识别多种DNA序列,并形成不同的CTCF-DNA复合体,发挥对多个基因的表达调控作用,具有启动子抑制和激活、基因沉默、增强子阻断、基因印迹调控、X染色体失活等多种生物学功能。CTCF通过靶基因来调控细胞的生理活动,在细胞生长、增殖、分化、凋亡、遗传、表观遗传以及肿瘤发生、发展等过程中起着重要的调节作用。

日期:2012年9月18日 - 来自[遗传与基因组]栏目
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基因组所多功能转录因子CTCF国际合作研究获新进展

近日,由中科院北京基因组研究所重大疾病基因组与个体化医疗实验室,“百人计划”方向东研究员项目组助理研究员渠鸿竹博士等合作开展的多功能转录因子CTCF(CCCTC结合因子-binding factor, CTCF)在染色质DNA上的结合与DNA甲基化之间相互关系研究取得新进展,相关学术论文在最新一期的Genome Research杂志发表,该成果将有助于科研人员加深对CTCF转录因子调控机制的理解和认识。

由于CTCF在真核生物中的广泛表达,其结合模式一直被认为在多种细胞类型之间保持不变。但最新研究表明:在不同的细胞类型之间,CTCF在特定位点的结合模式与结合程度是变化的。体外实验已经证明CTCF结合程度的变化与DNA甲基化程度有关,只是现阶段仍缺少体内试验的相关证据。在不同细胞类型之间CTCF结合能力变化程度、以及该变化与DNA甲基化之间的关系至今尚未阐述清楚。

渠鸿竹博士和华盛顿大学美国国立卫生研究院西北注释表观基因组绘图中心(Northwest Reference Epigenome Mapping Center,NIH)主任、华盛顿大学基因组学系副教授John A. Stamatoyannopoulis博士所领导实验室的工作人员通过近三年研究,采用基于新一代高通量测序平台的染色质免疫沉淀测序技术(ChIP-Seq),获得了12种人类正常细胞和7种肿瘤细胞在全基因组水平的CTCF结合模式图谱。通过系统的生物信息学比较分析发现:64%的CTCF结合位点至少在一种细胞中不结合CTCF。尤为重要的是,这些特异的位点结合模式可以将正常细胞与肿瘤细胞区分开来。通过进一步分析13种细胞的甲基化DNA捕获测序数据,比较有变化的CTCF结合位点处CTCF结合程度与染色质DNA甲基化状态的变化规律,结果发现:41%的CTCF结合变化位点具有不同的甲基化状态,并且甲基化变化集中在CTCF识别序列内部2个重要的核苷酸位置。而且,与甲基化状态相关的CTCF结合位点在正常细胞与肿瘤细胞之间结合模式明显不同的趋势和特点,在肿瘤细胞中CTCF结合程度的减弱往往会伴随有DNA甲基化程度的增强趋势。这样,在系统生物学的理论指导之下,利用统合的生物信息学分析手段,就可以将重要转录因子与染色质DNA之间的相互作用和染色质DNA甲基化这两个不同层次的表观基因组学数据有机地整合在一起,从中获得创新性的研究成果,既丰富了真核基因表达调控的科学理论体系,又成功地筛选获取了新的影响组织分化和肿瘤发生的表观遗传靶点,具有重要的科学研究意义和潜在的临床转化应用价值。

CCCTC结合因子(CCCTC-binding factor, CTCF)是一种广泛存在于真核生物中的多功能转录因子,为进化上高度保守的多锌指、DNA结合核蛋白。CTCF通过其锌指结构的不同组合,可以选择性识别多种DNA序列,并形成不同的CTCF-DNA复合体,发挥对多个基因的表达调控作用,具有启动子抑制和激活、基因沉默、增强子阻断、基因印迹调控、X染色体失活等多种生物学功能。CTCF通过靶基因来调控细胞的生理活动,在细胞生长、增殖、分化、凋亡、遗传、表观遗传以及肿瘤发生、发展等过程中起着重要的调节作用。

日期:2012年9月17日 - 来自[遗传与基因组]栏目

版纳园研究揭示转录因子WRKY57调控拟南芥干旱耐受能力

干旱是限制农作物产量和品质的重要环境因子之一,但是植物对干旱耐受性的潜在分子机制却仍不清楚。据报道,WRKY转录因子在植物适应非生物胁迫过程中起着重要的作用。WRKY蛋白质是一个转录调控因子大家族,在拟南芥中有74个成员,大量研究证实,WRKY基因家族各成员参与调控植物的抗逆反应及其信号转导途径的建立,在植物的生长发育和耐逆抗病过程中都发挥着极其重要的调控作用。

最近,西双版纳热带植物园植物分子生物学研究组通过筛选拟南芥WRKY家族成员基因相关的T-DNA插入的突变体种子库,得到一个功能获得性突变体,并命名为干旱耐受性 (acquired drought tolerance, adt) 突变体。生理生化分析表明,在干旱胁迫条件下,adt突变体增强了拟南芥对干旱的耐受性,主要表现为adt突变体植物叶片细胞内积累更高浓度的ABA,且其气孔对外源ABA处理更加敏感。分子遗传学分析表明,adt突变体是由于在WRKY57基因的启动子区域有一个T-DNA插入而导致了WRKY57基因的表达被激活。进一步分析证实,过表达WRKY57基因的转基因植株表现出相似于adt突变体的干旱耐受性。与其表型相对应,三个胁迫相关基因(RD29A, NCED3 和ABA3) 的表达量在adt突变体和WRKY57过表达转基因植株中都显著提高,与这些植物体内存在较高水平的ABA含量相一致。染色质免疫共沉淀实验结果证实,WRKY57转录因子可以直接结合到RD29A和NCED3启动子的W-box上,表明在干旱胁迫条件下,WRKY57蛋白通过直接激活RD29A和NCED3基因的表达水平来抵抗干旱胁迫逆境。另外,外源ABA处理抑制了adt的种子萌发和幼苗的早期生长,而盐胁迫和渗透胁迫下adt突变体植物则表现出比野生型植物更高的萌发率和更好的生长,表明adt突变体植物对ABA的反应比野生型植物更为敏感,同时也增强了对盐胁迫和渗透胁迫的耐受性。

综上所述,拟南芥WRKY57基因的激活表达增强了植物对干旱逆境胁迫的耐受性,主要原因是WRKY57转录因子可以直接激活ABA合成途径的重要功能基因NCED3表达,导致植物体内ABA含量的增加。ABA含量的增加能够迅速地诱导气孔关闭,减少水分丧失;同时可以作为信号物质和渗透物质,不仅可以启动下游的信号转导,而且还可以调节植物体内的渗透压增强抗旱能力。因此,通过对WRKY57基因的功能研究,可以指导人们通过基因操作手段来改善植物的抗旱性。

相关研究工作以Activated Expression of WRKY57 Confers Drought Tolerance in Arabidopsis为题,在线发表于国际学术刊物Molecular Plant (doi:10.1093/mp/sss080)上。

该研究得到农业部转基因植物专项基金、中国科学院科学基金和国家自然科学基金资助。

日期:2012年9月4日 - 来自[技术要闻]栏目
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林海帆小RNA新成果登国内影响因子最高期刊

来自耶鲁大学医学院、杜克大学医学院的研究人员在新研究中证实成年小鼠精子形成过程中piRNA的生物发生独立于乒乓机制(Ping Pong mechanism),相关论文“piRNA biogenesis during adult spermatogenesis in mice is independent of the ping-pong mechanism”发布在国内影响因子最高期刊《Cell Research》(影响因子8.19)上。

领导这一研究的是现任美国耶鲁大学细胞生物学、遗传学终身教授林海帆。其长期从事干细胞研究,曾证实人体干细胞微环境存在,并在博士期间首次发现第一个启动胚胎细胞分裂的基因在美国学术界引起轰动,被评为美国当年最出色的遗传学博士论文之一;2006发现并命名新的一类遗传调控分子piRNA,被世界顶尖科学期刊《Science》评为年度十大科学突破之一。凭借着卓越的科研成果,林海帆教授多次获得美国高层次学术嘉奖。

piRNAs是一类大部分长度为24-31个核苷酸,与PIWI蛋白相关的非编码小RNA,在生殖细胞形成、转座子沉默和表观遗传调控中发挥广泛的功能。在不同的生物体中,来源于重复序列一群piRNAs是通过两种PIWI蛋白之间的相互作用生成。这种称作“乒乓”循环的机制在原始小鼠睾丸的PIWI蛋白之中起作用。然而对于其是否涉及出生后睾丸却并不清楚。

在这篇文章中,研究人员证实成年睾丸piRNAs生成不依赖于乒乓机制。研究人员鉴别并确定了成年和出生后发育中睾丸内与MILI和MIWI两种PIWI蛋白相关的大量piRNAs的特征。在成年睾丸中它们的piRNAs间没有检测到乒乓机制特征的MILI 与MIWI的互作或序列。大部分MILI和MIWI相关piRNAs源于同一位点内的同一DNA链。两种piRNAs均在第10个核苷酸位置偏向5′尿嘧啶而非腺嘌呤,且没有显示互补性。此外,在Miwi突变体中,MILI相关的piRNAs并未受到下调,反而是受到了上调。

这些结果表明成年睾丸piRNAs主要是通过一种原始加工机制生成,而非乒乓机制。在这一原始信号通路中,MILI和MIWI相关的piRNAs生物发生有可能竞争了同一前体。生成的piRNAs的类型往往是非选择性地取决于细胞中可获得前体,且piRNAs.往往是由带有内含子的前体剪接加工而成。

(生物通:何嫱)

日期:2012年8月22日 - 来自[RNA研究]栏目
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