主题:炎症

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时玉舫:干细胞家族中的“美猴王”

我们现在正在做一个国家973重大科研项目——关于间充质干细胞的分化控制和免疫调节研究,为其进入临床应用做一些基础性工作。 

大家都知道孙悟空72变的能力,干细胞家族中的重要成员——间充质干细胞,其变换自己的本领也不遑多让。 

间充质干细胞最初在骨髓中发现,因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。它能在体内或体外特定的诱导条件下,分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。它所具有的强大的复制能力和分化潜能,令它成为干细胞家族中的明星细胞,可以被广泛地应用于炎症疾病的临床治疗。 

“变色龙”免疫调节机制 

众所周知,感冒发烧那是因为身体抵抗力下降,产生了炎症。不仅如此,其实在人类的大部分严重疾病的发病过程中,例如肝硬化、糖尿病,甚至包括癌症,炎症都在其中扮演了至关重要的角色。而间充质干细胞就可以根据炎症的强弱大小,或者炎症发生的地点,来变换自己的性质,发挥不同的功能:它既可以消炎,也可以促炎。 

间充质干细胞最重要的特性在于其具有很强的免疫调节作用。而人体内环境复杂多变,在不同炎症情况下,间充质干细胞的免疫调节作用是不同的。科学家研究发现,间充质干细胞的免疫调节具有这样一种“变色龙”特性,它好像就是炎症环境的一个调和剂:当炎症反应强时,它就会抑制免疫反应;当炎症反应弱时,它反而可能促进免疫反应。 

这种特性在其治疗疾病的过程中需要引起高度重视。比如,在利用间充质干细胞治疗肝硬化病人的过程中,科学家发现它可以显著缓解肝硬化病人的病情,其肝脏部位的炎症反应明显减轻,肝功能指标如胆红素、白蛋白等明显好转。但是地塞美松,一种常用于治疗肝硬化的固醇类激素免疫抑制剂,会在相当程度上抵消间充质干细胞对于肝硬化的治疗作用。原因是当地塞美松和间充质干细胞共同使用时,会使肝硬化病人炎症减轻,导致间充质干细胞的免疫抑制作用减弱,治疗效果完全消失,甚至会加重疾病。所以,某些药物与间充质干细胞的共同使用可能破坏其对炎症疾病的治疗效果。

靶向治疗多种肿瘤

间充质干细胞拥有其他干细胞所没有的优点,那就是它具有向损伤组织定向迁移并根据具体环境来调节免疫反应的独特能力,这使其在临床应用上拥有了巨大的潜力。 

肿瘤是现今致死率极高的疾病,对肿瘤的发病机理的研究以及肿瘤治疗方法的探讨一直是全世界生物医学研究的最热点。 

肿瘤被认为是一种永不能愈合的创伤,而间充质干细胞就像一颗子弹一样,能够定向朝着创伤的炎症部位迁移。利用这一特性,科学家将间充质干细胞作为携带抗肿瘤药物的载体,就像给子弹涂上毒素,从而实现有效的靶向治疗。重组干扰素α(IFNα)作为临床药物可以治疗多种肿瘤,但是由于其半衰期短、用量高、副作用严重,在临床应用中受到限制。为解决这一瓶颈问题,我们团队利用间充质干细胞的载体功能,使其携带表达IFNα,实现该细胞因子的局部释放和肿瘤的靶向治疗。实验发现,能够分泌IFNα的间充质干细胞无论是与肿瘤细胞共同注射,还是肿瘤生长后注射,都可以完全抑制肿瘤生长,而且其抗肿瘤能力要明显高于IFNα重组蛋白的作用。 

间充质干细胞作为一种存在于正常组织中的干细胞,由于其不仅具有干细胞固有的增殖分化能力,还独有强大的免疫调节功能,相信在不远的将来,它一定会在临床炎症疾病的治疗中,展示更广阔的应用前景。 

(作者为中科院上海生命科学研究院/上海交通大学健康科学研究所研究员)

日期:2014年10月28日 - 来自[克隆与干细胞研究]栏目
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中国科大等天然免疫研究取得突破


近日,中国科学技术大学生命科学学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室周荣斌教授研究组、田志刚教授研究组与厦门大学韩家淮教授研究组合作,在机体抗病毒天然免疫领域取得重要突破,首次发现坏死小体蛋白复合物RIP1-RIP3及其下游信号通路在RNA病毒感染诱导的炎性小体活化及炎性反应发生中起关键作用。该研究成果发表在10月19日出版的《自然·免疫》上。

天然免疫系统及其诱导的炎症反应是机体抵抗病毒感染的重要手段,机体依靠天然免疫和炎症反应清除病毒感染。但另一方面,炎症反应过度活化或者持续存在又是病毒感染引起器官和组织损伤的重要原因。近年来的研究表明,病毒感染引起的炎症小体活化是机体产生天然免疫炎症反应的重要原因,但是病毒活化炎症小体的分子机制一直不清楚。

研究人员发现抑制坏死小体蛋白RIP1或者RIP3能够显著抑制包括流感病毒在内的RNA病毒活化的炎症小体活化,但并不影响DNA病毒活化的炎症小体。进一步的实验表明,RNA病毒感染能够促进巨噬细胞中形成RIP1-RIP3复合物,该蛋白复合物进一步通过DRP1诱导线粒体损伤,从而活化炎症小体。研究人员还发现在RIP3缺陷小鼠中,RNA病毒感染导致的炎症反应也大幅削弱。这些研究结果表明RIP1-RIP3蛋白复合物及其下游信号通路在RNA病毒活化NLRP3炎症小体过程中起关键作用,不仅揭示了RNA病毒诱发免疫炎症的机制,也为病毒感染相关炎症性疾病的治疗提供了潜在的治疗靶点。

上述研究得到了国家基金委、科技部、中国科学院、教育部的支持。

日期:2014年10月28日 - 来自[免疫系统]栏目

PNAS:治疗炎症性疾病的新分子靶标

近日,Walter和Eliza Hall研究所科学家发现了一种小分子,可以阻止细胞死亡(细胞死亡会引发炎症)的一种形式——程序性坏死,这有助于寻找到治疗炎症性疾病如类风湿关节炎,克罗恩病和银屑病的潜在新疗法。

研究人员调查了在程序性坏死过程中MLKL蛋白是如何杀死细胞的,他们的研究结果刊登在PNAS杂志上。

程序性坏死是一种新近发现的细胞死亡途径,其与免疫紊乱有关。在程序性坏死过程中,细胞发生程序性死亡,同时“警告”免疫系统出了问题。然而,当程序性坏死被不适当地激活时,它可促进炎症和炎性疾病的发展。

Joanne Hildebrand医生及其同事研究了MLKL如何改变形状来触发细胞死亡。MLKL是细胞死亡途径过程中的最终蛋白质,但它需要被激活才可以杀死细胞,Hildebrand博士说:了解它是如何被激活的可以帮助发现新的方法来治疗疾病。

Hildebrand博士研究小组发现,当被激活时,该蛋白的特定部分变成 “解锁”状态(开启状态),允许其连接到细胞膜,引发细胞死亡。我们发现,当开关(蛋白的特定部分)无法“开启”,MLKL不会被激活,这样程序性坏死就被阻断。

研究团队测试了一系列的小分子,看是否有可能停止MLKL开启,并确定了其中一个分子可以防止MLKL变得活跃。MLKL是一个有吸引力的疾病治疗靶标,因为研究表明阻断这种蛋白不影响细胞的其它功能,从而减少不希望的副作用。

如果我们可以创建一个更有效地靶向MLKL蛋白特定部分的化合物,那么我们就可以防止程序性坏死,改善炎症性疾病的治疗。

原文链接:http://news.bioon.com/article/6659619.html

日期:2014年10月8日 - 来自[技术要闻]栏目
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研究揭示炎症条件下调节T细胞的负调节机制

 

本报讯(记者黄辛)近日,国际学术期刊《生物化学杂志》在线发表了中科院上海巴斯德研究所李斌课题组的一项研究成果,研究人员在题为《炎症条件下PIM1激酶通过特异性促进转录因子FOXP3 Serine 422位点的磷酸化负向调控其转录调节活性》的研究论文,揭示了炎症条件下调节性T细胞(Treg)功能稳定性负调节的新机制,为免疫相关疾病的治疗(如感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤、器官移植等)提供了新的药物靶点及临床干预手段。

FOXP3是决定Treg发育、分化及功能的关键转录因子,对其免疫抑制活性具有至关重要的作用。磷酸化修饰对蛋白活性调节具有广泛而重要的作用,但目前对磷酸化修饰调控FOXP3的蛋白活性分子机制尚缺乏了解。

该团队与上海交通大学张羽课题组合作,发现PIM1激酶可以特异性催化FOXP3蛋白Ser422位点磷酸化,该位点特异性磷酸化会减弱FOXP3与染色质结合的能力,从而降低其转录调节活性。研究人员还发现炎症因子IL-6可以快速诱导Treg细胞表达PIM1蛋白,从而显著增强Treg细胞的免疫抑制活性。

李斌表示,此项研究对于通过靶向降低PIM1激酶活性、实现体内或体外提高Treg细胞的免疫抑制活性、指导Treg细胞的临床应用具有非常重要的意义。

《中国科学报》 (2014-08-13 第4版 综合)

日期:2014年8月14日 - 来自[待分类信息]栏目

揭示炎症条件下调节T细胞的负调节机制

 

本报讯(记者黄辛)近日,国际学术期刊《生物化学杂志》在线发表了中科院上海巴斯德研究所李斌课题组的一项研究成果,研究人员在题为《炎症条件下PIM1激酶通过特异性促进转录因子FOXP3 Serine 422位点的磷酸化负向调控其转录调节活性》的研究论文,揭示了炎症条件下调节性T细胞(Treg)功能稳定性负调节的新机制,为免疫相关疾病的治疗(如感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤、器官移植等)提供了新的药物靶点及临床干预手段。

FOXP3是决定Treg发育、分化及功能的关键转录因子,对其免疫抑制活性具有至关重要的作用。磷酸化修饰对蛋白活性调节具有广泛而重要的作用,但目前对磷酸化修饰调控FOXP3的蛋白活性分子机制尚缺乏了解。

该团队与上海交通大学张羽课题组合作,发现PIM1激酶可以特异性催化FOXP3蛋白Ser422位点磷酸化,该位点特异性磷酸化会减弱FOXP3与染色质结合的能力,从而降低其转录调节活性。研究人员还发现炎症因子IL-6可以快速诱导Treg细胞表达PIM1蛋白,从而显著增强Treg细胞的免疫抑制活性。

李斌表示,此项研究对于通过靶向降低PIM1激酶活性、实现体内或体外提高Treg细胞的免疫抑制活性、指导Treg细胞的临床应用具有非常重要的意义。

《中国科学报》 (2014-08-13 第4版 综合)

日期:2014年8月13日 - 来自[待分类信息]栏目
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用小鼠模型进一步阐明炎症和癌症关系


导读:印第安纳大学一项研究发现,类似一串倒下的多米诺骨牌一样,骨髓中的一连串分子事件会产生高水平的炎症反应,该反应会扰乱正常的血液形成,从而可能会导致白血病。该研究指出了一条可能的治疗血液病的新策略,进一步阐明了炎症和癌症之间的关系。

由印第安纳大学儿科副教授Nadia Carlesso博士领衔的研究团队发现,类似一串倒下的多米诺骨牌一样,骨髓中的一连串分子事件会产生高水平的炎症反应,该反应会扰乱正常的血液形成,从而可能会导致白血病。这项研究的成果7月3日发表在Cell Stem Cell杂志上。该研究指出了一条可能的治疗血液病的新策略,进一步阐明了炎症和癌症之间的关系。

骨髓中包含造血过程产生的白血球和红血球,而骨髓同时也为造血细胞提供了支持系统(被称作造血微环境)。最新的研究提示了造血微环境在一系列潜在致命疾病(被称作骨髓增生性疾病)的进程中起到的重要作用。实际上,多年来人们已经知道炎症和癌症之间的联系。例如,已知骨髓中的高水平炎症和骨髓增生性疾病的发展相关,而骨髓增生性疾病会因为产生过多的髓细胞(这些细胞正常情况下用来抵御感染)导致严重的疾病。这些疾病给患者带来心脏病发作和中风的危险,并常发展为急性白血病和骨髓衰竭。而目前这些研究缺乏基因模型,特别是对于血液相关的恶性肿瘤,尚没有有效的疗法治疗大部分骨髓增生性疾病。

此次研究针对在血细胞产生的过程中起到重要作用的Notch分子发生异常而导致表达水平降低的现象,研究人员使用基因修饰的小鼠发现,造血微环境中如果缺失Notch会引发一连串的分子事件,结果产生一连串的炎症因子。研究人员阻断了这个生化级联反应链中的一个分子的活动后,小鼠上的骨髓增生性疾病发生了逆转。此外,人类骨髓增生性疾病患者体内该分子的水平也有明显提高。这些发现提示,针对这个免疫反应过程中的不同关键点来开发药物可能是个有潜力的治疗骨髓增生性疾病的策略。Carlesso表示此次研究的另一关键发现是,引起炎症反应的分子链并不直接发生在骨髓造血细胞中,而是存在于构成骨髓微环境的细胞中,特别是在内皮细胞中。

这项工作提示人们不仅需要靶向肿瘤细胞,还应当靶向环绕肿瘤细胞的炎症微环境中的细胞。研究人员相信该策略会在阻止骨髓增生性疾病的进展和急性白血病转移中展现疗效。Carlesso博士还指出Notch分子大多被称为原癌基因,因此过去的研究往往都是靶向Notch基因治疗。该研究提示医生们需要意识到降低Notch功能水平能够抑制血液病发展进程。

备注:本文由江洪波编译自http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140703162338.htm

日期:2014年7月14日 - 来自[肿瘤相关]栏目

上海生科院合作揭示炎症促非小细胞肺癌发生的新机制


miR-101/Lin28B介导炎症促非小细胞肺癌(NSCLC)发生

国际学术期刊Cancer Research 于6月23日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳组与上海市胸科医院娄加陶教授、中国科学院上海生命科学信息中心李党生研究员等合作完成的关于miR-101/Lin28B介导炎症促非小细胞肺癌(NSCLC)发生的最新研究成果。 

慢性炎症和感染是肿瘤发生的一个重要诱因。流行病学研究发现,慢性阻塞性肺病、肺部感染、吸烟、空气污染及职业粉尘等炎症刺激为肺癌发生的高危因子,但目前对促癌性炎症信号诱导肺癌发生的分子机制还了解不多。 

刘默芳研究员与上海市胸科医院检验科主任娄加陶教授联合培养研究生王琳和刘默芳组助理实验师张凌飞等发现,促炎性细胞因子IL-1b在NSCLC患者血清中剧烈升高,并促进NSCLC细胞增殖和迁移;而IL-1b对抑癌性miR-101的表达抑制对其促癌作用至关重要。该工作进一步发现,miR-101靶向性抑制一个在癌症中有多重功能(包括肿瘤干细胞)的致癌性RNA结合蛋白——Lin28B的表达,并解除了Lin28B对抑癌性Let-7家族miRNA的表达抑制。有趣的是,非甾体类抗炎药物阿司匹林和Celecoxib可有效地逆转IL-1b对miR-101、Lin28B及Let-7表达的调控。这些发现揭示了促癌性炎症致肺癌发生的新机制,并为阿司匹林等非甾体类抗炎药物的潜在抗癌效应提供了新的证据,完善了其抗癌作用的分子机理,为这些药物更加合理、有效、安全用药提供了科学依据。 

该项研究工作得到了国家科技部、国家基金委、中国科学院及上海市科委的资助。

日期:2014年6月27日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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Nat Commun:慢性炎症加速衰老


近日,纽卡斯尔大学学者发现炎症可能是衰老过程中一个关键因素,此发现可以帮助科学家找出延缓衰老的新途径。 

发表在Nature Communications杂志上的一篇论文中,团队介绍炎症如何触发细胞的衰老以及非常强大的分子包括氧自由基或活性氧(ROS)的释放,ROS已知是与老龄化进程有关。 

长期以来,科学家们猜测慢性炎症是否不止是老化过程中一个无辜的“旁观者”。现在纽卡斯尔大学科学家已经找到一种方法通过使用老鼠来解决这个难题,这些老鼠体内发挥限制炎症反应作用的基因被关闭,但其他方面完全健康。 

研究的领导者Thomas von Zglinicki教授说:当我们成为老年人,炎症的一种温和的形式会变得越来越频繁,最终成为慢性炎症。虽然这种慢性炎症并不存在明显的伤害,但它仍然释放同样强大的信使分子,在紧急情况下引起疼痛和发烧。

原来这些信使分子会破坏细胞,这限制了小鼠多种组织的再生能力,从而加速老化。Von Zglinicki教授补充说:人之间的衰老不同,有些人比别人快很多,我们已经知道快速衰老往往与慢性炎症的活化标志物相关,有了这些结果,我们现在可以认真地开始考虑炎症加速老化的潜在驱动作用,以及我们如何能延缓它。 

日期:2014年6月26日 - 来自[技术要闻]栏目
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