主题:炎症

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曹雪涛团队发现免疫炎症消退新机制

 

本报讯(记者王璐)中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛团队日前发现,表观遗传修饰酶Tet2在抗感染炎症免疫反应及消退过程中起重要的控制作用,为研究如何促进持续性炎症及时消退、抑制炎症反应从而阻止自身免疫病等发生发展提出了新的分子机制与学术观点,并为免疫学与表观遗传学前沿交叉研究提出了新方向。相关研究在线发表于8月19日的《自然》杂志。

树突状细胞与巨噬细胞作为机体天然免疫细胞,能够及时识别外界病原体入侵并激发炎症免疫反应以清除病原体。但是,如果炎症免疫反应过度,会造成机体自身损伤,如发生休克、关节炎等,如何及时终止炎症免疫反应是免疫学领域备受关注的重要科学问题。

曹雪涛与中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室博士后张迁及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室博士生沈其骢等,通过炎症刺激的树突状细胞动态转录组分析,发现了Tet2在炎症免疫活化中被显著诱导出来,并在炎症晚期反馈性地显著抑制炎症因子白细胞介素6的分泌,进一步通过急性内毒素休克与结肠炎小鼠模型,证明了Tet2在抑制炎症持续发展中的重要作用。随后通过质谱等技术,发现Tet2可以结合一种抑制性表观调控分子,选择性地直接结合白细胞介素6基因启动子而抑制其转录表达。

该研究首次揭示了Tet蛋白在天然免疫与炎症中的调控作用,与以往天然免疫受体信号转导通路的广泛调控模式不同,Tet2以基因特异性的方式抑制了炎性因子转录,促进了炎症反应的消退。

另外,在目前广泛认为Tet2促进基因转录的情况下,研究人员发现Tet2具有转录负调控作用,其功能双重性有助于对Tet2表观调控机制的深入研究,同时也能深入理解炎症消退期炎性因子的转录调控模式、在染色体水平上精确调控以维持免疫反应的平衡和稳定,为下一步设计靶标抗炎药物提供了新思路。

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日期:2015年8月20日 - 来自[免疫系统]栏目
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Science揭示糖尿病研究重要发现

来自哈佛T.H. Chan公共卫生学院的一项研究揭示出一个新的分子机制,可以帮助解释肥胖相关的炎症导致2型糖尿病的机制。研究结果揭示出了已知与代谢性疾病形成相关的两个分子过程——炎症和内质网(ER)功能障碍之间一种令人惊讶的联系,表明靶向这种联系有可能可以帮助开发出一些新的疗法(延伸阅读:Cell:开启糖尿病个体化治疗的大门 )。这项研究发布在7月31日的《科学》(Science)杂志上。

具体说来,研究人员通过开展肝细胞研究证实了,肥胖相关的炎症可以导致一氧化氮(NO)生成增加,这种强大的气体会损害细胞内的内质网——这一细胞器在许多蛋白质和脂类合成中发挥了关键作用。内质网功能正常对于肝脏和其他器官维持体内适当的葡萄糖水平至关重要。

“这些结果确立了在经受慢性炎症的环境中,内质网通过我们研究中揭示出的这一特异的关联丧失了它们的活力,表明了靶向包括一氧化氮生成在内的一些炎症信号通路的疗法,有可能是治疗代谢性疾病的有效策略,”资深作者、哈佛T.H. Chan公共卫生学院Sabri Ülker中心及遗传与复杂疾病系主任、遗传学和代谢教授Gökhan S. Hotamisligil说。

人们已经知道当存在肥胖时,内质网无法执行一些关键的功能:启动称作为未折叠蛋白反应(UPR)的一连串细胞内事件,UPR可以减轻内质网压力,恢复其功能。尽管对于在慢性疾病中使得内质网丧失功能的一些机制仍不清楚,人们普遍认为内质网功能障碍导致了炎症。然而,根据新研究的结果,顺序可能刚好相反——是肥胖相关的炎症破坏了URP反应及内质网功能。

研究人员概述了由肥胖相关的炎症导致的一连串事件。首先,炎症使得NO生成增加。NO转而改变了一种与UPR相关的酶IRE1。因此,UPR无法恢复内质网功能,导致了胰岛素抵抗和2型糖尿病。

在一种创新的方法中,研究人员构建出了一种NO无法改变的IRE1形式,发现它保护了肥胖小鼠免于炎症的有害影响,改善了代谢控制。

日期:2015年8月11日 - 来自[技术要闻]栏目

非可控性炎症恶性转化调控网络重大研究计划申请

 

关于发布“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”重大研究计划2015年度项目指南的通告

国科金发计〔2015〕13号

国家自然科学基金委员会现发布重大研究计划“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”2015年度项目指南,请申请人及依托单位按项目指南中所述的要求和注意事项申报。

附件:“非可控性炎症恶性转化的调控网络及其分子机制”重大研究计划2015年度项目指南

 

国家自然科学基金委员会

2015年3月31日

 

 

 

日期:2015年4月3日 - 来自[技术要闻]栏目
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美研究人员发现腹主动脉瘤炎症的分子机制

腹主动脉瘤破裂是血管外科临床中病情最为凶险的状况之一,预后极差。患者往往难以获得及时的手术治疗,就因大出血而死亡。美国威斯康星大学的一项最新研究通过揭示导致血管壁炎症并扩张的分子机制为药物的研发带来了曙光。研究成果全文发表在美国《生物化学杂志》。

“我们一直在尝试通过药物阻断动脉瘤的扩张,从而降低其破裂的风险。”负责该研究项目的首席科学家刘波教授说。

刘波领导的研究团队长期致力于腹主动脉瘤发病机制研究和开发安全有效的药物。他们以血管壁上受损细胞释放的化学信号为突破口,通过系统研究这些由损伤引发的信号及其募集的细胞,从而揭示血管炎症反应发生的机理并探讨修复方法。

在最近的一项研究中,研究组成员任君采用基因芯片技术鉴定出45个参与调控血管炎症反应的基因。他发现,血管损伤会激活血管壁细胞中的蛋白激酶C-delta(PKCδ),从而上调促炎症基因的表达,导致血管平滑肌细胞失控性地释放多种炎症因子。这些炎症因子再募集大量的炎症效应细胞到血管受损伤的部位,产生过度的炎症反应导致血管平滑肌细胞死亡和血管壁变薄,进而导致动脉瘤的形成和扩张。

此外,他还发现PKCδ和转录因子NF-κB特异地在细胞质中形成复合体,这一复合体的形成是调节炎症因子合成的关键步骤。

刘波指出,“如果我们能抑制PKCδ和转录因子NF-κB的结合,我们就有可能缓解过度的炎症反应,从而避免动脉瘤的扩张”。目前,该团队也在进行利用纳米技术针对受伤血管靶向给药的研究。

参与该项目的研究人员还包括:威斯康星大学刘波团队的王奇伟、Stephanie Morgan、司逸和Aarthi Ravichander;绿叶制药集团生物技术研究部总监窦昌林博士;心血管疾病专家、威斯康星大学外科系主任K. Craig Kent博士。(唐凤)

日期:2015年2月17日 - 来自[肿瘤相关]栏目

上海生科院揭示β-arrestin1在NLRP3和NLRC4炎症小体活化过程中的作用


 A:β-arrestin1基因缺失导致NLRP3炎症小体活化被抑制;B-C:β-arrestin1基因缺失导致NLRC4炎症小体活化被抑制;D: β-arrestin1基因缺失对AIM2炎症小体活化无影响。

1月15日,国际学术期刊The Journal of Immunology 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所孙兵研究组的研究成果β-arrestin1 Is Critical for the Full Activation of NLRP3 and NLRC4 Inflammasomes。论文报道了G蛋白偶联受体信号通路中的重要分子β-arrestin1在NLRP3和NLRC4两种炎症小体活化过程中的关键作用。 

炎症小体是由NLRs、ASC 和 procaspase-1组成的蛋白复合物,其形成可导致炎性天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)自我剪切,后者通过对促炎因子IL-1β和IL-18的激活,引起宿主的炎症反应,抵抗病原微生物的入侵。炎症小体参与多种疾病的发生发展,对炎症小体的调控机制研究将为这些疾病的发生提供理论依据。目前发现至少存在6种炎症小体,其具体调控机制并不清楚。 

在孙兵的指导下,研究组的毛开睿、陈淑珍、王岩等发现β-arrestin1可以正性调控NLRP3和NLRC4两种炎症小体的激活。在β-arrestin1基因敲除小鼠的腹腔来源巨噬细胞中,NLRP3和NLRC4炎症小体的激活剂不能有效激活caspase-1和IL-1β,而另一种炎症小AIM2炎症小体的激活则不受β-arrestin1基因缺失的影响。体内腹腔炎模型和鼠伤寒沙门氏菌感染模型分别依赖于NLRP3和NLRC4炎症小体,在β-arrestin1基因缺失的小鼠体内无法有效诱导两种小鼠模型。进一步分子机制研究发现,β-arrestin1可以通过与NLRP3和NLRC4直接相互作用促进后两者自身寡聚化,进而使两种炎症小体得以激活。这些结果揭示了β-arrestin1在NLRP3和NLRC4炎症小体活化中的重要作用,同时β-arrestin1也可能作为药物靶点,为NLRP3和NLRC4炎症小体依赖的自身炎症性疾病的治疗提供帮助。 

该工作得到自然科学基金委以及“973”项目的经费支持,研究过程中还获得裴钢研究员的大力支持和帮助。

日期:2015年2月6日 - 来自[技术要闻]栏目
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上海生科院发现免疫炎症刹车分子

记者从中国科学院上海生命科学研究院获悉,国际免疫学权威学术期刊《自然·免疫》最新在线发表了该院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心·上海周兆才研究组的最新研究成果,他们发现了生发中心激酶MST4直接靶向TRAF6,从而调控免疫炎症信号通路的分子机制,为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。

在天然免疫应答过程中,Toll样受体首先识别病原特有的相关分子模式,然后通过中转信号分子TRAF6,迅速激活免疫炎症反应,以达到清除病原的目的。然而,过度的免疫反应却会导致感染性休克,给机体造成严重损伤,致死率高达50%。长期慢性炎症还有可能导致肿瘤的发生。因此,在健康机体中,免疫炎症反应必须受到极为精确的分子调控,以确保在清除病原的同时不给自身机体带来伤害,即达成免疫稳态。

在该项工作中,周兆才研究组的研究人员通过对感染性疾病临床样本的分析,发现生发中心激酶MST4的表达显著异常,暗示其可以作为该类疾病的生物学标识物。通过深入剖析这一现象背后的分子机制,研究人员发现,MST4类似于一个免疫炎症反应的刹车分子,其表达水平的波动可以直接转换成对TRAF6炎性信号的调控。

通过小鼠模型验证,科研人员发现在感染性休克病理过程中,MST4主要依赖于巨噬细胞,对过度免疫反应起到类似刹车作用,从而保护机体。该项研究揭示了MST4在天然免疫应答中的重要功能与作用机制,为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。相关研究成果已申请专利。

日期:2015年2月5日 - 来自[免疫系统]栏目

周兆才研究组发现免疫炎症“刹车分子”

 

本报讯(记者黄辛)中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心·上海周兆才研究组在一项最新研究中,发现了生发中心激酶MST4直接靶向TRAF6,从而调控免疫炎症信号通路的分子机制,为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。相关研究成果2月2日在线发表于《自然—免疫学》。

在天然免疫应答过程中,Toll样受体首先识别病原特有的相关分子模式,然后通过中转信号分子TRAF6,迅速激活免疫炎症反应,以达到清除病原的目的。然而,过度的免疫反应却会导致感染性休克,给机体造成严重损伤。因此,在健康机体中,免疫炎症反应必须受到极为精确的分子调控,以确保在清除病原的同时不给自身机体带来伤害,即达成免疫稳态。

周兆才等人通过对感染性疾病临床样本的分析,发现MST4的表达显著异常,暗示其可以作为该类疾病的生物学标识物。进一步在细胞水平和小鼠体内的研究发现,MST4能动态响应细菌等感染性刺激,其表达水平呈现剧烈波动。通过剖析分子机制,研究人员发现,MST4可以直接结合并磷酸化炎症反应的重要信号分子TRAF6,影响其自身寡聚与泛素化,从而抑制其下游促炎细胞因子的产生,调控免疫应答。

因此,MST4类似于一个免疫炎症反应的“刹车分子”,其表达水平的波动可以直接转换成对TRAF6炎性信号的调控。同时,研究人员利用小鼠模型对MST4分子的功能与机制进行了验证,发现在感染性休克病理过程中,MST4主要依赖于巨噬细胞,对过度免疫反应起到类似刹车作用,从而保护机体。

《中国科学报》 (2015-02-05 第4版 综合)

日期:2015年2月5日 - 来自[免疫系统]栏目
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上海生科院发现MST4激酶调控免疫炎症的功能机制

2月2日,国际免疫学学术期刊Nature Immunology 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组与王琛组合作的最新成果The kinase MST4 limits inflammatory responses through direct phosphorylation of the adaptor molecule TRAF6。在该项工作中,研究人员发现了MST4激酶在天然免疫中直接磷酸化TRAF6,影响其寡聚与泛素化活性,从而调控TLR信号通路的功能与机制。

在天然免疫应答过程中,Toll样受体识别病原相关分子模式,并可通过信号分子TRAF6迅速激活免疫炎症反应,以达到清除病原的目的。然而,过度的免疫反应却会导致感染性休克,给机体造成严重损伤。因此,在健康机体中,免疫炎症反应必须受到精确的调控,以确保在清除病原的同时不给自身机体带来伤害,即达成免疫稳态。

在该项工作中,周兆才研究组的焦石,张振,李川川等研究人员通过对感染性疾病临床样本的分析,发现生发中心激酶家族成员MST4表达显著异常。进一步在细胞水平和小鼠体内的研究发现,MST4的表达水平动态响应细菌等感染性刺激。通过深入剖析这一现象背后的分子机制,研究人员发现,MST4可以直接结合并磷酸化炎症相关重要信号分子TRAF6,影响其自身寡聚与泛素化活性,从而抑制其下游促炎细胞因子的产生。因此,MST4表达水平的波动可以直接转换成对免疫炎症反应的调控。最后,研究人员利用小鼠模型对MST4的功能与机制进行了验证,发现在感染性休克病理过程中,MST4主要依赖于巨噬细胞,对过度免疫反应起到类似刹车作用,从而保护机体。该项研究揭示了MST4在天然免疫中的重要功能与作用机制,为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。相关研究成果已申请专利。

近年来,周兆才研究组围绕STRIPAK这一“激酶-磷酸酶”超分子复合物,展开癌症与炎症信号转导方面的系统性研究,取得了阶段性进展。主要解析了一系列生发中心激酶的活性调控机制,及STRIPAK超分子复合物的装配特性;发现了STRIPAK组分Hippo激酶所介导信号通路的调控新机制,为临床诊疗、药物研发等提供理论依据与候选策略。部分研究结果已经发表于Cancer CellStructureCell ResearchJ Biol Chem 等杂志。

该项工作得到了中科院上海生科院生化与细胞所研究员黄超兰、王红艳、赵允、周金秋、李林等以及北京大学教授蒋争凡的大力帮助,并得到了中科院、国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。

MST4抑制TRAF6信号通路的功能类似于免疫炎症的刹车

MST4调控TLR-TRAF6炎症反应信号通路


日期:2015年2月4日 - 来自[免疫系统]栏目
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