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JBC:浙江大学揭示蛋白质调控新机制

来自浙江大学生命科学学院生物化学研究所的研究人员,揭示了天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)中ECFσ因子通过蛋白降解途径调控其在细胞内水平,以及次级代谢产物作为σ因子的调控因子通过正反馈调控模式调节次级代谢过程的机制,从而深刻阐述了σ因子蛋白稳定性与细胞分化的相互调控关系。相关研究论文发表在9月6日的《生物化学杂志》(JBC)。

论文的通讯作者是浙江大学求是特聘学者,浙江大学生物化学研究所所长李永泉(Yong-Quan Li)教授。李教授的主要研究方向包括:微生物合成生物学与微生物制药;以及生物制药,已发表SCI论文50余篇。毛旭明(Xu-Ming Mao)第一作者是这篇论文的第一作者。

天蓝色链霉菌属于革兰氏阳性细菌,是生成三分之二用于医药的天然抗生素以及共9000余种具生物活性物质的链霉菌大家族中的一员。由于具有复杂的形态发育和生理分化过程,同时能产生丰富的次生代谢产物,其基因组已于2002年测序完成。链霉菌作为一种典型的土壤细菌,在生长和生理代谢中常常需要面对不同的生长环境和生存压力,长期进化形成了一套完整的形态分化和代谢调控机制。

σ因子是一类起始基因转录过程的调节因子,从结构上可分为σ70和σ54,从功能上则可分为管家σ因子和不同类型的可变σ因子。研究人员已对σ因子开展了广泛的研究,证实它们可选择性地招募RNA聚合酶核心酶控制它们的调节元件基因表达,促进快速响应及适应环境压力。

同时为了满足细菌的生理学需要,ECFσ因子的胞内蛋白质水平和转录调控活性也在等多个水平受到精细地调控,其中涉及转录、翻译、抗σ因子的拮抗和蛋白质降解。大多数的ECFσ因子基因表达都可由一些胞外环境信号快速诱导,并频繁进行自调节从而能够快速抵制损伤。

在以往的研究中,李永泉课题组证实天蓝色链霉菌中缺失ECFσ因子 SigT或它的抗σ因子RstA可导致在氮有限的培养基上蓝色素放线紫红素(Act)生成减少。此外,他们还发现RstA在SigT的自调节中发挥积极作用。同时,尽管sigT和rstA的位置彼此接近,但它们却并没有同转录。这是sigT不同于其他典型ECFσ因子的显著特征。而在营养丰富的培养基上,△sigT和△rstA突变体显示形态发育和次级代谢加速。通过这一不同寻常的现象,研究人员发现了sigT蛋白在△rstA突变体中消失。而从前一直未有报道表明RstA对于SigT的潜在独特调控机制。

在这篇新文章中,研究人员提供了更进一步的证据证实RstA是SigT蛋白质稳定的必要条件,RstA降解可以一种双重正反馈调节模式导致ClpP/SsrA信号依赖性的SigT降解。研究人员还提出,次级代谢产物有可能充当了适时和不可逆的细胞分化进程中SigT降解的调控因子。这一新机制使得研究人员加深了对于细胞元件协同作用维持转录调控因子适当蛋白质水平,以实现正常细胞发育和环境适应机制的认识。 

(生物通:何嫱)

日期:2013年9月26日 - 来自[技术要闻]栏目
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中生集团在研凝血七因子:将是革命性产品

    中生集团一位高管在某券商组织的策略会上表示,集团目前正在斥资研究凝血七因子,“虽然尚在临床前研究阶段,但研发成功后将是一个革命性产品。”

  该高管称,目前国内有凝血七因子原研药在售,但因其两个主要适应症“凝血因子VII缺乏症”和“血小板无力症”尚无中国人用药经验,只能根据国外上市情况推荐用量、剂量范围及用药间隔,难免产生不良反应,“我们是招募中国人做临床受试者,一旦研发成功,将缓解原研药昂贵且供不应求的情况。”

  凝血七因子(注射用重组人凝血因子VIIa)的原研药是丹麦诺和诺德公司的“诺其”,2010年开始进入中国市场,虽然产品价格高昂(规格为1.2mg(60KIU)/ 支的诺其价格约7000元),但依旧满足不了市场需求。目前尚无国内企业申报该产品。

  资料显示,凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分,可以在血管出血时被激活,和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。人共有13种凝血因子,其中凝血七因子的半衰期最短,血浆含量较低,可作为肝病患者蛋白质合成功能减退的早期诊断指标,还可有效地纠正肝病患者凝血异常,有利于有创性检查的进行。

  根据国家药监局网站,目前我国有原研药凝血七因子、八因子、九因子以及国产八因子上市销售。国内由于原料血浆短缺,又是基药品种,凝血八因子在临床使用上供不应求。目前国内生产凝血八因子的企业仅三家:上海莱士(002252.SZ)、华兰生物(002007.SZ)和绿十字(中国)生物制品有限公司,中生集团旗下的天坛生物(600161.SH)已获生产批件的凝血八因子将于今年11月份上市。

日期:2013年9月5日 - 来自[技术要闻]栏目

百特第三代重组人凝血八因子登陆中国市场

    从百特国际有限公司了解到,由该公司生产的无添加血浆/白蛋白的重组人凝血八因子——百因止(ADVATE),正式登陆中国市场,为甲型血友病患者提供了一种安全和先进的用于控制和预防出血事件的选择。

  百因止是全球首个全长链(完整因子八)基因重组因子八产品。该产品未经任何血基添加剂处理且在整个生产过程中不添加任何血液成分,从而消除了血源感染的潜在风险。同时,百因止也是唯一一款美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于甲型血友病患者日常预防治疗的基因重组八因子。

  最新数据显示,全球目前有超过40万的血友病患者。其中,中国约有6.6万患者(约5.3万为甲型血友病患者,约1.3万为乙型血友病患者),但仅有约1万患者被明确诊断并接受治疗。迄今为止,没有足够的信息表明中国约占患者总人数80%的甲型血友病患者是否得到了适当的治疗。

  “血友病患者的治疗与关爱,需要社会各界的共同努力”,苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所所长阮长耿院士表示,中国许多血友病患者的治疗需求尚未得到满足,正因为如此,百因止的上市对中国众多的甲型血友病患者具有重要的意义。

  中国医学科学院血液病医院杨仁池教授表示,中国政府已经为应对血友病的挑战开展了一系列行动,包括原卫生部启动的“血友病疾病管理系统”的建设,但中国在血友病足量治疗方面与发达国家仍存在较大差距。“百因止在中国的上市标志着我国血友病治疗展开了新的一页,满足中国血友病患者日益增长的治疗需求”。

  据悉,百因止2003年首次面世,今年推出的是百特公司的第三代产品,其优势在于未经任何血基添加剂处理且在整个生产过程中不添加任何血液成分,从而消除了血源感染的潜在风险。

  多年来,百特与原卫生部紧密合作,推动中国血友病疾病管理系统的建设,捐赠了500万国际单位的重组八因子以应对中国八因子短缺的情况,并支持建立落户于中国医学科学院血液病医院的中国首家血友病综合治疗示范中心。今年7月,百特又与中国儿童少年基金会开展合作,致力于提高中国2至18岁中度及重度甲型血友病患者的治疗可及性。

日期:2013年8月29日 - 来自[技术要闻]栏目
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Cell新文章解析细胞的记忆

我们身体内的细胞通常每24小时分裂一次,生成一个完全相同的新的子细胞。称作为转录因子的DNA结合蛋白是维持细胞特性的必要条件。它们确保了子细胞具有与母细胞相同的功能,例如肌细胞可以收缩,胰腺细胞可以生成胰岛素。然而,每次细胞分裂转录因子的特定结合模式都会被抹去,然后再在母细胞和子细胞中恢复。从前并不清楚这一过程是如何发挥作用的,现在Karolinska研究所的科学家们发现了环绕DNA的一些特殊蛋白质环的重要性,以及它们作为细胞记忆发挥功能的机制。研究结果在线发表在8月15日的《细胞》(Cell)杂志上。

 

将人类细胞中的DNA翻译为大量的蛋白质是实现细胞功能的必要条件。蛋白质何时、何处及如何表达是由调控DNA序列和结合在这些DNA序列上的转录因子所决定。每个细胞类型都可以根据它们的转录因子加以区分,在某些情况下,只需要改变一个或多个转录因子的表达,就可以直接将细胞从一种类型转换为另一种类型。维持转录因子在基因组中的结合模式至关重要。在每次细胞分裂过程中,DNA上的转录因子都会被移除,它们必须在细胞分裂完成后又回到正确的位点。尽管多年来研究者们开展了热烈的研究,却一直没有发现可以解释实现这一过程的普遍机制。

 

“问题在于,细胞中有那么多的DNA,转录因子不太可能在适当的时间框架内找到回去的路。而现在我们发现了一条可能的机制,可解释这一细胞记忆是如何发挥作用,以及如何帮助细胞记住细胞分裂前的次序的,这一机制帮助转录因子找到了它们的正确位置,”研究小组负责人、Karolinska研究所和赫尔辛基大学教授Jussi Taipale说。

 

研究小组生成了目前单个细胞中最完整的转录因子图谱。他们发现一种称作为cohesin的大蛋白质复合物环绕着细胞分裂时形成的两条DNA链而定位,几乎标记了DNA上所有转录因子的结合位点。就像绕在一条细绳上的环状物一样,Cohesin环绕着DNA链,复制DNA的蛋白质复合物可以通过这一环状物而不会使其发生移位。因为两条新的DNA链被困在环中,只需一个cohesin就可以标记两条DNA,由此帮助转录因子找到了它们在两条DNA链上的原始结合位点。

 

“在我们确定这一结论前还需要开展更多的研究,但到目前为止所有的实验都支持我们的模型,”Karolinska研究所助理教授Martin Enge说。

 

转录因子在包括癌症及遗传性疾病等许多疾病中都起着举足轻重的作用。发现几乎所有的调控DNA序列都结合cohesin,或许最终有可能对罹患癌症或遗传性疾病的患者产生更直接的影响。可以将Cohesin作为一种指示物,指明哪条DNA序列有可能包含有致病突变。

 

“当前我们分析了直接定位在基因中的DNA序列,这些序列构成了大约3%的基因组。但研究证实大多数致癌的突变都定位在基因外面。由于基因组实在太大,我们还无法以一种可靠的方式来分析这些突变。通过分析结合cohesin的DNA序列(约占基因组的1%),我们将能够以此了解个体的突变,并且能够更容易地开展研究确定新的有害突变,”Martin Enge说。

日期:2013年8月19日 - 来自[神经科]栏目

Nature Communications:对将FAK抑制因子作为抗癌药物开发的再思考

本期Nature Communications上发表的一项研究表明,通过抑制蛋白“粘着斑激酶”(FAK)来治疗癌症可能并不像以前所认为的那样简单。以高剂量使用的FAK抑制因子已被发现对控制癌症有显著效果。然而,这项研究却显示,FAK在癌症病情发展中所起的生物学作用是复杂的,这种酶的部分抑制可能会增强、而不是降低肿瘤生长。

FAK表达在身体的大多数细胞中,调控一系列生理过程,其中包括新血管的形成(一个被称为“血管生成”的过程)。因为肿瘤依靠血管生成来保证它们持续生长所需的养分供应,所以FAK抑制因子目前正在作为抗癌药物被开发。Vassiliki Kostourou及其同事通过基因工程方法培育出产生低水平FAK的小鼠,发现矛盾的是,这些小鼠身上的肿瘤比正常小鼠长得更大、有更多新的血管。同样情况也出现在用低剂量的一种FAK抑制因子处理过的正常小鼠身上。这与以下假设形成鲜明对比:FAK抑制一般会减慢肿瘤生长;该假设促使人们将FAK抑制因子作为抗癌药物开发。

这些发现表明,高剂量的FAK抑制因子(它们确保这种酶被完全抑制)也许是实现治疗成功所必需的。

日期:2013年7月4日 - 来自[药学研究]栏目
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爱尔兰粤籍科学家孙大文主编学术期刊影响因子突破4.0

6月20日,世界著名的汤森路透集团发布了最新版的《期刊引用报告》(Journal Citation Reports, JCR),广东籍欧洲人文和自然科学院院士、爱尔兰皇家科学院院士、国际食品科学院院士孙大文创办和主编的国际学术期刊《Food and Bioprocess Technology,简称FABT》(食品与生物加工技术)国际影响力再创新高,其影响因子首次突破4.0,高达4.115。

  一份学术刊物的质量和影响主要取决于主编的学术水平和国际影响力。FABT是孙大文院士于2008年创办并由世界最大科技出版社之一斯普林格出版社出版发行。创刊当年即为SCI等国际著名数据库收录。自创刊以来,FABT的国际影响力持续提升,从2009年第一个影响因子2.238,2010年的3.576和2011年的3.703,一路攀升到刚刚发布的4.115。除去综述类刊物,FABT成为世界上两份用于发表原创性科研成果的最具影响力学术刊物之一。

  汤森路透的《期刊引用报告》用于对全球学术期刊影响力(期刊影响因子)进行系统客观评价,在学术界最具权威性。它客观地统计《科学引文索引》(Science Citation Index, SCI)所收录期刊所刊载论文的数量、论文参考文献的数量、论文的被引用次数等原始数据,再应用文献计量学的原理,计算出各种期刊的影响因子(Impact Factor, IF)这一定量指标,用于精确反映期刊质量和影响。汤森路透每年6月底发布上一年度的《期刊引用报告》及各种期刊的影响因子。世界著名学术期刊都在其网站上注明期刊的影响因子,以表明在对应学科的国际影响力。国内主要高校也都使用学术期刊的影响因子作为评判学科学术水平和博士研究生毕业的主要标准。

日期:2013年7月3日 - 来自[科教新闻]栏目

《植物学报》英文版影响因子升至3.75

 

从不被知晓到位列全球排名第12位,影响因子从0.432上升至3.75,短短数年间,一本有着61年历史的期刊实现了“华丽转身”,蜕变为重量级刊物。它的秘诀是什么?

 

■本报记者 丁佳

 

近日,由中科院主管、中科院植物研究所和中国植物学会共同主办的植物学英文国际期刊Journal of Integrative Plant Biology(《植物学报》英文版,简称JIPB)在北京召开新闻发布会,宣布其2012年影响因子升至3.75,在全球植物科学非综述类期刊中排名第12位,在所有SCI收录的151种中国科技期刊中位列第7。

 

中科院植物研究所党委书记种康表示,这些数字意味着这本“经典的中国植物科学期刊终于跨入了本领域国际优秀期刊的行列”。

 

JIPB成功的秘密是什么?

 

“老城改造”更不易

 

JIPB的前身《植物学报》创办于1952年。在61年的发展历程中,它发表过一大批对国内外植物科学发展具有重要影响的优秀论文。1952年~2012年在《植物学报》和JIPB上发表文章最多的前15位作者中,已有7位成为中科院院士,另8位亦成长为中国植物学各研究领域的著名专家。

 

1998年,刊物确立了作为中国植物学科的一个重要窗口率先走向国际的发展目标,并于当年被SCI收录。2005年,JIPB与Wiley-Blackwell出版社合作,正式实现了发行的国际化。

 

但这条国际化的道路并不平坦。当时,JIPB的影响因子只有0.432,国际知名度低,许多国外同行未曾听说,半数以上的文章对SCI影响因子贡献为零……

 

“我2007年接手这本期刊,经历过很痛苦的时期。”中科院植物所研究员、JIPB主编刘春明坦承,“新杂志的国际化比较容易,但老杂志就很难。这就好比老城改造比建新城难得多一样,有很多遗留问题要去解决。”

 

刘春明是这本杂志的第10位主编,摆在他面前的,显然是一个“历史重任”。

 

“我们没有‘装饰性’编委”

 

编委是刘春明手中的一张“王牌”。JIPB实行编委办刊,稿件的学术把关完全由国内外一线科学家组成的编委队伍负责。目前,JIPB编委会共有80人,其中来自美国、英国、德国等15个国家的外籍编委52人,占65%。

 

“编委是杂志的招牌,编委团队的质量决定了杂志能否办成一流的刊物。”刘春明告诉《中国科学报》记者,他与JIPB想要聘任的编委都曾当面聊过,“我要让他们知道中国在办这本杂志,需要他们的帮助”。

 

但是,求贤若渴并不等于可以“放水”。刘春明接手杂志后做的第一件事,就是下狠心把一些名气很大,但由于工作太忙没有太多时间为杂志工作的著名专家给“剔”了出去。“我们要求每个编委必须要能有直接的投入,从内心深处感到自己是杂志的一分子。我们一个‘装饰性’编委都不要。”

 

如此务实的态度换来了编委的尊重。美国加州大学戴维斯分校教授Bill Lucas本人虽是国际顶尖植物学杂志《植物细胞》的副主编,但做了JIPB编委后,他花了大把精力在这本刊物上,还每年到中国来讲学,为JIPB的读者和作者进行写作培训。“我在JIPB上投入的心血比在《植物细胞》上还要大得多。”他说。

 

中国杂志的“气质”

 

解决了编委问题,还有作者的问题需要解决。JIPB追踪多个顶级国际刊物的作者,以主编名义发送约稿信,并通过开设稿件审理快速通道、稿件接收后不收取版面费等方式,快速将海外投稿比例提高到51%。

 

但这并不意味着JIPB就放弃了国内作者。“中国科学家都喜欢追逐国际刊物,所以最开始的时候,国内专家的确不愿意投我们,我们反倒还有点死缠烂打的意思。”刘春明说,“但现在,国内一流植物学家没在我们这里发表过论文的极少。”

 

这一转变背后的原因,除了7年间影响因子提高了近7.7倍外,还有JIPB一直在坚持的一条信念:在中国办杂志,决不能伤害中国科学家。

 

“我们了解到,一些新创办的杂志通过刻意压低国内文章比例,很容易就能在短时间内把影响因子推上去,但我们不能这么做。我们的目标是要让中国人把自己最好的研究成果都放在JIPB上发表。”刘春明说。

 

这就是一本61岁高龄的老杂志对自己、对读者、对未来的交代。就像中科院院士、中国植物学会理事长洪德元所言:“一本好的杂志不仅是一个学校、一个平台,它更是展示研究机构乃至国家办刊水平的窗口。”

 

《中国科学报》 (2013-07-02 第4版 综合)

日期:2013年7月2日 - 来自[技术要闻]栏目
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顶级期刊2012 SCI影响因子(生物类)


2012最新SCI影响因子(journal citation reports)已于近期公布了,每年的年度SCI期刊的最新影响因子会在下一年度6月中旬左右出来。因此今年公布的影响因子是统计的2012年度sci期刊分析报告。影响因子是期刊定量评价的重要工具。自1975年开始,美国科学信息研究所每年都会发布上一年度其所收录期刊的引证报告,将期刊按引证的频次和影响来划分等级。期刊影响因子也因其重要的标杆意义而为一些研究机构采用,作为科研评估的指标之一。

 

那么一些著名的期刊杂志的影响因子有什么变化呢?让我们一起来看看。

 

今年Nature出版社旗下的期刊尤为引人注目,首先是NAT REV GENET(影响因子为41.063)超过其它期刊,上升至第五位。Nature杂志本身也由去年的36.28上升至38.597,同时Nature Biotechnology也达到了32.438,超过了去年的水平。

 

不过Nature旗下的一些综述性期刊出现了下滑,比如NAT REV MOL CELL BIO去年是42.508,今年下降到了37.162,NAT REV CANCER由38.460降到了35。 

此外占据榜首的依然是《CA-CANCER J CLIN》(临床肿瘤杂志),今年的影响因子升至153.459,这份期刊是由美国癌症学会(American Cancer Society)主办的一份综述性、履行同行评议的学术期刊,论文内容涉及癌症诊断、治疗和预防。近年来,CA-Cancer J Clin的影响因子在ISI每年发布的JCR中一直处于领先位置,远高于第2位。

 

Cell杂志今年影响因子降低到了31.957,旗下子刊中排在最前面的是Cell Stem Cell(影响因子25.315),其次是Cancer Cell(影响因子24.755)和Immunity(影响因子19.795)。

 

Science杂志与去年水平差不多,影响因子为31.027,其子刊Sci Transl Med影响因子为10.757,也属于近年来备受关注的一份期刊。

 

另外几份受到关注的期刊,比如国内的Cell Research今年涨到了10.526,形势喜人,这份期刊于1990年创刊,2001年首次获得影响因子,这份杂志由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所与中国细胞生物学学会共同主办,今年影响因子终于突破了10。

 

此外开放性期刊PLoS系列期刊中,PLOS BIOL的影响因子最高,为12.690,PLOS GENET的为8.517,PLOS PATHOG为8.136,PLOS ONE为3.730。

 

受关注期刊影响因子排名:

 

NATURE 38.597

NAT GENET 35.209

CELL 31.957

SCIENCE 31.027

CELL STEM CELL 25.315

CANCER CELL 24.755

NAT MED 22.864

NAT CELL BIOL 20.761

NEURON 15.766

MOL CELL 15.280

NAT NEUROSCI 15.251

CELL METAB 14.619

GENOME RES 14.397

J EXP MED 13.214

NAT CHEM BIOL 12.948

CELL RES 10.526

NAT COMMUN 10.015

AUTOPHAGY 12

DEV CELL 12.861

J CLIN INVEST 12.812

PLOS BIOL 12.690

CELL HOST MICROBE 12.609

GENE DEV 12.444

AUTOPHAGY 12.042

NAT STRUCT MOL BIOL 11.902

J CELL BIOL 10.822

SCI TRANSL MED 10.757

CELL RES 10.526

NAT COMMUN 10.015

EMBO J 9.822

P NATL ACAD SCI USA 9.737

CURR BIOL 9.494

PLOS GENET 8.517

PLOS PATHOG 8.136

EMBO MOL MED 7.795

HUM MOL GENET 7.692

SCI SIGNAL 7.648

ONCOGENE 7.357

EMBO REP 7.189

MOL THER 7.041

J NEUROSCI 6.908

DEVELOPMENT 6.208

CELL DEATH DIS 6.044

STRUCTURE 5.994

J CELL SCI 5.877

FASEB J 5.704

MOL CELL BIOL 5.372

J BIOL CHEM 4.651

PLOS ONE 3.730

CELL DEATH DIS 6.044

日期:2013年6月21日 - 来自[技术要闻]栏目
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