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他克莫司血药浓度与临床疗效及不良反应关系的研究

【摘要】  目的 探讨肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度与效应关系。方法 采用微粒子酶免疫法测定56例肾移植术后患者口服FK506后12 h的全血药浓度,对患者随访,观察排斥反应的发生及药物的肾毒性,并进行回顾性分析。结果 肾移植术后FK506的适宜治疗浓度范围0~1个月为9~14 ng/ml,2~3个月为8~12 ng/ml,4~6个月为6~10 ng/ml,>7个月为4~6 ng/ml。术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需要胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。结论 FK506具有良好的免疫抑制效果,其在上述治疗窗范围内,既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少排斥反应和肾毒性反应的发生。

【关键词】  肾移植 他克莫司 血药浓度 不良反应


    他克莫司(普乐可复,tacrolimus FK506)是由日本学者于1985年从筑波山放线菌sterptomyces tsukubaensis中提取的大环内酯类抗生素,可与淋巴细胞内FK506结合蛋白(FKBP)结合形成FKBP复合物,从而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应,肝脏毒性小,临床上广泛应用于器官移植的抗排斥反应,尤其是肝肾移植。

    由于该药具有肾毒性及神经毒性不良反应,且和用药剂量呈相关性,临床上通过降低剂量改善症状。由于用药剂量较小,有效血药浓度范围窄,血药浓度稍高,易出现毒副作用,稍低则出现排斥反应。此外影响细胞色素P450中介的药物相互作用以及患者个体药动学的差异[1,2],都决定了对FK506稳定谷浓度进行治疗药物监测是十分必要的。

    临床上联合使用多种免疫移植药,例如FK506+MMF(霉酚酸酯)+Pred(泼尼松)三联免疫抑制治疗方案,且经常合并使用抗高血压药和利尿剂,因此需要确定其他药物对于FK506药物代谢及疗效的影响,从而实施个体化给药。

    1  资料与方法

    1.1  病例资料  患者肾移植后使用FK506+Pred+MMF(骁悉)三联疗法,空腹服用。患者资料见表1。表1  肾移植术后服用FK506的患者资料

    1.2  测定方法  所有采集标本均在24 h内用微粒子免疫分析仪(MEIA;Abbott aboratories,diagnostics Division,USA)及进口FK506单克隆抗体试剂盒(批号:1255M100)进行FK506全血浓度测定。采血时间均为早上8∶00服药前30 min,抽静脉血2 ml,置于抗凝管中,于9∶40开始测定。同时患者的血、尿常规及肝、肾功能亦需测定。

    1.3  统计学方法  所有资料为计量资料,以均数±标准差表示,均数之间相互比较应用t检验。所有数据采用SPSS 13.0统计软件分析。P<0.05为差异有统计学意义。

    2  结果

    2.1  他克莫司血药浓度影响因素  将56例患者按照性别、年龄、体重、身高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)是否正常分组,计算相应组别的他克莫司平均剂量及血药浓度,结果见表2。表2  不同因素对他克莫司剂量及血药浓度的影响 注:同一因素组间比较,*P<0.05

    由表2可见,男性与女性用药剂量差异有统计学意义,女性他克莫司剂量大于男性的剂量;不同年龄组他克莫司剂量有显著性差异,> 55岁组剂量较低;体重、身高对他克莫司剂量亦有显著性影响;各组他克莫司血药浓度无显著性差异。

    2.2  他克莫司治疗浓度的确定与不良反应的相关性  回顾性分析患者肾移植后各个时期的血药浓度和生化指标,将患者术后各个时段分为三组,即肾中毒组﹑排斥反应组和正常组。肾中毒与排斥反应的判断标准如下:(1)急性排斥反应:尿量骤减、发热、移植区肿胀、压痛,24 h内血清肌酐升高,肌酐清除率(Ccr)小于(41.8±23.3)ml/(min·70 kg),无尿路梗阻及脱水等其他原因。(2)肾中毒:血肌酐下降停滞或缓慢升高,但尿量无明显减少,排除血管栓塞﹑尿路梗阻和急性排斥反应等其他原因。FK506减量后血肌酐很快下降。各组FK506全血浓度比较见表3。FK506全血浓度与肾中毒的关系见表4。FK506全血浓度与排斥反应的关系见表5。表3  各组FK506全血浓度比较表4  FK506全血浓度与肾中毒的关系监测结果显示,肾移植术后患者服用FK506全血浓度适宜范围术后1个月内为9~14 ng/ml(中毒率1.27%,排斥率0),2~3个月内为8~12 ng/ml(中毒率1.23%,排斥率0),4~6个月内为6~10 ng/ml(中毒率0,排斥率0),7~12个月内为4~6 ng/ml(中毒率0,排斥率0)。

    临床上FK506的常见不良反应有脱发、震颤、高脂血症、高血压(可为原发性的)、高钾血症及血糖升高[3,4]。肾移植术后早期大剂量激素冲击治疗,使糖代谢异常发生率非常高,超过60%,但随着免疫抑制药物用量的减少,多数患者会逐渐恢复。表5  FK506全血浓度与排斥反应的关系经随访调查发现,术后发生排斥反应3例,药物肝毒性2例,血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需用胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。

    3  讨论

    由于FK506的免疫抑制效果良好,且肝毒性较小,许多移植中心将其作为肝移植后首选的免疫抑制药物。但是他克莫司的毒性与血药浓度密切相关[5]。其有效剂量和中毒剂量之间的安全范围较窄,因此探讨FK506使用剂量与其血中浓度的关系可以帮助更合理、更安全地使用FK506,以减少不良反应及浓度的测定次数,降低费用。

    性别、年龄、体重、身高对他克莫司剂量有影响,在临床给药时应考虑上述因素,调整给药剂量。ALT对他克莫司剂量及血药浓度影响不大,因此不能通过ALT判断肝脏对他克莫司代谢能力强弱。

    由表1可知,肾移植术患者Ccr为(41.8±23.3)ml/(min·70 kg),低于正常人的100~120ml/(min·70 kg),说明其肾功能未恢复到正常人水平,不适宜采用正常人参考值作为疗效指标。笔者采用患者平均Ccr作为疗效指标,大于平均值即为有效,参照中点效应分析法计算效应比。将效应比与平均Ccr相结合,分析他克莫司治疗浓度,结果令人满意。

 

【参考文献】
  1 Zheng H,Zeevi A,Schuetz E,et al.Tacrolimus dosing in adult lung transplant patients is related to cytochrome P4503A5 gene polymorphism.J Clin Pharmacol,2004,44(2):135-140.

2 Tsuchiya N,Satoh S,Tada H,et al.Influence of CYP3A5 and MDR1(ABCB1) polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus in renal transplant recipients.Transplantation,2004,78(8):1182-1187.

3 Shapiro R,Scantlebury V,Jordan ML,et al.Posttransplant diabetes in pediatric recipients on tacrolimus.Transplantation,1999,67(5):771.

4 李馨,李涛,唐恺.他克莫司中毒诱发药物性糖尿病.药物不良反应杂志,2004,6(1):44.

5 Laskow DA,Vincenti F,Neylan JK,et al.An open-label,concentration-ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation:a report of the United States Multicenter FK506 Kidney Transplant Group.Transplantation,1996,62(7):900.


作者单位:410013 湖南长沙,中南大学湘雅三医院心内科

日期:2008年6月30日 - 来自[2007年第5卷第10期]栏目

微波治疗变态反应性鼻炎58例疗效分析

【摘要】    目的 评估微波用于变态反应性鼻炎治疗的疗效。方法 对于2004年1月1日~6月30日在门诊确诊为变态反应性鼻炎伴有下鼻甲肥大的58例患者进行了微波手术,男30例,女28例,年龄12~46岁,平均18.7岁。结果 58例变态反应性鼻炎患者通过微波治疗后3个月、6个月、1年、2年,症状改善的总有效率分别为96.55%、94.83%、86.21%、79.31%。结论 微波对于变态反应性鼻炎伴有下鼻甲肥大的患者治疗的效果是有效的,可以明显改善过敏性鼻炎的症状,远期疗效尚不能肯定。

【关键词】  变态反应性鼻炎 微波 治疗

  Effect of treatment on allergic rhinitis by microwave

    JIANG Hui, XU Lin-gen,LI Mei-xiang.Department of Otorhinolaryngology,Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200540,China

    [Abstract] Objective To study the the effect of treatment on allergic rhinitis by microwave. Methods We treated the 58 cases allergic rhinitis by microwave from Jan.2004 to June.2004.Results The efficient rates after treatment were 96.55%,94.83%,86.21%,79.31% respectively.Conclusion The microwave is a good treatment way on allergic rhinitis.

    [Key words] allergic rhinitis;microwave;treatment

    变态反应性鼻炎是耳鼻咽喉-头颈外科中一种常见病,近几十年变态反应性鼻炎的发病率逐年上升。变态反应性鼻炎给人们的日常生活带来了很多痛苦,其治疗方法很多,包括药物、神经阻滞、免疫治疗、局部小手术治疗等,但只能改善症状,目前为止还没有很好的根治方法。我们尝试用微波对变态反应性鼻炎伴下鼻甲肥大的患者进行微波治疗,取得了比较好的效果。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料 按照海口标准,从2004年1月1日~6月30在我科门诊确诊为常年性变态反应鼻炎的患者,经过药物(地麻滴鼻液或类固醇喷鼻液局部应用,口服抗过敏药物、中成药辛芩颗粒)连续治疗3~6个月以后,症状改善不明显,尤其是鼻塞的症状改善不满意,检查鼻甲仍肿大很明显的患者,共58例,男30例,女28例,年龄最小12岁,最大46岁,平均18.7岁。

    1.2 方法 用1%麻黄素与丁卡因棉片收敛双侧鼻腔3次后,用微波烧灼肿大的下鼻甲,微波输出功率为40 W,每次时间为3 s,沿鼻丘及下鼻甲的边缘从前向后进行,感到鼻腔通气能有改善(下鼻甲与中隔的距离有2 mm左右)后即停止。术后再给予糖皮质激素喷鼻液局部喷鼻,同时口服抗过敏药物或可适当给予糖皮质激素口服1~2周。随访3个月、6个月、1年、2年后,采用变态反应性鼻炎治疗的评分法。根据症状和体征进行评分。

    1.3 结果判定 术后3个月、6个月、1年及2年随访时根据常年性变态反应性鼻炎的诊断标准及疗效评定标准(1997年海口标准),对患者在术前及术后随访时记录症状分级和体征分级得分,按下列公式评定常年性变态反应性鼻炎的疗效:(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%,≥51%为显效,21%~50%为有效,≤20%为无效,显效和有效视为有效。

    1.4 统计学方法 数据分析采用χ2检验;P<0.05为有统计学差异。

    2 结果

    经过微波治疗后的3个月、6个月、1年及2年,我们对患者进行了随访,结果3个月、6个月的有效率在90%以上,1年及2年后有效率有所下降,具体见表1。表1 微波治疗常年性变态反应性鼻炎58例结果

    3 讨论

    变态反应性鼻炎是耳鼻咽喉科的常见病,是发生在鼻部的变态反应[1]。近年来,变态反应性鼻炎的发病率呈现全球性增长的趋势,其全球平均发病率在10%~25%。美国新近报道的成年人患病率为10%~30%[2];儿童患病率达40%,在最常见的慢性疾病中居第六位。80%的变态反应性鼻炎患者的首次发病年龄低于20岁。在发达国家变态反应性鼻炎的患病率每30年增长一倍,以致于有学者将之看作一种流行病。变态反应性鼻炎还与支气管哮喘、鼻窦炎和结膜炎的发生密切相关;是哮喘发生的危险因素之一。变态反应性鼻炎随时可能出现的症状不仅对患者学习和工作效率、睡眠和生活质量造成影响,同时还会对给患者带来巨大的经济和心理负担。因此,目前已公认“变态反应性鼻炎是一个全球性的健康问题”。国家科技部在2005年将变态反应性鼻炎的流行病学调查、发病机制和治疗等的综合研究列入我国“十五”攻关项目。这标志着变态反应性鼻炎作为一种常见病在我国正日益受到重视。2001年“变态反应性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitis and its impact on asthma,ARIA)的国际性指南中推荐的变态反应性鼻炎的防治方法主要包括避免接触变应原、药物治疗、变应原特异性免疫治疗和患者教育。同时,也指出中药、针灸、物理治疗等可作为选择性或补充治疗方法。该病可分为季节性与常年性两种。常年性变态反应性鼻炎属于Ⅰ型变态反应。Galan Cortes研究认为,在下鼻甲黏膜内存在副交感神经节,其功能与蝶腭神经节相同的假说,许庚证实了这一点。山本一博[3]研究发现下鼻甲前方基膜部SP(P物质)和VIP(神经肽)阳性纤维分布多,而此两种神经肽可引起鼻黏膜血管扩张和通透性增加。所以下鼻甲的手术可使微神经节减少,同时切断部分感觉神经,降低感觉-副交感神经反射,减少SP与VIP等释放,使变应鼻炎症状改善。微波是一种波长在1 mm~1 m范围内的电磁波,是以生物组织本身作为热源的内部加热,组织中的水分子正负极在微波交变电场作用下,以2450×106 Hz的频率快速变化,互相摩擦产生热量,组织从里到外瞬间凝固,无热或冷的传导过程,其特点是加热部位均匀,深浅一致,作用范围局限,边界清楚。在微波治疗中热凝固使肿胀的下鼻甲萎缩变小,改善鼻腔通气;同时也破坏其黏膜下的敏感神经和腺体,降低神经对变应原的敏感性,减少腺体分泌。患者的症状可以得到明显的改善。李志军[4]等分析认为微波对变态反应性鼻炎有很好的效果,近期有效率为87.9%,远期(2年)有效率为45.6%。赵侠[5]等发现变态反应性鼻炎分别施以微波凝固筛前神经鼻外侧支治疗及抗组胺药物治疗,近期及远期疗效相比有显著差异。我们用微波对鼻甲肥大的常年性变态反应性鼻炎患者进行下鼻甲的部分烧灼,使患者的症状得以明显改善,总显效率为96.55%,1年复发有8例,2年复发12例,但比治疗前症状有所减轻。临床上目前比较多用的还有激光与射频消融法[6]。倪爱民等[7]对过敏性鼻炎患者通过对鼻中隔前上方、鼻丘或下鼻甲前方黏膜进行照射凝固,以降低筛前神经敏感性,抑制腺体分泌,改善过敏性鼻炎症状。随访1~2年,两组疗效差异无显著意义(P>0.05)。激光和微波两种方法治疗过敏性鼻炎,其方法简单,安全有效。两种方法的疗效无明显差异。但相比而言,激光与射频消融价格比较贵一些。因此微波热凝治疗变态反应性鼻炎是一种安全有效经济实用的方法,具有临床使用价值。

【参考文献】
  1 曹玲,卢竞.变态反应性鼻炎.世界医学杂志,2002,6(19):16-20.

2 Aberg N,Sundell J,Eriksson B.Prevalence of allergic diseases in school children in relation to family history,upper respiratory infections,and residential characteristics.Allergy,l996,5l (4):232-237.

3 Kayama M,Ba Raniuk JN,Merida M,et al.Autoradio-graphic locahzation of muscarine receptor subtypes in human nasal mucos.Allergy Clin lmmunol,1990,85:225.

4 李志军,李功成.鼻内镜下微波凝固法治疗变态反应性鼻炎74例临床疗效分析.实用医技杂志,2003,10(11):1257-1258.

5 赵侠,王之江,徐建华.微波热凝治疗变态反应性鼻炎的临床应用研究及治疗机制探讨.生物磁学,2005,1(1):52-53.

6 林尚泽,郑黔源,李常江,等.双侧下鼻甲低温等离子射频消融术治疗变态反应性鼻炎.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,5(3):198-199.

7 倪爱民,常敏强.激光与微波治疗过敏性鼻炎的疗效对比观察.中国激光医学杂志,2007,2(1):34-33.

(编辑:商 洁)


作者单位:200540 上海,复旦大学附属金山医院耳鼻喉科

日期:2008年6月30日 - 来自[2007年第5卷第6期]栏目

脑出血急性期白细胞反应及临床意义

【摘要】  目的 探讨脑出血急性期白细胞及中性粒细胞增高与脑出血预后的关系。方法 测定102例脑出血患者外周血白细胞总数及中性粒细胞计数,分析其结果与预后的关系。结果 脑出血死亡组较存活组外周血白细胞总数有明显增高,中性粒细胞计数增高两组差异无显著性(P>0.05)。结论 脑出血外周血白细胞总数可作为判断病情及临床预后的指标之一,中性粒细胞计数增高与预后无关。

【关键词】  脑出血;白细胞;中性粒细胞;预后

    脑血管病(又称脑卒中)是目前人类三大死亡原因之一。脑出血是其最严重的类型之一,我国出血性卒中占全部脑血管病的21%~48%,病后30天内病死率高达35%~52%,存活者中超过30%遗留神经功能障碍[1]。对脑出血的研究日益受到重视。近年来,大量临床和流行病学研究表明,白细胞在出血性脑血管病发展过程中起着非常重要的作用。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料 本文收集了我院近3年脑出血102例住院病人的资料,均经头颅CT检查证实。诊断符合1995年全国脑血管病学术会议拟订标准[1]。其中男58例,女44例,年龄最大84岁,最小40岁,平均65岁。死亡14例,存活88例。除外24 h死亡和原发脑出血病例。

    1.2 方法 所有患者于入院次日晨抽静脉血查外周血白细胞总数(绝对值)及中性粒细胞计数(相对值),外周血白细胞数超过10×109/L者为增高,中性粒细胞计数超过0.70视为增高。

    1.3 统计学方法 采用χ2检验。

    2 结果

    脑出血时白细胞升高的发生率为37.3%,中性粒细胞计数增多的发生率52.3%,其增高的发生率:中性粒细胞计数明显高于白细胞总数,见表1、表2。表1 外周血白细胞总数与预后的关系表2 外周血中性粒细胞计数与预后的关系

    3 讨论

    众多研究表明,外周血白细胞及中性粒细胞与脑血管病的发展与预后有关。白细胞及中性粒细胞在脑卒中时参与多方面的作用,表现在降低脑血流量、损害脑实质和可能损伤血-脑屏障[2]。Jenkins等[3]在动物模型上研究发现,在急性脑出血发生后24~48h,周围血管白细胞渗出达高峰。国内黄俊益等[4]对脑出血患者的外周血白细胞、血液流变学指标进行了研究,发现脑出血组外周血白细胞总数显著高于脑梗死组及对照组,且白细胞与血液黏稠度增高互为关系,是脑卒中的危险因素之一。本文研究结果与文献一致[5],白细胞增高组病死率明显高于非增高组(P<0.01)。由此表明,脑出血病人早期不伴严重感染的情况下,白细胞总数增高视为反应性增高,对神经功能恢复是不利的。脑出血急性期白细胞反应机制尚不清楚,目前认为可能由于脑出血发生后脑组织缺血缺氧引起的脑水肿、颅内高压导致丘脑、下丘脑及垂体轴的神经体液增强、交感神经兴奋性增高,血浆皮质醇增高,儿茶酚胺释放入血,引起外周血白细胞反应性增高,而并非局部的炎症反应。这种外周血白细胞反应在48 h内尤为突出。白细胞在脑卒中的发病和脑损害中起重要作用,不仅由于白细胞本身的聚集、变形能力的下降导致局部微循环阻塞,影响侧支循环建立,还可因活化白细胞产生多种生物活性物质直接损害脑部的血管和脑实质。但与文献[5]不同的是中性粒细胞计数增高与脑出血的发展与预后关系无统计学意义(P>0.05)。

【参考文献】
  1 Wu GX,Wu ZS,He BL,et al.Epidemiological charecheristics of stroke in 16 provinces of china.Natl Med J China,1994,5:281-325.

2 刘秦,卢礼贤,苏诚坚.脑出血破入脑室患者预后相关因素的研究.河南实用神经疾病杂志,2004,7(4):18-19.

3 Jenkins A,Mexwell L,Greham DI.Experimental intracerebral hematoma in the rat sequential light microscopical changes.Neuropathol Appl Neureobiol,1989,15:477-486.

4 黄俊益,董仁寿.急性出血性脑血管病WBC、血液流变性的意义.中国血液流变杂志,2002,12(1):30-31.

5 汪立平,包仁尧,王运良.高血压脑出血急性期白细胞反应及临床意义.河南实用神经病疾病杂志,2003,6(5):11-12.


作者单位:1 100071 北京,北京丰台医院神经科 2 410078 湖南长沙,中南大学湘雅医学院(临床医学专业学生) 3 101100 北京,北京市通州区老年病医院内科

日期:2008年6月30日 - 来自[2007年第5卷第2期]栏目

急性病毒感染中的T细胞反应

急性病毒感染和慢性病毒感染所引起的CD8+  T细胞反应在动力学、反应数量级和T细胞特异性等方面具有不同特点。近日,美国科学家Miller等人对天花和黄热病疫苗接种者的CD8+  T细胞反应进行了纵向分析。
  
天花和黄热病疫苗接种可以很好地模拟急性病毒感染的过程,两种疫苗都能很快地引起大量的CD8+  效应T细胞产生,大约两周达到高峰期。当初次反应达到最高峰,天花和黄热病疫苗特异性的CD8+  T细胞分别占血液中CD8+  T细胞的40%和12.5%。  通过监测EBV-、CMV-以及流感病毒特异性的CD8+  T细胞的反应,证实天花和黄热病疫苗几乎不会引起这些病毒发生特异性CD8+  T细胞的反应,表明无旁观者效应作用。四聚体染色功能分析显示,病毒特异性的CD8+  T细胞首先通过表达穿孔素和颗粒酶B发挥抗病毒效应,紧接着CD8+  效应T细胞效应进入收缩期,数量减少到高峰期的10%左右,然后逐渐分化成为能够长期存活的CD8+  记忆性T细胞。组合表型分析发现CD3、CD8、CD38、HLA-DR、Ki67和Bcl-2能够用以鉴定急性病毒感染中效应T细胞的反应,并且效应型T细胞分化成记忆型T细胞的过程是连续性的。  
    
相关论文发表在《免疫》(Immunity)杂志上。(科学新闻杂志  王炯坤/编译)
日期:2008年6月25日 - 来自[免疫系统]栏目

“生物反应与分离耦合技术在有机酸产品开发中的应用”通过鉴定

        6月17日,由浙大生命科学学院李永泉、张建国领衔完成的“生物反应与分离耦合技术在有机酸产品开发中的应用”项目通过了教育部组织专家的成果鉴定。据悉,该成果在解决了固定化细胞通透性等催化反应与分离技术有机耦合关键技术的基础上,成功研制了基于固定化微生物细胞反应体系与分离系统耦合的新技术,并首次应用于没食子酸丙酯的生物合成,开辟了非水介质中生物合成工业应用的先河。
        
        由江南大学陈坚校长任主任委员的鉴定委员会在听取项目组的工作总结报告和技术研究报告,审查了相关鉴定材料后认为,该成果内容丰富,研究深入,技术可靠,创新性强,成果总体达到国际先进水平。
        
        有机酸及其衍生物在医药轻工业中有着广泛的用途,近年来在国际市场上呈持续增长、产销两旺之势,我国已成为有机酸产品的主要生产国与出口国,因此利用生物技术提升我国有机酸产业国际竞争能力具有重要的经济价值和深远的社会意义。
        
        在国家自然科学基金项目和浙江省科技计划项目的资助下,课题组将新技术首次应用于没食子酸丙酯的生物合成,并在国内最大的酒石酸生产商和出口商杭州宝晶生物化工有限公司完成了100L中试,没食子酸丙酯的合成率可达到60%,为工业化实施奠定了基础。水相催化反应与分离耦合生产L(+)-酒石酸在杭州宝晶生物化工有限公司实现了产业化,产品质量同时符合英国药典(BP)、欧洲药典(EP)、美国药典(USP)、美国食品法典(FCC)和日本药典(JP)标准,并于2008年4月通过了省级新产品鉴定获“省级新产品”称号。
        
        此外,新技术还被成功应用于抗坏血酸苯甲酸酯、L(+)-酒石酸、D(-)-酒石酸、L-苹果酸等有机酸(或衍生物)药物的生物合成生物转化,消除了底物和产物对酶的抑制效应,提高了反应速率和生产效率,缩短了产物分离工艺流程。在降低生产成本同时,减少了废物排放,获得了显著经济效益和环境效益。目前,课题组在生物反应与分离耦合技术在有机酸产品开发中的应用领域已发表SCI论文10篇、国内核心论文4篇、授权发明专利2项、受理发明专利1项。
日期:2008年6月21日 - 来自[技术要闻]栏目

神经反应如何调节肢体生物力学

是不是在初级运动皮层的神经元对精细的运动行为(如某个肌肉的活动)进行编码?抑或是这些神经元在对高层次的运动行为进行编码?已有的经验表明,要解决这个问题是相当困难的,因为在很大程度上,估计和测量肢体运动产生的关节力矩和肌肉的力量有很多固有的不确定性。
  
在5月8日《神经元》(Neuron)杂志上,Ajemian等人通过研究等量肌肉任务的神经元反应(比如,关节力矩和肌肉力量可以直接用肢体几何学计算得到)来绕过这个难题。每个神经元的响应可以作为一个“首选”的关节力矩向量的线性函数来模型化,这个模型适合于肢体姿势变化时的神经反应。
  
该研究结果的拟合效果表明,在运动皮层的神经元确实编码了运动行为的动力学特点,并表明神经反应性能的“优先方向”和“增益”是一个单一回应向量的两个组成部分。(科学网  武彦文/编译)
日期:2008年6月14日 - 来自[神经科]栏目

微炎症反应与糖尿病肾病的相关性研究

【摘要】  目的 探讨C反应蛋白(CRP)、白介素 6(IL-6)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF-α)与糖尿病肾病(DN)的关系。方法 对20例糖尿病肾病患者、20例糖尿病无合并症患者和20例健康者血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α进行测定。结果 DN组各项指标测定值明显高于正常对照组及糖尿病组,DN组与正常对照组比较差异有高度显著性(P<0.01),糖尿病组与正常对照组比较均差异有显著性(P<0.05),DN与糖尿病组比较均差异有显著性(P<0.05)。结论 CRP、IL-6、IL-8、TNF-α可作为糖尿病肾病的危险性预测指标,监测其血液浓度对探讨糖尿病的发病机制、预防及指导治疗均有重要价值。

【关键词】  糖尿病肾病 C反应蛋白 白介素-6 白介素-8 肿瘤坏死因子-α

   糖尿病肾病(DN)是糖尿病的重要并发症之一,并已成为糖尿病患者致死的主要原因。其发病机制包括代谢异常、血流动力学障碍及生长因子和遗传等多种因素的参与。近年来,有证据表明微炎症反应在糖尿病及糖尿病肾病发生发展中发挥重要作用。我们检测了三组人群的C反应蛋白(CRP)、白介素 6(IL-6)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平,旨在探讨这些炎症因子与糖尿病肾病的关系。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  本文40例2型糖尿病患者均符合WHO1997年制定的糖尿病诊断标准。经眼底、尿微量白蛋白检查无糖尿病早期并发症者(DM组)20例,男12例,女8例,年龄32~78岁,平均(50.2±10.4)岁;糖尿病肾病者(DN组)20例,其尿蛋白平均值为(2.3±1.2)g/24 h,并排除其他可能引起尿蛋白增高的原因,伴或不伴肾功能下降,男10例,女10例,年龄34~71岁,平均(52.4±9.6)岁。正常对照组(NC组)为20例查体健康者,其年龄、性别均与病例组相匹配。受检期间均无感染、酮症酸中毒等急性并发症。

    1.2  检测方法  受检者在清晨空腹状态下各抽取静脉血约10 ml,然后做以下检测:(1)IL-6、IL-8、TNF-α的测定:抽取静脉血2 ml,4 ℃,3000 r/min离心10 min,分离血清,用放射免疫法直接测定IL-6、IL-8,TNF-α的水平。放射免疫试剂盒由第二军医大学放免所提供。(2)CRP的测定:取静脉血2 ml,分离血清,利用散射比浊法测定。

    1.3  统计学方法  数据以均数±标准差(x±s)表示,并采用t检验进行统计学分析。

    2  结果

    糖尿病肾病(DN)、糖尿病无并发症(DM)和健康对照(NC)三组人群血清CRP、IL-6、IL-8和TNF-α比较见表1。表1  三组CRP、IL-6、IL-8和TNF-α比较 注:与NC组比较,*P<0.01、△P<0.05;与DM组比较,#P<0.01,$P<0.05

    3  讨论

    虽然有关糖尿病肾病的发生机制众说纷纭,但炎性细胞因子在其发生发展中的作用却备受关注,有学者认为长期体内微炎症状态及机体免疫功能紊乱可能是糖尿病肾病发病机制之一。Pick等[1]认为糖尿病是一种自然免疫和低度炎症性疾病,且提出2型糖尿病存在着细胞因子介导的急性相反应的假说,急性相反应时血清中包括CRP在内的蛋白质水平将发生显著变化,被称为急性相蛋白质(此外还包括FIB、α1酸性糖蛋白、α1抗胰蛋白酶等)。细胞因子则是一类由免疫活性细胞产生的具有调节机体造血和免疫系统的生理功能的α分子多肽或蛋白,它们相互影响,相互制约,形成复杂的细胞因子调节网络参与炎症免疫。

    IL-6是体内多种细胞产生的一种具广泛生物活性的细胞因子,参与机体的各种病理生理过程。血清和尿中IL-6是糖尿病肾病的敏感指标[2]。IL-6的释放可削弱胰岛β 细胞的功能,促进糖尿病的发展及糖尿病肾病的发生发展。有学者认为高糖可致肾小球系膜细胞产生IL-6[3],它能使脂质代谢紊乱,提高白细胞的杀伤吞噬能力,增加毛细血管的通透性,而导致糖尿病的微量白蛋白尿的发生。IL-8是由单核细胞、巨噬细胞、T细胞等多种细胞产生的一种小分子量的活性多肽,对中性粒细胞有较强的趋化和激活作用,在炎性疾病的发生、发展中有重要临床意义。TNF-α是一种由活化单核细胞产生的多功能细胞因子。血清和尿液中TNF-α的增高是糖尿病肾病的敏感指标[4]。TNF-α 可直接损伤胰岛β 细胞,诱发胰岛素抵抗,也可刺激中性粒细胞产生超氧化物,影响脂质代谢,并导致钠潴留和肾小球系膜细胞增生[5],它还可刺激内皮细胞产生凝血的组织因子,破坏血凝-抗血凝平衡,促进血栓形成。CRP主要由IL-6诱导肝脏合成[6]。胰岛素可抑制肝脏CRP的合成,因而胰岛素抵抗时,细胞因子诱导肝脏CRP的合成作用被放大[7]。这些炎症标记物半衰期较短,在健康者中均较低,糖尿病易感人群较易发生急性相反应,长期急性相反应不但不发挥免疫修复的作用,反而最终导致糖尿病及各种并发症。

    本研究结果显示,作为炎症指标的血清CRP、IL-6、IL-8和TNF-α在糖尿病肾病组(DN)中较正常对照组(NC)有明显升高,对比差异均有显著性(P<0.01),在糖尿病无并发症组(DM)中这些炎症指标较NC组亦升高,除TNF-α升高比较显著(P<0.05)外,其他指标均为显著升高(P<0.01),与DM组比较,DN组中上述炎症指标升高,除TNF-α升高比较显著(P<0.05)外,其他指标均为显著升高(P<0.01),此外曾有研究发现部分指标(CRP、IL-6、IL-8)的升高与蛋白尿的量呈正相关,说明炎症反应参与了糖尿病乃至糖尿病肾病的发生和发展。由于这些炎症因子直接参与血管内膜的损害,使肾毛细血管痉挛,内皮细胞缺血缺氧,从而导致白细胞及血小板附壁和通透性增加,诱导血管活性因子、细胞因子和生长因子产生,使血小板活化,促进凝血机制,导致肾毛细血管微血管障碍,成为糖尿病肾病的重要病理生理基础。如果能阻断这些炎症介质的作用无疑将有助于糖尿病及其肾病患者好的转归。这个结果说明临床监测相关细胞因子血清浓度的变化对DN的诊断和预防十分有意义,同时也为指导糖尿病肾病治疗提供了一种新的思路。

 

【参考文献】
  1 Pick JC,Crok MA.Is type 2 diabets mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia,1998,41:1241-1248.

2 Shikano M,Sobajima H,Yoshikawa H,et al.Usefulness of a highly sensitive urinary and serum IL-6 assay in patients with diabetic nephropathy.Nephron,2000,85(1):81-85.

3 Thm CG,Park JK,Kim HJ,et al.Effects of a high glucose on internekin-6 production in human messngial cell.J Korean Med Sci,2002,17(2):208-212.

4 Navarro JF,Mora C,Maca M,et al.Inflammatory parameters are independenly associated with uinary albumn in type 2 diabets mellitus.Am J Kidney Dis,2003,42(1):53-61.

5 罗晖,宁英远.内皮型一氧化氮合酶基因多态性与糖尿病肾病早期干预的关系.中国临床康复,2003,7(12):1766-1767.

6 Armin JG,Florian B.The association of leukocyte count,fibrinogen and C-reactie potein with vascular isk and ische mic vascular disease.Thombosis Reseach,1996,82(3):245-255.

7 Fernandez Real JM,Ricart W.Insulin resistance and inflam mation in an evolutionary perspective: the conribuion of cytokine geno-type/phenotype to thriftiness.Diabetollgia,1999,42:1367-1374.


作者单位:443000 湖北宜昌,宜昌市第一人民医院肾内科

日期:2008年6月13日 - 来自[2007年第4卷第10期]栏目

超敏C反应蛋白在冠心病临床观察

【关键词】  超敏C反应蛋白

     冠心病(CHD)是一种伴有脂质代谢异常的慢性血管炎症病变[1],超敏C反应蛋白(HS-CRP)水平是反映炎症病变的主要生物标志物之一。我院对480例冠心病患者的血脂及超敏C反应蛋白水平进行检测,现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  选取我院心内科冠心病患者480例,其中男280例,女200例,年龄40~80岁,平均58岁,均符合WHO诊断CHD标准。

    1.2  方法  受试者空腹抽静脉血5 ml,经离心分离血清用日本株式TOSHIBA-40FR全自动生化分析仪测定血清胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A1(Apo A1)、载脂蛋白B(Apo B)、脂蛋白a[LP(a)]及HS-CRP。

    1.3  统计学方法  所有数据均采用SPSS 10.0统计处理,用均数±标准差(x±s)表示。

    2  结果

  480例冠心病患者检验结果见表1。

    3  讨论

 脂质异常是冠心病的危险因素,从检验结果可以看出33.3%的CHD患者TG水平异常,提示TG也是冠心病的独立危险因素,与相关文献报道一致,从结果来看CHOL异常占29.1%、LDL-C异常占37.9%,大部分在正常范围内。表1  480例冠心病患者血脂及HS-CRP报告而HS-CRP与血脂无关的冠心病独立危险因素有40.0%,高于正常范围,表明与冠心病发生发展密切相关。因此对CHD患者的血脂及HS-CRP的共同监测,采用调脂、抗感染治疗同样有着重要意义。

【参考文献】
  1 黄元铸,胡大一.急诊心脏病学.南京:江苏科学技术出版社,2003,43-99.


作者单位:414000 湖南岳阳,岳阳市一人民医院检验科(△ICU)

日期:2008年6月13日 - 来自[2007年第4卷第7期]栏目
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