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上海巴斯德所发现调控I型干扰素表达和抗病毒反应的新机制


 CK2负调控TBK1/IRF3磷酸化、IFN表达和抗病毒反应。(A) 基因敲降CK2后,DNA诱导的TBK1/IRF3磷酸化水平增高。 (B,C) 利用CK2抑制剂TBB能增强细胞的抗病毒能力。

病毒是严重危害人类健康的杀手之一,I型干扰素是调节抗病毒免疫的关键因子。Toll样受体TLR3/4、RIG-I样受体和胞内DNA受体cGAS在感知病毒感染后,通过激活TBK1和IRF3,诱导I型干扰素的表达,但I型干扰素表达失调也会引起红斑狼疮等自身免疫性疾病。因此,深入了解机体对I型干扰素表达的分子调控机制,对于阐明传染病和自身免疫性疾病的致病机理,研发治疗这些疾病的新途径至关重要。 

中国科学院上海巴斯德研究所免疫信号转导与调节研究组副研究员杜旻和硕士研究生刘晶华在研究员肖晖的指导下,通过筛选发现CK2在调控病毒诱导I型干扰素表达中起着关键性的作用。降低CK2的表达或抑制CK2的激酶活性,均导致细胞分泌大量的干扰素,增强抗病毒反应。在机理方面,CK2 广泛参与TLR3/4、RLR和cGAS诱导的信号通路,控制TBK1和IRF3的激活。此外,研究人员还发现使用CK2的小分子抑制剂TBB处理可以有效地激活TBK1,促进细胞分泌I型干扰素,阻止丙肝病毒、疱疹病毒等感染和复制,因此CK2有望作为治疗病毒感染的新靶点。

该项研究成果的研究论文Casein Kinase II Controls TBK1/IRF3 Activation in IFN Responses against Viral Infections(《蛋白激酶CK2调节病毒诱导的TBK1/IRF3活化和干扰素反应的作用与机制》)于5月1日发表在国际学术期刊《免疫学杂志》(The Journal of Immunology)上。

该研究获得国家重大科技专项“973”、国家自然科学基金、中科院“百人计划”、病毒学国家重点实验室等经费支持。

日期:2015年5月15日 - 来自[技术要闻]栏目
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人类基因表达会随季节发生变化——有助解释疾病季节性发作原因

在5月12日出版的英国《自然·通讯》杂志上,英国剑桥大学科学家发表的一篇遗传学论文称,人类基因的表达会随着季节发生变化,包括血液中各种免疫细胞的相对比例也会随着季节而变化。这些变化在北半球和南半球呈现相反的模式,或许对人类的健康也有影响,亦有可能有助于解释为什么有些感染性疾病和慢性疾病会呈现出季节性的模式。

  

一些和昼夜节律相关的基因表达,会在一天的24小时中有起有落,这些基因也是哺乳动物免疫反应的主要调节者。不过对于季节因素是否能影响基因表达,科学家们一直都不是很清楚。此次,英国剑桥大学的约翰·托德与克里斯·华莱士领导的研究团队对人类基因数据进行研究,这组资料源自一系列可以公开获得的数据集。现在他们的研究已能表明,大约有四分之一基因的表达,会显示出明显的季节性变化,而血液中各种免疫细胞的相对比例也会随着季节变化。

  

研究团队进一步发现,在欧洲的冬季,这些基因表达的模式是促进炎症的,在血液中也发现了心血管和自身免疫疾病相关的蛋白质。而生活在西非的人们,在每年6月份到10月份之间,会出现一个季节性的免疫细胞峰值,此时是雨季,疟疾等传染性疾病也更为普遍。新的研究成果或将回答为什么一些感染性疾病和慢性疾病,会呈现出季节性病发的模式。

  

研究人员也提出,对于应该如何设立人类免疫的概念,此次的数据将给予一定帮助。他们同时表示,这些数据还将有利于人类重新选择疫苗接种方案执行的时间,以便在最有效的时间段内进行接种。

日期:2015年5月14日 - 来自[技术要闻]栏目

沈晓骅课题组在Cell Stem Cell在线发表 关于一个长链非编码RNA对HOXA基因表达调控研究的论文


Haunt RNA和其基因组DNA调控HOXA基因表达以及胚胎干细胞(ESC)分化模式图。

日前,清华大学沈晓骅课题组在Cell(细胞)子刊Cell Stem Cell(细胞-干细胞)期刊在线发表了题为“Opposing roles for the lncRNA Haunt and its genomic locus in regulating HOXA gene activation during embryonic stem cell differentiation”的研究论文。文章首次提出了一个长链非编码RNA(lncRNA)的表达产物和编码这个lncRNA的基因组区域同时对其下游的HOXA基因簇的表达进行调控,并且起着相反的调控方式。

PTN-BBS联合培养项目2010级学生尹亚飞为本文的第一作者,论文的其他作者还包括2012级清华大学—北京大学生命科学联合中心(CLS)2012级学生颜丕熙和卢雨阳等。沈晓骅博士为本文的通讯作者。

长链非编码RNA是一类长度大于200nt且不编码蛋白质的RNA转录物。近年来,随着高通量测序的普及越来越多的lncRNA被鉴定出来,据估算人和小鼠的基因组中lncRNA基因和蛋白编码基因数量基本相当。但关于lncRNA的功能研究一直存在争议。到目前为止,只有少数lncRNA被证明是有功能的。

为了探究lncRNA的功能,沈晓骅实验室以小鼠胚胎干细胞(ESC)为研究对象,创新性的利用CRISPR/Cas9系统介导的敲除、敲入等策略,系统全面地研究长链非编码RNA Haunt的功能。该研究发现,Haunt的表达产物和其所在的基因组区域均对下游的HOXA基因的表达进行调控。进一步研究表明Haunt的表达产物通过影响其基因组区域与下游的HOXA基因簇基因组区域的长距离互作来抑制HOXA基因的表达。这是首次证明一个lncRNA的基因组区域和其表达产物同时调控同一基因的表达,并且起着相反的调控作用。

同时,通过结合RNA干扰、启动子短片段敲除、基因组长片段敲除、敲入介导的基因原位表达终止或原位过表达以及原位序列替换等策略来系统全面的探究一个lncRNA的功能在之前的研究中也鲜有报道。

该研究和之前其他的一些研究同时还表明,之前一直被认为的不具蛋白编码功能的“垃圾DNA”中事实上包含一些潜在的调控元件,这些元件在发育的某些阶段可能对一些基因的调控起着重要作用。而lncRNA作为另外一种调控形式可能在这个基础上进行进一步“微调”。生物信息学分析表明基因组中有很多lncRNA位于潜在的调控元件,Haunt这种调控方式是否广泛存在,以及其调控HOXA的精细机制还有待进一步研究。

该研究得到了CLS、国家973计划、国家自然科学基金委的资助。

日期:2015年5月13日 - 来自[技术要闻]栏目
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上海生科院揭示玉米种子储存蛋白表达调控的分子机理


上海生科院揭示玉米种子储存蛋白表达调控的分子机理

4月21日,The Plant Cell 杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所巫永睿研究组题为Transcriptional Regulation of Zein Gene Expression in Maize through the Additive and Synergistic Action of opaque2, Prolamine-Box Binding Factor, and O2 Heterodimerizing Proteins 的研究论文。该研究论文报道了玉米籽粒中表达量最高的种子储存蛋白——醇溶蛋白表达调控的最新研究进展。

  

玉米作为全世界第一大作物,其种子含有约10%的蛋白质,其中60%以上为醇溶蛋白,通称为zein。虽然Zein的高水平表达对籽粒胚乳硬度起关键性作用,但是它们几乎不含必须氨基酸——赖氨酸和色氨酸。因此,普通玉米的营养品质很差。Zein作为一类只在玉米胚乳灌浆期特异高表达的种子储存蛋白,其家族成员根据蛋白序列同源性,分为α,β,γ和δ四大类,上世纪80年代,它们被陆续克隆鉴定。opaque2 (O2)是第一个被鉴定的调控醇溶蛋白表达的转录因子(Schmidt et al., 1987),属于bZIP转录因子家族,通过结合到顺式作用元件O2-box (TCCACGT),启动22-kD α-zein等的表达(Schmidt et al., 1992)。O2 Heterodimerizing Protein 1 和2 (OHP1和OHP2) 是通过筛cDNA库鉴定到的另外两个bZIP转录因子,它们能和O2形成异源二聚体,但功能一直不清楚;Prolamin-box Binding Factor (PBF)是第二个被鉴定的调控醇溶蛋白表达的转录因子,属于Dof转录因子家族(Vicente-Carbajosa et al., 1997),该转录因子通过结合到顺式作用元件P-box (TGTAAAG),调控27-kD γ-zein表达 (Wu and Messing, 2012)。

  

该研究利用生化和遗传手段发现OHP1和OHP2通过结合到顺式作用元件O2-like box (TTTACGT),与PBF相互作用共同调控27-kD γ-zein表达。通过构建o2,PbfRNAi 和 OhpRNAi 不同组合的双突变和三突变,揭示这三个转录因子调控了90%的醇溶蛋白表达。该研究结合α-zein和γ-zein在胚乳蛋白体形成过程中的时空表达模式,进一步提出了这三个转录因子调控蛋白体形成的分子模型。这一研究进一步推进了人们对玉米籽粒醇溶蛋白合成及其它作物种子储存蛋白表达调控分子机理的认识。

  

该研究工作在国家自然科学基金(31371630, 91335109和31422040)和中组部青年千人计划的资助下,由助理研究员张志勇和博士后杨俊在研究员巫永睿指导下共同完成。

日期:2015年5月1日 - 来自[技术要闻]栏目

上海生科院等揭示调控CD8+细胞毒性T淋巴细胞表达PD-1 和杀伤肿瘤的新机制


左图:信号复合物ADAP-SKAP55促进CD8+ T细胞表达抑制性受体PD-1的模式图。右图:SKAP55缺失的小鼠增强DC疫苗介导的治疗肿瘤(如淋巴瘤或黑色素瘤)的效果。

4月7日,国际学术期刊EMBO Molecular Medicine 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的研究成果ADAP and SKAP55 deficiency suppresses PD‐1 expression in CD8+ cytotoxic T lymphocytes for enhanced anti-tumor immunotherapy。该项研究发现免疫衔接蛋白ADAP和SKAP55通过升高抑制性受体PD-1的表达,阻断CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤肿瘤的能力。

  

CD8+ CTL能特异性杀死肿瘤细胞,在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。然而,肿瘤微环境会诱导CD8+ T细胞升高抑制性受体PD-1的表达,通过与肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后,显著抑制CD8+ CTL清除肿瘤细胞的能力。大量的基础研究和临床实验已经证明抗PD-1或抗PDL-1的抗体能显著增强机体清除肿瘤的效率。今年1月美国FDA批准抗PD-1抗体用于治疗黑色素瘤病人。但是,目前仍未完全理解PD-1表达调控的分子机制。

  

在王红艳的指导下,博士研究生李春阳等人发现CD8+ T细胞缺失信号分子ADAP和SKAP55后,阻断抗原刺激所诱导的PD-1上调表达,显著增强CD8+ CTL杀伤肿瘤细胞的能力。通过深入探讨相关的分子机制,该研究发现ADAP和SKAP55通过促进转录因子NFATc1的表达和活化,上调PD-1表达,并且这一过程依赖于Ca2+ 和Fyn激酶。为检测活体抗肿瘤效果,该研究建立三种小鼠肿瘤模型。首先,建立了利用树突状细胞(DC)疫苗预防和治疗黑色素瘤或淋巴瘤的模型,发现缺失SKAP55和ADAP的小鼠显著阻碍肿瘤形成和肺部迁移,并且肿瘤中浸润的CD8+ CTL降低了PD-1的表达。此外,利用过继性转移缺失SKAP55或ADAP的CD8+ CTL到野生型受体小鼠的模型,发现其清除体内肿瘤的效果明显高于野生型CD8+ CTL。该项研究提出阻断ADAP-SKAP55-NFATc1-PD1信号通路,以促进肿瘤免疫疗效的策略,并且提出PD-1表达调控的新机制。

  

该课题与中科院武汉病毒研究所研究员魏滨合作完成,同时感谢英国剑桥大学教授Christopher E Rudd、中科院上海巴斯德研究所研究员冷启彬和上海师范大学教授盛春的大力支持。该项研究工作得到国家科技部、基金委、中科院百人计划、上海浦江计划等经费的支持。

日期:2015年4月22日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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广州生物院阐明过表达KLF4诱导T-ALL凋亡的机理


KLF4调控T-ALL凋亡机制

2月3日,国际学术期刊Molecular Cancer在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究组发表的最新研究成果“Genome-wide analyses identify KLF4 as an important negative regulator in T-cell acute lymphoblastic leukemia through directly inhibiting T-cell associated genes”,该研究成果揭示了KLF4作为关键转录因子,抑制T细胞相关基因表达,从而抑制T-ALL的相关机理。

KLF4(Kruppel-like factor 4)可诱导肿瘤发生,同时也可在组织依赖条件下抑制肿瘤生长。然而,KLF4在恶性血液肿瘤中的作用和机制仍然不明确。李鹏研究组在Jurkat细胞系和T-ALL病人原代白血病细胞中诱导KLF4过表达,结合免疫缺陷小鼠异种移植模型体内验证,探索了KLF4在T-ALL细胞中的体外和体内功能,并通过基因组RNA-Seq分析KLF4在T-ALL细胞中的表达情况。另外,通过染色质免疫共沉淀PCR以确定KLF4在T-ALL中的结合作用位点。

实验结果揭示了KLF4通过调控BCL2/BCLXL通路诱导人T-ALL细胞系和原代T-ALL细胞凋亡。体内也验证了这一结果,小鼠移植了过表达KLF4的T-ALL细胞,存活时间延长了。有趣的是,KLF4诱导T-ALL的凋亡作用在异种移植模型中得到了缓解,而过表达KLF4的T-ALL细胞在宿主体内的迁移作用则明显下降。实验发现过表达KLF4抑制T细胞相关基因的表达,如NOTCH1、BCL11B、GATA3和TCF7。进一步研究发现,KLF4蛋白可直接结合于NOTCH1、BCL2和CXCR4启动子区域,并抑制其基因表达。另外,KLF4可通过诱导BCL11B蛋白SUMO化,诱导BCL11B降解。

  该研究揭示了KLF4在人体T细胞发育中的负调控作用,补充了人体T细胞发育分子调控机制,为KLF4作为肿瘤靶点应用于临床白血病治疗奠定理论基础。

日期:2015年2月10日 - 来自[技术要闻]栏目

沉默是金?男人沉默的秘密

    男人冷漠无情的谣言已经导致了破坏性的感情问题。在对《我们从不知道的男人》的作者达芙妮·露丝·金玛的一次采访中,她说:“我们已经把男人当成一种没有感情的人,我们已经放弃了他们。在男孩的社会化过程中,他们处理情绪的能力已经被系统地破坏了。男人们一点一点地被教导不要去感受,不要哭泣也不要去表达自己。”
  仅仅因为男人不擅长表达他们的感情,所以便不花时间去思考去感受或是深层地感受。很多时候,男人用一种密码来表达他们的情感,一种他们也无从破译的密码。
  男人也许会把一种感情转化为另一种感情。男人也许会把大多数人认为的女性情感,比如悲伤或者脆弱,转化为愤怒或骄傲等情感,感觉这作为一个男人的体验来说更能被社会接受。
  我记得一对因为最近得知他们十几岁的女儿被他的男朋友强暴而带着悲痛来见我的夫妻。由此引发的主要的问题是那个丈夫,约翰威胁说要去杀了那个男孩,这让他的妻子和女儿极其不安。他们担心他可能真的会去报仇最后坐牢。在几番努力下,我终于帮约翰表达出了他自己的真实情感:他哭了,说他觉得发生这些事他有责任,仿佛他本应该能够保护他的女儿。他为他的女儿正在经历这种痛苦而感到极其悲伤,并自然地感到愤怒。在他完完全全地表达了自己的感觉之后,他不再威胁说他要杀了那个男孩也能更好地以更好的方式来支持他的女儿了。
    男人也许会把他们的感情转移到另外的地方。男人可能只在他们觉得安全或是这种感情的表达能够被接受的地方表达情绪。
  就让我们来看看男人关于运动赛事的表现吧。我们经常能够看到男人们在观众席上表现地极其精力充沛和满心喜悦,互相拥抱击掌。足球和曲棍球运动员,在这些可能是非常有男子汉气概的人的身边,他们才能在比赛中彼此很舒服地表达情感。还有其他什么地方你能看到男人互相愉快地拍对方屁股呢?把这些男人放到另一个环境当中你就不会看见相同程度的表达情绪的率真和自然。
  当遇到情绪表达的时候男人在一个进退两难的困境。尽管男人并不总是清楚自己的感觉,但有一件事是肯定的:他们确信他们在一个绝对进退两难的困境。女人叫男人表达他们的情感,但是当他们真的去做的时候,女人就算不感到恐怖也经常会被惊呆。女人希望男人去展现他们的感情,但只是特定的感情,并且是只在她们能掌控的程度内。
  实际上,从大量的研究和临床经验中我们可以知道,男人提防那些恳请他们表达真实情感的女人也许是对的。那些因情感表达和谈论他们的恐惧而背离传统男子气概标准的男人经常被断定为没有得到很好的调整。
    男人的情感可能会让大家措手不及。有一部分的问题可能是男人太久不表达他们的情感了,所以当他们真的有情感起伏的时候他们没有发展出足够的资源来帮助他们解决问题。对于忽然产生的、毫无计划的情绪,男人们经常只能被它一直笼罩着。
  我在一个案例中与一对夫妻一起工作。罗博在几个小时之前已经找到新的工作,艾米丽回来试着把他们的房子卖掉。他们在争论要不要养一只狗。艾米丽争论道一只狗能够给她所需的陪伴也能让她独自一人在家的时候有安全感。按罗博的逻辑,用分析的方法,他给了她为什么这个时候不适合养狗的所有理由。你怎么能让这个房子里有一只小狗到处乱跑并且在地板上随意撒尿呢?在理智的程度上,艾米丽知道他是对的,但是她的心坚持有一条狗会让她更快乐。他们僵持了几个星期,都是在为了狗狗的事争吵。艾米丽认为罗博变得冷酷无情了。罗博则认为艾米丽蛮不讲理。
  在各种巧言哄骗下,罗博同意陪艾米丽去当地的一家动物收容所“看一看”狗狗。当罗博看到所有这些一排排在笼子里的狗狗时,知道他们当中的大部分都将被杀死,他开始啜泣。艾米丽说她从来没有看过他哭得如此伤心。当事实摆在眼前的时候,她暗自想他并非真的无情。
  我自己的观察是很多男人经历过强烈的情绪,但是,缺乏训练和支持让他们时常搞不清他们的感觉,他们除了把感情埋藏得更深之外没有别的选择。只有当男人毫无防备的时候(比如当罗博去动物收容所的时候),他的感情才爆发出来。所以并非男人冷酷无情,相反的,男人被困在一个社会化进程的范围里,告诉他们哭泣,受伤或者表达各种其他作为人类充分生活所感受到的情绪都是没有男子汉气概的。

日期:2015年2月4日 - 来自[体贴男人]栏目
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基因工程抗菌肽的高效表达及开发研究

单位名称:国家海洋局第三海洋研究所

成果简介:课题来自国家863计划。该成果从鱼类自身的免疫或抗病能力入手,采用先进分子生物学技术,克隆其抗菌肽基因,构建高效表达酵母工程菌,完成基因工程抗菌肽生产及现场喂养试验,为水产病害的有效防治及水产品安全质量的提高提供技术支撑。该成果研制出的基因工程抗菌肽为重组蛋白短肽,其抗菌谱广、杀菌力强、无残留、不产生抗药性、对人和环境无任何不良影响,与目前常用的抗生素或化学药物相比,在安全性、抗菌性能等方面具有明显的优势。抗菌肽是由30—50个氨基酸组成的碱性小分子多肽,分子量约为4000 Da,含有多个半光氨酸,形成二硫键,很难表达纯化,本项目研究人员经过反复实验,比较了多种质粒和酵母菌株,才获得高效表达的基因工程菌。

成果盈利性:目前对于细菌性疾病的防治策略,主要采用化学药物或抗生素。药物的大量使用,不可避免地存在药物残留、耐药性及环境污染等严重问题,不仅降低了水产品的食用安全性,影响其出口创汇,对环境也造成了极大的污染,不利于水产养殖业的可持续性发展。因此,研制开发安全高效的水产抗病药物将为水产病害的有效控制及水产品安全质量的提高提供新途径,对于推动我国水产业持续稳定增长以及实现我国海洋经济强国的战略目标具有重要的意义。

市场分析:有关水产动物抗菌肽的研究报道不多,Smith等从虹鳟中分离到4种抗细菌蛋白,研究了这4种蛋白的抗菌活性;douglas等首次克隆了美洲黄盖鲽(winter flounder)的抗菌肽pleurocidin基因,研究了该基因在鱼组织中的表达调控及抗病作用,这些研究仅是对鱼类抗菌肽或抗菌肽基因的分离鉴定上,尚未见到将抗菌肽应用于水产动物疾病防治的研究报道,更没有开发成水产抗菌肽药物或添加剂。为此,本项目从鱼类自身的免疫或抗病能力入手,采用先进分子生物学技术,克隆其抗菌肽基因,构建高效表达酵母工程菌,完成基因工程抗菌肽生产及现场喂养试验,为水产病害的有效防治及水产品安全质量的提高提供技术支撑。目前,国内对水产抗菌药物的需求每年在3亿元人民币以上。因此,本项目研制的重组抗菌肽市场前景广阔。

拟采取的转化方式:合作研发。

推荐单位:国家海洋局海洋科学技术司

日期:2015年1月29日 - 来自[技术要闻]栏目
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