主题:炎症

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Cell Rep:新研究为炎症与前列腺癌风险关联性增添新证据


科学家们已经知道前列腺的慢性炎症是导致高级别前列腺癌的风险因素之一,但是他们一直不确定慢性炎症究竟如何导致癌症的发生。

来自美国UCLA的研究人员曾经发现两种不同类型的细胞,基底细胞(basal cells)和管腔细胞(luminal cells),代表了能够起始前列腺癌的潜在始祖细胞。约翰斯霍普金斯医学中心的研究人员通过更进一步的研究观察到靠近炎症区域的前列腺细胞在显微镜下不同于正常的前列腺细胞,并且基因表达也存在不同,研究人员曾假设这些细胞发生增殖的可能性大于非炎症区域的前列腺细胞。

UCLA的研究人员在人类细胞上对这一假设进行了检测,他们发现来自炎症区域的细胞是能够诱发侵袭性肿瘤的始祖细胞,证实了他们先前的假设,为这项新研究奠定了基础。

在这项新研究中,研究人员对CD38基因进行了研究,该基因表达在人类前列腺的大多数管腔细胞(并非所有),通过对比表达CD38的管腔细胞和不表达CD38的管腔细胞,他们发现不表达CD38的管腔细胞中有很大一部分有进一步扩张和生长的潜力。结果显示这些CD38阴性的管腔始祖细胞在非炎症区域比较罕见,但是在炎症区域更加常见。研究人员还发现不表达CD38的前列腺肿瘤可能更具侵袭性,初次治疗后复发和转移的可能性更大。

他们认为不表达CD38的侵袭性癌症可能起源于不表达CD38的管腔细胞,这些不表达CD38的管腔祖细胞也是发生癌转化的靶细胞,意味着它们能够起始癌症。

前列腺癌是导致美国男性发生癌症死亡的第二大死因,仅次于肺癌。据估计每39名男性中就会有1人死于前列腺癌,美国每年有大约18万前列腺癌新发病例。这项研究进一步延伸了我们对于炎症,始祖细胞和CD38基因在前列腺癌发生发展中发挥作用的认识,有助于开发更好的治疗方法和疾病筛选方法。

相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Reports上。

日期:2016年12月9日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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Nature:细胞坏死的新谜题

细胞死亡是所有多细胞生物体必需的基本生理过程。在机体一生当中,许多组织中的细胞都会发生自然死亡,新的细胞替换。细胞死亡和新细胞生成之间的适当平衡是维系健康组织功能,机体损伤后修复的关键所在。如果细胞只增加不减少,那么就会导致肿瘤发展。另一方面,过多的细胞死亡也会导致组织损伤和疾病。

正常来说我们的组织都是健康的,但是其中一些会发生炎症和疾病,“是什么引发炎症的呢?细胞程序性坏死(necroptosis)是否是炎症的开关,这种进程如何调控的呢?”德国科隆大学遗传学研究所教授Manolis Pasparakis说。Pasparakis教授研究组11月7日在Nature杂志上发表文章,部分回答了这些问题。

目前公认的主要细胞死亡类型有三种,第一种是“坏死”,第二种是“凋亡”,第三种是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白质,是一个细胞自我调控的主动过程,因此也被称为“程序性死亡”。

细胞坏死最初被认为是一类因病理而产生的被动死亡,这些细胞的膜通透性增高,致使细胞肿胀,细胞器变形或肿大,最后细胞破裂。因此被认为是无序的过程,无从进行调控,但是RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解,在2005年,这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“necroptosis”。

Pasparakis教授研究组构建了特殊皮肤细胞:角蛋白细胞(keratinocytes)中RIPK1基因缺失的小鼠,本来他们以为由于RIPK1 缺乏,细胞不会发生程序性坏死,但是结果研究人员得到了相反的结果:这些小鼠中的角蛋白细胞出现细胞坏死而死亡,引发了皮肤炎症。生物通 www.ebiotrade.com

这就提出了一个问题:为何缺失 RIPK1 也会导致程序性坏死?

通过进一步分析,研究人员发现了答案,由于 RIPK1 会抑制另外一种程序性坏死诱导因子: ZBP1 蛋白,遗传去除ZBP1能抑制RIPK1缺失引发的程序性坏死和炎症。

“我们知道,ZBP1是一种DNA传感蛋白,参与对抗某些病毒的免疫系统,但是至今还未发现它在炎症中的作用,”文章作者之一Chun Kim说。

那么 RIPK1是如何抑制 ZBP1的呢?

为了回答这个问题,研究人员利用CRISPR 基因编辑修改了 RHIM结构域中的3个氨基酸,这种结构域是RIPK1与另外两个调控程序性坏死的蛋白之间相互作用的关键结构。小鼠如果在所有细胞中都表达这种突变的RIPK1,那么出生后就会无法生存。不过只在角蛋白细胞中表达就只会引发皮肤炎症。

研究人员发现当RIPK1中PHIM结构域突变时,ZBP1会开启程序性死亡,引发围产期死亡和成鼠皮肤炎症。“这个一个令人惊讶的结果,RIPK1这三种氨基酸能阻止ZBP1诱导坏死,而这也是小鼠生存,防止皮肤炎症的关键所在,”文章作者之一林娟(Juan Lin,音译)说。

“我们解开了一些谜题,但是还有更大的谜题尚不清楚,”Pasparakis说,“ZBP1 作为病毒传感器,现在我们的研究将其与炎症和死亡联系在一起。在大多数情况下,人体内慢性炎症依然是个谜,为何某些情况下某些人体内炎症会发生呢?我们这项研究发现了ZBP1的重要作用,现在令我们疑惑的是病毒或者细菌是否能激活ZBP1,引发炎症?”

下一步研究人员将探索 ZBP1与炎症在人体内的进一步关联。

日期:2016年11月10日 - 来自[技术要闻]栏目

Nature子刊:癌症、衰老和炎症的关键机制

端粒是位于染色体末端的长重复DNA序列,像帽子一样保护DNA上的重要遗传学信息不受损害。正常细胞每分裂一次,其端粒就会随之缩短。当端粒缩短到一定程度时,就会发信号让细胞永久停止分裂,影响组织的再生能力,引起一些老年病。癌细胞能提升端粒酶水平,延长自己的端粒以便无限分裂。 此前人们发现,自由基累积带来的氧化压力会加速端粒缩短。匹兹堡大学的研究团队十一月七日在Nature Structural and Molecular Biology杂志上发表文章,揭示了自由基影响端粒延伸的分子机制。这一机制对于癌症、衰老和炎症都非常关键。

自由基累积造成的氧化压力与许多人类疾病有关,比如炎症和癌症。自由基损伤也在衰老过程中逐渐累积。那么,氧化压力对端粒有怎样的影响呢?研究人员对此进行了深入研究。他们本以为氧化损伤会使端粒酶无法工作,“我们惊讶的发现,端粒酶可以延伸有氧化损伤的端粒,”领导这项研究的Patricia Opresko介绍到。“事实上,氧化损伤似乎会促进端粒延伸。”

不过,组成端粒的DNA元件受到氧化损伤,会对端粒酶的活性产生很大影响。研究显示,端粒酶能添加一个受损的DNA前体分子到端粒末端,但无法再继续添加其他DNA分子。

这项研究表明,氧化压力加速端粒缩短的机制是损害DNA前体分子而不是端粒本身。这些信息可以帮助人们保护健康细胞的端粒对抗炎症和衰老。此外,氧化DNA元件是抑制端粒酶活性的新途径,这种策略有望用于治疗癌症。

癌细胞的端粒维持,大多是通过端粒酶激活实现的。不过,当端粒酶失活或不足的情况下,癌细胞还拥有另一种加长端粒的途径,即端粒替代延长机制(ALT)。科学家们已经找到了能在癌细胞中触发ALT的有效工具,可以帮助人们深入理解ALT的具体机制。

不少人认为较长的端粒可以避免细胞衰老,让细胞更健康。但加州大学旧金山分校(UCSF)领导的一项基因组研究指出,两个与长端粒有关的常见基因突变,会使一种致命脑瘤(神经胶质瘤Gliomas)的风险显著增加。这项研究发表在Nature Genetics杂志上。

在人类细胞中,端粒缩短是衰老的一个标志性事件。Emory大学医学院的科学家们发现,膳食补充剂α-硫辛酸(ALA)能够激活端粒酶促进端粒延伸,在动脉硬化小鼠模型中起到保护作用。这项研究发表在Cell Reports杂志上,为人们开辟了治疗慢性疾病的新途径。

日期:2016年11月9日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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科学家证实吸烟与炎症存在关联


一个国际研究小组表示,他们对吸烟是如何引起全身炎症,已有所发现。

据合众国际社报道,长期以来,科学家们一致认为烟草消费对人体健康存在负面影响,但一直并未明确地揭示出吸烟是如何影响炎症的。而最新的一项研究首次进行了说明,参与此项研究的人员来自美国和瑞典。

研究人员指出,在香烟和其他烟草产品中发现,致人上瘾的尼古丁可激活一种被称为“中性白细胞” (neutrophils )的特定型白血细胞, 该类型白细胞可释放导致炎症增加的分子。

研究员在一份新闻稿中称, 每年有数百人万因吸烟而死亡,而此次他们的研究团队揭示出了尼古丁引发炎症的起因过程,这对预防治疗与烟草相关的疾病起到积极作用。

在这项研究中,研究人员分析了尼古丁对取自人体和小鼠体内的“中性白细胞”的影响,并观察到,该类型白细胞释放出了一定剂量的炎症分子。此外,他们的研究结果还表明,尼古丁的一些替代产品形式也是有害的。

《白细胞生物学杂志》副主编瓦瑞(E. John Wherry) 表示, 吸烟致癌已被证实了几十年,但吸烟是如何引发相关的免疫变化,一直都不清楚。

该研究具有重要的意义在于, 不仅揭示了尼古丁本身与炎症之间的直接联系,还证明了尼古丁的一些替代形式,如有“vaping”之称的电子烟等,对于免疫功能也是有害的。

日期:2016年11月3日 - 来自[技术要闻]栏目

消炎药或能缓解抑郁症状

 

抑郁症是否由发炎的大脑引起?一项对探究炎症和抑郁症的研究进行的综述发现,一类消炎药或能减轻抑郁症症状。相关成果日前发表于《分子精神病学》杂志。

来自英国剑桥大学的Golam Khandaker和同事分析了20项评估抗炎症细胞因子药物在患有慢性炎症疾病人群中所产生效果的临床研究。这些药物会抑制控制免疫系统反应的蛋白,即促炎性细胞因子的影响。而抗炎症细胞因子能消退炎症,并被用于治疗类风湿性关节炎。

Khandaker团队发现,这些试验共涉及5000余名志愿者,并且提供了抗炎症细胞因子药物还可改善抑郁症症状的重要证据。他们表示,这些药物的疗效和普遍使用的抗抑郁药差不多。

最常用的抗抑郁药被称为选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)。其作用机制是增加大脑中的羟色胺水平,并改善患者的心情。不过,抑郁症可能并不总是同羟色胺缺乏存在关联。同时,SSRIs并非对每个人都有用。

最新研究发现,约三分之一的抑郁症患者似乎在其大脑中拥有较高水平的促炎性细胞因子。而拥有过度活跃免疫系统的人们看上去更可能患有抑郁症。Khandaker团队认为,大脑中的炎症或许要对抑郁症患者经历的疲倦负责。

该团队研究的药物类型和诸如布洛芬等常用的消炎药并不相同,并且其中一些会产生严重的副作用。因此,在抗炎症细胞因子药物被当成抗抑郁症药物之前,尚需要得到全面评估。(徐徐)

更多阅读

《新科学家》相关报道(英文)

日期:2016年10月20日 - 来自[待分类信息]栏目
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科学家发现用于炎症性肠病治疗药物的开发的新靶点

    近日,发表在国际学术期刊Cell Reports上,来自美国的科学家发现一个新靶点有望在未来用于炎症性肠病治疗药物的开发。该研究还提示一种叫做PKCλ/ι的蛋白或可用作显示疾病严重程度的生物标记物。
    “小肠内的潘氏细胞能够分泌抗菌肽保护小肠,”文章作者Jorge Moscat教授这样说道。“我们发现维持正常数目的潘氏细胞需要PKCλ/ι,PKCλ/ι的含量随着炎症性肠病的严重程度加重而越来越少,我们还发现抑制一种叫做EZH2的蛋白可以阻止潘氏细胞缺失,这可能成为炎症性肠病治疗的新靶向策略。”
    研究人员表示,他们还检测了PKCλ/ι对肿瘤形成的影响。之前研究表明PKCλ/ι可能会促进癌症发育,但他们发现在小肠中PKCλ/ι具有保护性作用。
    “在小鼠的小肠中抑制PKCλ/ι基因的表达,会导致小肠内潘氏细胞数目非常稀少,”文章另外一位作者Diaz-Meco教授这样表示。“没有了潘氏细胞,小肠更容易受到细菌的侵入导致炎症。一些炎症又会促进癌症发生,因此在该背景下PKCλ/ι具有肿瘤抑制因子的作用。”
    为了找到增加潘氏细胞数目治疗炎症性肠病的方法,研究人员对导致这种缺陷出现的可能因素进行了研究。他们发现EZH2的过度激活是一个关键因素,过量的EZH2会关闭潘氏细胞产生所需要的基因表达。
    研究人员还使用了一种体外模型发现阻断EZH2能够将潘氏细胞数目恢复到正常水平,这表明抑制EZH2表达可能是延缓炎症性肠病进展的一个新方法。研究人员还在30名克罗恩病病人的小肠活检样本中证实了他们的发现:疾病进展与PKCλ/ι的低水平存在关联。
    目前制药公司正在开发EZH2抑制剂用于其他癌症的治疗,因此这类药物也将很快得到炎症性肠病治疗方面的检测。不过研究人员表示在进入临床试验之前,首先需要进行临床前研究检测这类药物能否阻断炎症性肠病的进展。

日期:2016年9月22日 - 来自[待分类信息]栏目

Science:寄生虫不一定有害!可调控细菌平衡,有望治疗炎症性肠炎

近期,潜伏于动物肠道的寄生虫被证实有望治疗包括克罗恩病(CD)在内的炎症性肠病(IBD)。来自于纽约大学的Ken Cadwell团队以老鼠为模型,解析了寄生虫如何刺激有益肠道细菌战胜引发炎症的细菌,从而间接性治疗炎症性肠病的过程。最新研究有望通过模拟寄生虫功能,为肠道疾病的治疗提供新见解。

寄生虫“转弊为利”,有望成为肠道疾病治疗的“盟友”

炎症性肠病是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。一般起病缓慢,少数急骤。病情轻重不一,易反复发作。患有炎症性肠病的病者消化道会出现炎症,导致腹泻、出血等症状,甚至于更严重的肠道并发症。对其病因和发病机理一直未完全弄清楚。

那么,寄生虫如何成为治疗肠道疾病的盟友呢?

纽约大学免疫学家Ken Cadwell带领团队构建了患有与多数人克罗恩氏病相同遗传缺陷的老鼠模型。这一突变使得老鼠肠道内分泌粘液的细胞活性降低,从而造成肠道粘膜防御有害细菌侵袭的能力减弱。此外,老鼠肠道微生物群落组成结构发生变化:引发炎症的拟杆菌数量爆发。

神奇的是,当以含有肠道寄生虫的食物喂养缺陷老鼠后,发现可以重塑老鼠的粘液屏障,而且两个肠道炎症指标值下降。同时,肠道菌落中,原本规模较多的拟杆菌数量下降,而梭菌属数量明显上升。相关研究成果于4月14日发表在《Science》期刊。

寄生虫治疗炎症性肠病,是否可以临床转化?

为了确定寄生虫是否会在人身上产生同样的治疗效果,Cadwell团队选取来自于马来西亚吉隆坡的城市居民、居住在偏远乡间的原始土著人作为研究样本,对他们的肠道菌群进行比较和分析。数据显示,促进炎症的促进炎症的拟杆菌属在吉隆坡居民的肠道菌落中较为常见,而一种罕见的梭菌属成员在土著人的肠道菌落中呈主流趋势。

当给土著人服用杀死肠道寄生虫的药物后,他们的肠道菌群组成结构同样发生了变化:增加拟杆菌的数量增加,而梭菌数量下降。

那么,对于其他不同区域的人群,肠道中梭菌和拟杆菌的数量比例是否也呈现相反的趋势?为了弄清楚这一问题,研究团队又分析了健康美国居民、患IBD的北美儿童的肠道菌群。数据显示,这两类人群的肠道菌落也存在相同的差异:当拟杆菌数量上升,梭菌则会下降。反之亦然。

这项研究表明,寄生虫可以通过影响肠道微生物平衡间接管理肠道健康。寄生虫能够清除炎症,促使细胞会分泌更多的粘液以供细菌享用,从而增加梭菌的数量。

但是需要注意的是,虽然这篇文章证明了一些疾病与肠道微生物平衡有关联,但是仍然需要深入研究以直接证实拟杆菌是克罗恩病的致病因素之一。

而且,这一研究成果转化为治疗炎症性肠病的临床方法,还存在一定挑战。早前,已有科研团队开展过两项关于寄生虫治疗克罗恩病的临床试验。试验中,患者被要求食用含有寄生虫的鸡蛋,但是最终都因为早期结果不理想而终止。

但是,这些早期临床试验的失败,并不意味着寄生虫治疗肠炎划上了终止符。Cadwell表示,寄生虫治疗可能仅仅只对30%的克罗恩病患者有效果。但是如果我们确定寄生虫可以引发微生物组成结构发生变化,那么,我们可以绕开寄生虫本身,而是转向研发一种有着相同治疗效果的小分子药物。这同样能够实现治疗炎症性肠病的最终目标。 

日期:2016年4月21日 - 来自[技术要闻]栏目
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我科学家发现病毒核酸的模式识别受体


 

本报讯 近日,记者从中国农业科学院哈尔滨兽医研究所获悉,该所动物病原监测与流行病学研究创新团队在国际上率先发现一个新的病毒核酸模式识别受体——RNA解旋酶19A,并阐明了该受体识别病毒核酸、激活炎症小体、促进炎症细胞因子的分泌分子机制。

据悉,先天免疫系统能够快速识别外界病原体物质以及自身的危险信号进而提供有效的保护。在病原微生物的入侵过程中,宿主的模式识别系统能够快速识别病原微生物的组分并启动天然免疫应答和炎症反应。

该团队研究员翁长江以高致病性猪繁殖与呼吸综合征病毒(俗称猪蓝耳病病毒)感染猪肺泡巨噬细胞为研究模型,经过3年多的努力,在病毒核酸模式识别的鉴定上取得重要研究成果。他们发现高致病性蓝耳病病毒感染或蓝耳病毒核酸能够激活炎症小体,诱导强烈的炎症反应。研究人员发现了一种新的病毒核酸模式识别受体——RNA解旋酶19A(DDX19A)。该受体能识别病毒核酸,激活炎症反应信号通路,促进炎症细胞因子的分泌。该模式识别受体通过与病毒核酸和炎症小体分子相互作用,在病毒核酸和炎症小体之间起到了桥梁作用,该研究阐明了病毒感染激活炎症反应的关键机制。

据团队成员李江南博士介绍,“鉴别宿主细胞中识别病毒RNA的模式识别受体是当代病毒学和免疫学领域的热点和难点。因此,该研究不仅对高致病性蓝耳病感染诱导的炎症反应有重要意义,也为其他病毒诱导炎症的分子机理研究提供借鉴。”该成果将为广谱高效的抗病毒炎症药物的研发提供新的靶标。(张晓鹏 秦志伟)

《中国科学报》 (2015-12-16 第6版 科研)

日期:2015年12月16日 - 来自[技术要闻]栏目
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