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ElecsysRHE4多中心研究发表确立中国健康人群HE4参考值

 血清肿瘤标志物人附睾蛋白4(HE4)在卵巢癌早期诊断、治疗监测及预后评估中具有重要医学价值,临床应用日益广泛。但临床中,试剂说明书提供的参考范围源于国外人群研究,其正常参考值与中国人群临床所见存在一定差距,给临床诊疗带来一定困难。因此,使用大规模HE4临床实验数据,按照年龄段或绝经前、后区分参考值,为临床提供适合中国健康人群的HE4参考值意义重大。

2012年10月,经中国人民解放军总医院田亚平教授主持的HE4中国人群参考值多中心研究正式启动,由中国人民解放军总医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学第一附属医院、厦门大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学附属肿瘤医院及新疆医科大学附属肿瘤医院9家三甲医院及肿瘤专科医院联合开展,通过观察包括卵巢癌在内的良恶性疾病受试者HE4水平,比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性,推动中国人群HE4水平参考值范围建立,更好指导中国医生使用ElecsysR HE4检测结果进行临床诊疗。

2015年,该多中心、大样本临床研究项目总结文章“人附睾蛋白4(HE4)中国人群参考区间研究”在《卵巢研究期刊》(《Journal of Ovarian Research》)上成功发表,率先为卵巢癌筛查诊断提供了大样本中国健康人群参考值。2015年东方检验医学学术会议期间,复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授就该研究进行了分享解读,并详细阐述HE4在卵巢癌诊疗与管理中的临床价值。

ElecsysRHE4中国表观健康人群

参考值出炉,改善卵巢癌临床管理

多中心研究共入组样本2351例,覆盖了18~95岁的女性。为确保九大中心研究数据可组合使用,首先将HE4高值与低值水平进行质控,分别为370 pmol/L和44.5 pmol/L。同时为观察雌激素及其他肿瘤标志物对HE4水平的影响,亦对孕酮(Prog)、雌二醇(E2)和糖类抗原125(CA125)进行检测。该研究将年龄、妊娠情况、绝经状态、民族和吸烟史等统计学信息纳入观察范畴,最终建立起HE4、CA125、Prog及E2四个指标模型,帮助判断患者卵巢癌良恶性情况,为临床应用及进一步研究提供参考数据。

研究发现,中国表观健康人群总体参考值为105.10 pmol/L,略低于西方表观健康女性HE4水平(140 pmol/L)。年龄和绝经状态是影响HE4水平的重要因素,健康人群中HE4水平随年龄增长而升高,按照年龄划分HE4参考值范围具有重要意义;绝经前、后女性HE4水平参考值分别为68.96 pmol/L与114.90 pmol/L。此外,Prog与E2均与HE4水平呈负相关。在实际操作中,临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等因素,选择合适的参考值。

郭林教授表示:“HE4在卵巢癌患者中呈非正态分布,在卵巢相关良恶性肿瘤中变化明显,在绝经前、绝经后均具有统计学意义,同时HE4水平随患者病情进展分期而增高。因此,HE4在鉴别盆腔肿块、良恶性肿瘤中具有重要的诊断价值。”

在复旦大学附属肿瘤医院提供的297例研究样本中,盆腔肿块患者为84例,其中卵巢上皮细胞癌、子宫内膜癌及良性妇科疾病患者分别为50例、10例及24例。观察比较HE4和CA125实验室指标检测值发现,绝经前、后HE4灵敏度与特异性均优于CA125,其截断值为78.325 pmol/L,以之为截点验证HE4在良性疾病中的诊断特异性及恶性疾病诊断灵敏度,证实HE4对妇科良性疾病不会产生较大影响,而对心衰、肾功能障碍可能产生部分影响。

除鉴别诊断肿瘤良恶性程度之外,HE4浓度水平还可反映疾病发展趋势,用于监测卵巢癌患者手术及化疗效果。患者手术后一周即可检测HE4水平,如治疗有效,HE4水平明显下降,可判断情况缓解稳定;若治疗无效,HE4水平无明显变化或升高,则应及时更换治疗方案。与CA125疗效判断相比,HE4变化幅度更大,对预后判断更为有效。关于HE4检测频率,郭林教授建议:“手术后一年内,每三个月一次,术后两年至三年则每年进行两次检测,术后三年以上建议每年检测一次。如发现HE4水平轻微升高,提示可能有复发迹象,建议进行影像学检查,确诊复发时可及时治疗,增强临床诊治效果。”

HE4联合CA125检测及ROMA指数

优化卵巢癌患者管理

HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高,联合CA125检测则具有更高灵敏度,并显著提高阴性预测值和诊断准确率。利用CA125和HE4检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法(ROMA)可有效辅助评估卵巢癌风险,更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤,并监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。多中心研究显示,绝经前、后ROMA指数截断值分别为21.181pmol/L、66.219pmol/L。根据ROMA值对盆腔肿块卵巢癌做风险评估,以特异性75%为截点对绝经前、后妇女进行危险分层,发现对于绝经前妇女,大于或等于11.65%为患卵巢上皮癌高风险,小于11.65%为低风险;而对绝经后妇女,则大于或等于31.76%为患卵巢上皮癌高风险,小于31.76%为低风险。罗氏诊断ROMA指数中文版APP已于2015年正式上线,通过输入HE4和CA125检测结果,即可快速进行ROMA风险评估,为临床工作带来更多便利。

HE4检测联合CA125及ROMA指数可大大提高临床医生卵巢癌诊断准确性,郭林表示:“推荐临床联合使用HE4和CA125两种肿瘤标志物指标进行鉴别诊断和疗效监测,在提高早期卵巢癌诊断敏感度、减少漏诊的同时,应用ROMA值更好地评估卵巢癌风险,监测患者治疗效果和疾病进展,及早发现疾病复发和转移。”

日期:2016年2月5日 - 来自[技术要闻]栏目

中国健康人群HE4参考值确立

 

■高莹莹

血清肿瘤标志物人附睾蛋白4(HE4)在卵巢癌早期诊断、治疗监测及预后评估中具有重要医学价值,临床应用日益广泛。但临床中,试剂说明书提供的参考范围源于国外人群研究,其正常参考值与中国人群临床所见存在一定差距,给临床诊疗带来一定困难。因此,使用大规模HE4临床实验数据,按照年龄段或绝经前、后区分参考值,为临床提供适合中国健康人群的HE4参考值意义重大。

2012年10月,经中国人民解放军总医院田亚平教授主持的HE4中国人群参考值多中心研究正式启动,由中国人民解放军总医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学第一附属医院、厦门大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学附属肿瘤医院及新疆医科大学附属肿瘤医院9家三甲医院及肿瘤专科医院联合开展,通过观察包括卵巢癌在内的良恶性疾病受试者HE4水平,比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性,推动中国人群HE4水平参考值范围建立,更好指导中国医生使用ElecsysR HE4检测结果进行临床诊疗。

2015年,该多中心、大样本临床研究项目总结文章“人附睾蛋白4(HE4)中国人群参考区间研究”在《卵巢研究期刊》(《Journal of Ovarian Research》)上成功发表,率先为卵巢癌筛查诊断提供了大样本中国健康人群参考值。2015年东方检验医学学术会议期间,复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授就该研究进行了分享解读,并详细阐述HE4在卵巢癌诊疗与管理中的临床价值。

ElecsysRHE4中国表观健康人群

参考值出炉,改善卵巢癌临床管理

多中心研究共入组样本2351例,覆盖了18~95岁的女性。为确保九大中心研究数据可组合使用,首先将HE4高值与低值水平进行质控,分别为370 pmol/L和44.5 pmol/L。同时为观察雌激素及其他肿瘤标志物对HE4水平的影响,亦对孕酮(Prog)、雌二醇(E2)和糖类抗原125(CA125)进行检测。该研究将年龄、妊娠情况、绝经状态、民族和吸烟史等统计学信息纳入观察范畴,最终建立起HE4、CA125、Prog及E2四个指标模型,帮助判断患者卵巢癌良恶性情况,为临床应用及进一步研究提供参考数据。

研究发现,中国表观健康人群总体参考值为105.10 pmol/L,略低于西方表观健康女性HE4水平(140 pmol/L)。年龄和绝经状态是影响HE4水平的重要因素,健康人群中HE4水平随年龄增长而升高,按照年龄划分HE4参考值范围具有重要意义;绝经前、后女性HE4水平参考值分别为68.96 pmol/L与114.90 pmol/L。此外,Prog与E2均与HE4水平呈负相关。在实际操作中,临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等因素,选择合适的参考值。

郭林教授表示:“HE4在卵巢癌患者中呈非正态分布,在卵巢相关良恶性肿瘤中变化明显,在绝经前、绝经后均具有统计学意义,同时HE4水平随患者病情进展分期而增高。因此,HE4在鉴别盆腔肿块、良恶性肿瘤中具有重要的诊断价值。”

在复旦大学附属肿瘤医院提供的297例研究样本中,盆腔肿块患者为84例,其中卵巢上皮细胞癌、子宫内膜癌及良性妇科疾病患者分别为50例、10例及24例。观察比较HE4和CA125实验室指标检测值发现,绝经前、后HE4灵敏度与特异性均优于CA125,其截断值为78.325 pmol/L,以之为截点验证HE4在良性疾病中的诊断特异性及恶性疾病诊断灵敏度,证实HE4对妇科良性疾病不会产生较大影响,而对心衰、肾功能障碍可能产生部分影响。

除鉴别诊断肿瘤良恶性程度之外,HE4浓度水平还可反映疾病发展趋势,用于监测卵巢癌患者手术及化疗效果。患者手术后一周即可检测HE4水平,如治疗有效,HE4水平明显下降,可判断情况缓解稳定;若治疗无效,HE4水平无明显变化或升高,则应及时更换治疗方案。与CA125疗效判断相比,HE4变化幅度更大,对预后判断更为有效。关于HE4检测频率,郭林教授建议:“手术后一年内,每三个月一次,术后两年至三年则每年进行两次检测,术后三年以上建议每年检测一次。如发现HE4水平轻微升高,提示可能有复发迹象,建议进行影像学检查,确诊复发时可及时治疗,增强临床诊治效果。”

HE4联合CA125检测及ROMA指数

优化卵巢癌患者管理

HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高,联合CA125检测则具有更高灵敏度,并显著提高阴性预测值和诊断准确率。利用CA125和HE4检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法(ROMA)可有效辅助评估卵巢癌风险,更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤,并监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。多中心研究显示,绝经前、后ROMA指数截断值分别为21.181pmol/L、66.219pmol/L。根据ROMA值对盆腔肿块卵巢癌做风险评估,以特异性75%为截点对绝经前、后妇女进行危险分层,发现对于绝经前妇女,大于或等于11.65%为患卵巢上皮癌高风险,小于11.65%为低风险;而对绝经后妇女,则大于或等于31.76%为患卵巢上皮癌高风险,小于31.76%为低风险。罗氏诊断ROMA指数中文版APP已于2015年正式上线,通过输入HE4和CA125检测结果,即可快速进行ROMA风险评估,为临床工作带来更多便利。

HE4检测联合CA125及ROMA指数可大大提高临床医生卵巢癌诊断准确性,郭林表示:“推荐临床联合使用HE4和CA125两种肿瘤标志物指标进行鉴别诊断和疗效监测,在提高早期卵巢癌诊断敏感度、减少漏诊的同时,应用ROMA值更好地评估卵巢癌风险,监测患者治疗效果和疾病进展,及早发现疾病复发和转移。”

《中国科学报》 (2016-02-02 第6版 前沿)

日期:2016年2月5日 - 来自[待分类信息]栏目

基因缺陷或增加卵巢癌风险

遗传因素对卵巢癌患病风险有很大影响。英国癌症研究会1月19日发布的一项研究显示,如果女性体内一种基因存在缺陷,她们患卵巢癌的风险将是其他女性的3倍以上。

癌症研究会的研究人员对8000多名欧洲白人女性的基因进行了对比分析,其中有约3250人患有卵巢癌。

研究人员发现,通常来说每1000名女性中约有18人会患上卵巢癌,但如果一种名为“BRIP1”的基因存在缺陷,这一概率会上升为每1000名女性中约58人患上这一疾病。

据介绍,“BRIP1”基因缺陷会让细胞无法正常修复自身的脱氧核糖核酸(DNA),遗传性损伤会不断累积,最终导致癌症。

癌症研究会专家保罗·法洛夫说,这项研究结果对于卵巢癌防治具有重要价值,未来有望据此开发基因测试技术来识别,哪些女性患病风险更高,从而加强卵巢癌的防治。

卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤,早期很难诊断,死亡率较高。此前有研究显示,遗传性卵巢癌约占全部卵巢癌发病的15%。

日期:2016年1月22日 - 来自[肿瘤相关]栏目

检测卵巢癌新方法有望出现

美国《纽约时报》报道称,一项新研究为检测女性早期卵巢癌提供了希望,但是仍不确定新方法的有效性。这项研究跟踪了英国20多万名妇女,研究人员对受试者进行了阴道超声波检测,并对与卵巢癌相关联的CA125蛋白进行了血检。

在发表于最新一期《柳叶刀》的研究中,作者利用包括女性年龄和该蛋白水平随时间变化的数据设计了计算机模型,并进行了分析。研究人员表示,目前的分析结果尚不能盖棺定论,仍需要未来几年对女性进行跟踪研究,通过数据积累证明其有效性,但是这项研究在抵抗这种致命癌症方面至少带来了好消息。

日期:2015年12月23日 - 来自[肿瘤相关]栏目

新方法可抑制卵巢癌扩散

澳大利亚研究人员最新发现,通过抑制卵巢癌细胞表面的两种蛋白质受体,能成功阻断卵巢癌的扩散。

卵巢癌早期症状不明显并且缺乏早期诊断手段,是全球女性致死率最高的恶性肿瘤之一。很多患者确诊时,病情已进展至晚期,癌细胞扩散到其他器官。

澳大利亚新南威尔士大学研究人员在美国《肿瘤靶向》杂志上报告说,相对于正常组织,卵巢癌患者体内提取的癌肿组织中,一种名为Ror2的受体蛋白质的表达水平更高。而先前研究发现,作为Ror2的“姐妹受体”,Ror1受体在癌细胞中的表达水平也较高。

研究人员进一步证实,同时抑制这两种受体,能明显地抑制卵巢癌细胞的分化、转移和浸润(恶性肿瘤细胞在质和量方面异常地分布于组织间隙的现象),这为卵巢癌患者进行靶向药物治疗带来了希望。

研究负责人卡罗林·福特表示,这两种受体通常存在于癌细胞表面,正常细胞组织中则不常见,这使它们不但易于被药物追踪,治疗副作用也更小。此外,Ror1和Ror2同属一个大的受体家族,这一受体家族中的其他成员已经成功用于癌症靶向治疗,这有望让新药的研发更加便捷。

不过,研究人员补充说,两种受体在卵巢上皮癌患者体内的表达水平都很高,但在家族遗传性卵巢癌患者体内则不明显。卵巢上皮癌占全部卵巢癌患者50%到70%,而遗传性卵巢癌占全部卵巢癌发病的15%。

日期:2015年11月25日 - 来自[肿瘤相关]栏目

JCI:科学家发现影响卵巢发育的重要基因

近日,来自希伯来大学的研究人员在国际学术期刊JCI上发表了一项最新研究进展,他们的研究结果或可帮助医生对一种可造成女性不孕以及青春期障碍的疾病进行诊断,同时对相关治疗方法的开发具有一定启示。

哺乳动物卵巢不仅是形成卵细胞的生殖器官,同时还是可以产生激素的性腺,对女性生理机能和发育的多个方面具有调节作用。但是人们对于卵巢和卵细胞发育的过程仍了解较少。到目前为止科学家们只发现了几个参与卵巢发育的关键基因,而该领域的任何发现都可能为生殖及不孕研究领域带来重要影响。

在这项研究中,研究人员发现了四名存在血缘关系的表姐妹,虽然她们都拥有两条X染色体,她们看起来也像是正常女性,但她们都存在卵巢发育不全的情况。由于缺少性激素,她们不能正常进入青春期,并且都接受了激素替代治疗。

研究人员对这四名女性进行了外显子测序分析,发现她们在Nup107这个基因上存在突变,该突变在她们的正常亲属中并没有出现。之前研究已经证明Nup107基因能够编码一种参与核孔复合体形成的蛋白质分子。

为了探究这种基因突变是否与卵巢发育不全存在关联,研究人员构建了Nup107突变的果蝇模型,结果发现许多雌性果蝇都表现出显著的卵巢发育障碍情况,其余发生突变的雌性果蝇虽然可以产生卵细胞,但大部分卵细胞发育都存在异常,不能产生后代。

综上所述,这些结果证明了该突变的重要性,同时也说明Nup107基因在卵巢发育以及卵细胞形成过程中具有重要作用。

日期:2015年11月11日 - 来自[技术要闻]栏目

里程碑发现:体外受精增加卵巢癌风险

 英国一项里程碑研究揭示了体外受精导致卵巢癌风险增加37%,基于此医生建议体外受精女性育后接受卵巢癌筛查。研究人员分析了近二十年25.5万名女性体外受精与卵巢癌的发生关联,初步结果于10月21日在巴尔的摩公布。

该研究作者表示最有可能的解释是导致女性生育问题的因素也是导致癌症的风险因素,同时研究人员还表示治疗本身也可能一小部分罪魁祸首。女性接受体外受精三年后是卵巢癌风险最高时期,结合年轻女性患卵巢癌风险更大这一事实,证明了体外受精治疗本身与卵巢癌发生有关。先前已有研究表明体外受精的药物可促进肿瘤的生长。

在英国每年接受体外受精的患者有5万例。伦敦大学的研究只统计了患卵巢癌的风险,并没有研究其背后的原因。在研究期间,接受体外受精的女性群体中,每一万名有15名患有卵巢癌,与正常生育女性的患卵巢率略有不同。同时研究人员并没有发现体外受精增加卵巢癌或子宫癌的风险。

专家对此各抒己见 英国伦敦大学Alastair Sutcliffe教授表示坚信体外受精没有错,这项国际研究没有必要给女性带来担忧。

伦敦帝国理工学院Stuart Lavery博士指出,该研究表明不孕可能是女性患卵巢癌的原因,体外受精可能增加这种风险。女性对育后的影响相当感兴趣,接受体外受精的女性都想知道治疗后的长期影响。

在英国拥有5家诊所的生育医疗顾问Geeta Nargund教授说,“这是非常重要的研究,目前在英国已经没有足够的措施来保障体外受精接受者的健康与安全。虽然致病因素目前尚未清楚,但NHS应该支持女性进行癌症筛查,我们有义务给女性提供有关健康消息,帮她们做明智的决定。”

英国生育协会主席Adam Balen也建议接受体外受精的女性进行常规的癌症筛查,同时呼吁相应的政策。

生育协会国际联盟会长考文垂妇产科医生Richard Kennedy表示,广泛可靠的数据引起了对治疗检测的注意。

Nargund教授说,“只有在非常必要的情况下才建议女性接受体外受精,我们应该尽可能地帮助女性自然生产。不希望因为我们的参与而增加了女性的健康风险。”

英国癌症研究中心r Julie Sharp博士说,卵巢癌的起因是复杂的,此类研究有助于我们了解其背后最重要的风险因素,更好地建议女性考虑生育治疗。 

日期:2015年10月23日 - 来自[肿瘤相关]栏目

光能疗法对抗卵巢癌取得了重大进步

    卵巢癌是现代很多女性容易患上的疾病,且死亡率很高,被发现时往往已经转移到腹腔。手术和化疗是治疗卵巢癌的传统方法,肿瘤细胞的耐药性等会降低化疗以及放疗的有效性,且很难识别肿瘤扩散到何位置,在某些情况下,切除所有肿瘤似乎是不可能。
    近日,发表在《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》杂志上,来自美国俄勒冈州立大学研究人员在光能疗法对抗卵巢癌领域取得了重大进步。通过对光能疗法进行改进,并与基因疗法相结合,可将试验小鼠的卵巢癌细胞完全杀死,且没有肿瘤复发迹象。该研究结果,可提供一种新颖的机制来对抗这种致命的癌症。
    俄勒冈州立大学及拉斯加大学的研究人员以现有的方法对光能疗法进行开发,通过添加化合物使癌细胞对活性氧更敏感,从而降低癌细胞的天然防御能力。俄勒冈州立大学助理教授Oleh Taratula表示,光能疗法在手术过程中可作为一种辅助手术,似乎很安全。在过去,它的有效性一直都是有限的,但新研究可使这个技术更加有效。在他们的研究中,首先在手术之前先用一种称为酞菁的光敏化化合物对病人进行处理,当将其置于近红外光下时,可产生活性氧将细胞杀死。
    此外,结合基因疗法可降低细胞防御活性氧的能力。无论是酞菁还是包含小干扰RNA的基因疗法都与研究人员开发的纳米技术(研究人员将其称为树突状微型浮游生物)相连。结果发现化合物选择性地进入癌细胞,不攻击健康细胞。与现有的光能疗法相比,这种方法允许红外光穿透更深的腹部组织,并大大提高对癌细胞的杀伤力。单独使用光能疗法,实验动物肿瘤在两周后复发。但结合基因疗法,减弱了癌细胞的防御能力,且无癌症复发的迹象。在整个过程中,接受基因疗法的小鼠体重持续增加,说明没有副作用的影响。
    癌细胞非常聪明,它们会过度表达一些蛋白质,如DJ1蛋白,这种蛋白可帮助癌细胞在活性氧的攻击中幸存下来。DJ1的过度表达与肿瘤的入侵、转移、抵抗治疗以及癌细胞的存活有关。我们认为,这种治疗方法成功的关键是清除了癌细胞的这种防御机制。在本研究中过量表达的DJ1在包含小干扰RNA的基因疗法中被沉默。
    这项研究建立在其他光能疗法的基础之上,一种称为萘酞菁的化合物在手术之前被使用来触发癌细胞发光,当接触近红外光时会发出荧光。这有助于外科医生判断哪些组织发生了癌变。
    研究者建立了一种很有潜力的方法治疗卵巢癌。当肿瘤暴露在单剂量的组合疗法使,可被完全清除。
    Oleh Taratula表示:“我们没有理由不结合最新的研究进展,因为这样才提供多种机制来提高手术成功率,将副作用降到最小,帮助病人彻底清除癌症。”

日期:2015年8月18日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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