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FDA批准X因子药物Coagadex用于罕见遗传性出血疾病

10 月 20 日,美国 FDA 批准 Coagadex(凝血因子 X[人类])用于遗传性因子 X(10)缺陷。直到今天的孤儿药批准,一直没有可用的特定凝血因子替代治疗药物用于遗传性因子 X 缺陷患者。

在健康个体中,因子 X 蛋白可激活体内的酶来帮助正常凝血。因子 X 缺陷是一种遗传性疾病,其影响男女的几率是相同的,患有因子 X 缺陷的人其血液不能正常凝固。该疾病患者通常以新鲜的冰冻血浆或从血浆提取的凝血酶原复合物(含有维生素 K 依赖性蛋白组合物的血浆产品)来停止或预防出血。一种纯化的因子 X 产品为患有这种罕见出血疾病的患者增加了治疗选择。

「对于患有这种罕见但严重疾病的患者来说,Coagadex 的批准是一个显著的进步,」FDA 生物制品评价与研究中心主任、医学博士 Midthun 称。Coagadex 来源于人类血浆,这款药物适用于患有遗传性因子 X 缺陷的 12 岁及以上年龄患者,用于按需治疗及出血发作控制,及在患有轻微遗传性因子 X 缺陷的患者中用于围手术期(从住院到术后出院的时间)出血管理。

Coagadex 的安全性及有效性在一项多中心、非随机研究中得到评价,该研究包括了 16 名(208 次出血发作)需要治疗自发、创伤及月经过多而出血发作的患者。Coagadex 证明在有中重度遗传性因子 X 缺陷的患者中对控制出血发作有效。

Coagadex 还在 5 名患有轻微因子 X 缺陷并经历手术的患者中得到评价。这 5 名患者接受 Coagadex 用于 7 项手术的围术期管理。Coagadex 证明在轻微因子 X 缺陷受试者围术期内对出血控制有效。中重度因子 X 缺陷患者未接受 Coagadex 用于大手术围术期管,在任何研究中未证实有安全性问题。

FDA 授予了 Coagadex 孤儿药资格。为促进孤儿药的开发,孤儿药资格授予那些旨在治疗罕见病的药物。Coagadex 也被授予了快速通道审评资格与优先审评资格。Coagadex 由英国赫特福德郡埃尔斯特里的生物产品实验室有限公司生产。

日期:2015年10月26日 - 来自[新药]栏目
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上海生科院揭示新RNA剪接因子调控植物脱落酸信号途径机制


roa1 拟南芥突变体表现出对ABA的超敏感性

9月25日,国际学术期刊Nature Communications 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院上海植物逆境生物学研究中心朱健康研究组题为An Arabidopsis PWI and RRM motif-containing protein is critical for pre-mRNA splicing and ABA responses 的研究论文。该研究以模式植物拟南芥为研究材料,发现了一个在植物对外源脱落酸(ABA)胁迫的应答中起关键作用的RNA剪接因子ROA1/RBM25,并对其在ABA信号转导途径中的作用机理进行了阐释。

植物不像动物那样可以移动以规避各种逆境的伤害,植物在长期进化历程中形成了一套复杂的适应调控机制,选择性剪接就是植物适应逆境的机制之一。选择性剪接可以在信号传导分子、转录因子、剪接因子和抗逆功能蛋白等几个层面调控植物抗逆基因的表达。在逆境条件下,选择性剪接既是逆境诱导的结果,也是植物适应逆境的一种方式。迄今为止,已发现与植物逆境相关的基因存在选择性剪接异构体,但对参与该过程的剪接因子及作用机制却知之甚少。朱健康研究组在早期的研究中通过富脯氨酸蛋白SICKLE (SIC)的功能解析,证实了非编码RNA合成以及mRNA转录后加工和植物应答逆境胁迫的遗传机制之间的相互关系(Zhan et al., PNAS, 2012)。

在这篇文章中,该研究组利用正向遗传学和反向遗传学技术,结合二代测序技术,克隆和揭示了RNA剪接因子ROA1/RBM25在植物对外源脱落酸(ABA)胁迫应答中的关键作用。该剪接因子是首个被克隆的同时包含PWI和RRM结构域的RNA剪接因子。研究证实,拟南芥roa1 功能缺失突变体表现出对外源ABA的超常敏感,在不影响野生型拟南芥生长的低浓度ABA处理下该突变体的新生叶片迅速失绿并导致植株生长的抑制甚至死亡。进一步的研究表明,作为唯一一个拟南芥中同时具有PWI和RRM结构域的蛋白,ROA1的功能缺失导致许多与植物生长发育和逆境胁迫应答有关的基因的剪接出现异常。其中编码PP2C蛋白HAB1的基因在转录后编辑的剧烈变化是导致roa1 突变体对ABA异常敏感的主要原因。同时,ABA对野生型拟南芥植株中的ROA1蛋白的调控也说明该蛋白在植物应答非生物胁迫中起到重要的作用。该研究结果为进一步了解剪接因子在植物逆境应答中的调控机制提供了重要信息,同时也为揭示ROA1基因与植物生长和发育,尤其是在ABA胁迫应答中的作用提供了线索。

该工作得到了中科院等经费的支持。

日期:2015年10月8日 - 来自[技术要闻]栏目

广州生物院实现Yamanaka因子中“双刃剑”c-Myc “去莠存良”的代谢优化


Srebp-1结合c-Myc促进体细胞重编程模式图

9月21日,国际学术期刊Stem Cells 在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究组的最新研究成果Srebp-1 interacts with c-Myc to enhance somatic cell reprogramming。该研究发现固醇调控元件结合蛋白(Srebp-1)与Yamanaka因子中“双刃剑”c-Myc相互作用,一方面促进外源因子结合,激活多能性基因表达,从而促进体细胞重编程;另一方面抑制pre-iPS细胞半成品的出现,并且提高重编程效率,摒弃了c-Myc的致癌性。这一发现不仅探讨了Srebp-1在重编程中的作用,增进了人们对细胞命运决定中代谢转换的理解,而且实现了“双刃剑”c-Myc“去莠存良”的代谢优化。

2006年,日本科学家Yamanaka成功利用四个转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc将小鼠胚胎成纤维细胞诱导成了多能性干细胞(iPSC)。其中,原癌基因c-Myc是重编程体系中的双刃剑。一方面,c-Myc能调控一系列生理过程包括细胞周期、细胞增殖、代谢转换、信号转导以及多能性基因的表达等从而极大促进体细胞重编程。在重编程过程中,它还能招募组蛋白乙酰转移酶以及促进其它重编程因子对染色质的结合。但是,另一方面,c-Myc同时也会导致许多不完全重编程细胞的形成(pre-iPS细胞半成品),而且有极大的致癌风险。这为iPS细胞的应用带来了极大的低效障碍和安全风险。

Srebp-1是代谢的关键调控因子之一,它主要调节脂肪酸的合成和去饱和,维持细胞内的脂稳态。刘兴国组研究发现Srebp-1可以增强c-Myc在重编程过程中的有利作用,抑制其不利的一面。一方面,Srebp-1和c-Myc直接相互作用, Srebp-1能促进c-Myc对下游靶点如多能性基因的结合及调控,促进其帮助其余重编程因子结合染色质的功能,从而显著提高重编程效率;同时,c-Myc能通过Srebp-1来调控细胞代谢转换,维持细胞稳态。另一方面,Srebp-1还能减少c-Myc介导的重编程中不完全重编程的发生,pre-iPS细胞半成品产生大大减少。Myc蛋白家族有三个成员:c-Myc, N-Myc 与L-Myc。L-Myc致癌性很低并且比c-Myc更好地诱导出iPSC,极低致癌性的c-Myc突变体(W136E)也能成功介导重编程,而Srebp-1对所有Myc家族介导的重编程都起促进作用,说明Srebp-1对c-Myc功能的优化不依赖于其致癌性。

在此研究基础上,刘兴国组建立的Sox2、Klf4、Oct4、L-Myc (c-Myc W136E)、Srebp-1的新型重编程因子组合高效安全、稳定彻底、致癌性低。这一新型组合为iPS细胞的应用扫除了多重障碍,具有极高的临床应用价值。

该研究获得中科院、科技部、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。

日期:2015年10月1日 - 来自[技术要闻]栏目
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陈捷凯:在寻找“6因子”的征途上

 

■本报记者 胡珉琦

2006年,日本科学家山中伸弥利用4因子完成了从小鼠皮肤纤维母细胞到干细胞的转化,这个成果使他获得了2012年诺贝尔奖。此后,Oct4作为细胞重编程的诱导因子一直处于核心地位,几乎不可替代。而今,中国的“80后”科学家陈捷凯正致力寻找拥有自主知识产权的6因子组合,并有意外收获,c-Jun拮抗因子可以替代Oct4去完成体细胞重编程。

2006年,日本科学家山中伸弥把4个转录因子通过逆转录病毒载体转入小鼠的体细胞,使其变成多能干细胞(iPS细胞),这意味着成熟的细胞也能够用于获得所有类型的细胞,这项研究为他后来获得诺贝尔奖打下了坚实的基础。同一年,1983年出生的陈捷凯进入中科院广州生物医药与健康研究院攻读研究生,成为了这个最前沿研究领域的一员。

在不到10年的时间里,陈捷凯的身份从学生转换为年轻的研究员、博士生导师,在细胞重编程领域取得了可喜的成绩。

今年7月,国际著名学术期刊《自然·细胞生物学》刊登了一项研究成果,相较于“山中伸弥因子”,中国科学家提出了一套全新的多能干细胞诱导因子。年轻的陈捷凯正是领导这项研究的科学家之一。

从4因子到6因子

这些年来,陈捷凯一直在痴迷这样一个问题——将已经分化成熟的体细胞在体外诱导为干细胞,就好比人类在逆转生命的时钟。至今,这个细胞重编程的过程依然存在大量未知的障碍,使得科学家无法自由地控制细胞命运。想要在细胞重编程方法上做出突破,科学家必须找到并破除这些未知的障碍。

陈捷凯和团队成员终于找到了一个很特别的基因c-Jun,这是一种癌基因,在人体几乎所有的细胞中都有表达,然而在胚胎干细胞中却不表达。这也意味着,c-Jun基因与干细胞的多能性可能完全不相容。

陈捷凯试着在重编程的过程使c-Jun强制表达,结果该过程被完全阻断,而当c-Jun被抑制时,重编程效率则得到了显著提升。

有了这样的发现,研究人员自然地猜测,如果将c-Jun彻底去除,体细胞重编程的过程就少了重要障碍。但实验结果并不支持他们最初的想法。

一刀切的方法反而会使体细胞丧失分裂能力。陈捷凯这才明白,在表达量合理、可控的情况下,c-Jun对体细胞是必需的,在体细胞还未完成重编程成为干细胞之前,需要维持一定的c-Jun功能。

于是,将其抑制到合适的程度,成为了他们最主要的目标。他们最后找到c-Jun的拮抗因子可以完成这一重任,这是一种与c-Jun相互作用的蛋白。陈捷凯打了一个比方,c-Jun这种转录因子与筷子一样,需要配对才能发挥作用。因此,前者需要与同一家族的蛋白质组成一双“筷子”,用“筷头”夹DNA。“我们做的‘筷子’并不完整,只有一头,可使活性明显下降。”

2006年,日本科学家山中伸弥利用Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子完成了从小鼠皮肤纤维母细胞到干细胞的转化,这个成果使他获得了2012年诺贝尔奖。

在此后的研究中,Oct4作为细胞重编程的诱导因子一直处于核心地位,几乎不可替代。然而,陈捷凯的实验团队却在自己的实验中有了一个意外的收获,c-Jun拮抗因子可以替代Oct4去完成体细胞重编程。

“我们一开始并不认为c-Jun拮抗因子会与干细胞有如此密切的关系。”陈捷凯说,“提升重编程效率可以理解,能替代关键重编程因子简直太让人兴奋了。”

于是,陈捷凯和成员们趁热打铁,在c-Jun拮抗因子基础上开发了一套全新的重编程因子,分别是Jdp2、Jhdm1b、Id1、Sall4、Lrh1和Glis1,并获得了稳定的重编程效果。这套拥有自主知识产权的六因子组合,是一条完全有别于“山中伸弥因子”的重编程路径。

“寻找新因子是一个长时间积累的过程。”陈捷凯向《中国科学报》记者解释,既有实验室其他研究项目中积累下的因子,也有在文献阅读中收获的因子。“经过大量筛选,排列组合,从而选取其中效果最佳的组合方案。”

科学发现常常是反直觉的

2013年,北大生命科学学院教授邓宏魁研究团队在《科学》杂志发表研究成果显示,他们仅使用小分子化合物的组合对体细胞进行处理,就可以将体细胞制成多能干细胞。原本人们认为复杂而严密的分化发育过程可以通过更为简单的方式实现逆转。

在陈捷凯看来,体细胞转化成干细胞可能有无数条路径,发现更多可供选择的路径正是国际学界攻关的一大焦点。

在中科院广州生物医药与健康研究院攻读研究生期间,陈捷凯师从国内iPS细胞研究的著名学者裴端卿。“导师不仅在知识、思维方式方面引导我们,更重要的是,他在如何保持对探索的渴望、对未知世界的好奇这方面,成为我们最好的榜样。”因此,陈捷凯在学生时代就懂得从好奇心的角度去问科学问题、在研究中发现科学问题的重要性。事实上,从一开始,陈捷凯就不想仅仅跟随领域里的一些成见。

谈到为何会去研究c-Jun这个癌基因,陈捷凯最初的思考是想看看癌基因对诱导干细胞而言是否都是有利的。由于“山中伸弥因子”包括著名的癌基因c-Myc,而后发现著名的抑癌基因p53等对重编程有抑制作用,通常的观点往往认为从体细胞到干细胞转变的过程与癌化有一定关系,不少人因此对iPS重编程和干细胞治疗的安全性提出了质疑。

“这是一种直觉,但科学发现却常常是反直觉的。”陈捷凯说,“在这项研究中,c-Jun恰恰起到了阻碍重编程的作用,致癌过程与干细胞并没有必然关系。”

这项重要的原创研究花了团队整整七年半的时间,于陈捷凯而言,这还仅仅起了一个头。尽管山中伸弥早在2006年就找到了4个转录因子,但直到现在,科学家们依然无法清楚地知道它们究竟为什么起作用。陈捷凯坦言,团队对于全新的6因子作用机理的认识仍十分有限,因此需要进一步加深对它们的认识,找到提升转化效率的方法。

此外,他也强调,希望找出更多可行的转化路径,通过比较归纳出它们之间共性和特性,找到重编程过程的关键点,人类对细胞命运的理解才有可能进入新的层次。

与实验幸福地“生活”

偶然遇见的一位导师、一个实验室,让陈捷凯始终走在生物医学研究的最前沿,他自觉是一个幸运的人。但是,偶然,不足以让一名年轻的科学家走得更远。

小时候陈捷凯就喜欢读各种科普书,连正在学医的舅舅的课本也愿意拿来看,尽管他并看不懂,但这足以引起他对生命科学的好奇。

于是,陈捷凯有了一个与许多孩子一样的梦想,将来做个科学家。也许,只因他的梦想来得更强烈了些。

长大后的陈捷凯是一枚标准的“学霸”,他唯一能想到的最感兴趣的事就是做科研。

生物科学是一门实验科学,任何以一个理论假设的提出,都需要实验来验证。于是,想的问题越多,做的实验就越多。

“好奇、兴趣,可以让一个人变得疯狂。”陈捷凯以此来形容自己和团队伙伴做实验时的状态。

早年由于实验室设备并不充足,他与同学为抢占位置,常常恨不能不分昼夜地守在细胞室。直到现在,一天在实验室待上十二个小时以上,对他而言也是再正常不过的事。

“人需要休息,但细胞生长却不需要。”陈捷凯说,“培养细胞没有周末,它们离开科学家一天都不行。”如今,陈捷凯仅有的休闲活动,就是保持一定的体育锻炼时间,再无其他。

然而,他一直乐在其中。

这是他所喜爱,且习惯的生活方式。“待在实验室让我觉得更自在。”

兴趣与勤奋让陈捷凯成为了国内细胞重编程领域一名颇有竞争力的年轻科学家。在获得博士学位后不到四年的时间里,他成为了一名研究员、博导,同时也是国家自然基金优秀青年、广东省自然科学基金杰出青年、“973”计划青年科学家专题负责人。

当然,陈捷凯也有烦恼的时候。

“发表论文的背后,是大量被拒稿的体验。”曾经因为一篇重要论文在大年三十前一天被拒稿,自觉已经身经百战的陈捷凯,也还是没有过好年。

除此之外,陈捷凯还坦言,科学家所做的实验绝大多都很难得到显性的结果,也容易让人产生失望的情绪。

这些情绪都会影响研究者对科学问题的判断。在他看来,学会调节、控制情绪,保持冷静、专注,是做科研必不可少的修炼项目。

因此,科研的过程对陈捷凯而言,也是内心成长、加固的过程。

《中国科学报》 (2015-09-11 第5版 人物)

日期:2015年9月11日 - 来自[技术要闻]栏目

刘新垣院士Cell携手华裔学者:转录因子的第二重作用

来自华盛顿州立大学和中科院的研究人员,发现了一种蛋白质在细胞分裂中从前未知的功能。众所周知,这一称作为ATF5的蛋白可以控制特异基因的表达频率。ATF5调控了控制细胞存活的一些基因。

现在研究小组发现,这一蛋白发挥了与它的转录因子角色无关的一种作用。在细胞的中心体(centrosome)中,ATF5还充当了结构蛋白。这一重要的研究发现发布在7月23日的《细胞》(Cell)杂志上。

这篇论文的通讯作者是华盛顿州立大学药学院副教授David X. Liu博士。中科院上海生命科学研究院的刘新垣(Xinyuan Liu)院士是这篇论文的合著作者。

结构蛋白的功能正如其名:它们负责维持细胞的形状,生成软骨和骨一类的结构组织。

Magna Nuclear RIP™Kit — 非编码RNA(lncRNA、enhancer RNA 、miRNA等)与蛋白相互作用创新技术

告诉一个细胞生物学家,一个转录因子身兼两职充当了结构蛋白,就像告诉你的邻居你要在布丁岩地基上建商店一样,科学家们和你的邻居都不会相信你。因为这是前所未见的。

David X. Liu说:“这是一个让本领域的科研人员瞠目结舌的研究发现。研究结果提供了首个证据证实中心体内存在结构互作,处于中心体重要位置的ATF5发挥了与我们从前知道的完全不同的作用。”

研究人员对乳腺癌和神经胶质瘤进行了细胞研究。中心体是对细胞成功分裂和复制至关重要的一个细胞组件,影响了从愈合、癌症生长到对抗疾病等广泛的过程(延伸阅读:北京大学Cell子刊发表新研究成果 )。

David X. Liu说:“中心体复制失败可导致有丝分裂纺锤体畸形,造成各种基因组失稳定。畸形细胞会促成肿瘤形成及诸如侏儒、纤毛病变、小头畸形和纤毛运动问题等疾病。”

纤毛就像触角一样,与细胞的其余部分进行通讯使细胞向着营养物质移动,但目前对于纤毛的运作机制知之甚少。这一研究发现将帮助连接这些点,David X. Liu希望这项研究将增进对于细胞存活的了解。

“细胞存活至关重要,影响了我们所有的细胞,对于多种疾病具有广泛的意义。知道如何纠正缺陷,我们就有希望治疗疾病。”

在以往的研究中,David X. Liu曾用水母绿色荧光蛋白来标记ATF5蛋白,发现ATF5存在于一个看似没有意义的细胞区域中。他想证实ATF5存在于它的“正常位置”之外是无关紧要的,因此他转而研究了他最初研究的焦点:ATF5的转录因子作用。

David X. Liu说:“在获得这一研究发现以后,我试图去驳斥它。但随着我越是深入地研究它,就越加明显地证实它具有真实用途。最终,它变成了一个大发现。”

日期:2015年8月11日 - 来自[技术要闻]栏目
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昆明动物所揭示KLF5转录因子在乳腺癌中的功能和机制


KLF5通过诱导TNFAIP2改变三阴性乳腺癌细胞的细胞骨架

转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因,因此防治转移是乳腺癌研究的关键。而在乳腺癌中,基底型ER/PR/HER2三阴性乳腺癌恶性程度最高,具有较高的侵袭性,术后复发转移风险高,疾病进展快,目前还没有找到有效的药物治疗靶标,是乳腺癌治疗的瓶颈和研究的热点。中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实领导的肿瘤生物学实验室通过多年研究证实KLF5在三阴性乳腺癌中高表达,是三阴性乳腺癌一个潜在治疗靶点。然而,KLF5作为一个转录因子同时调节大量下游靶基因,对于KLF5在乳腺癌如何发挥促癌作用迄今仍缺乏全面的了解。

  

陈策实研究团队早期用芯片技术发现TNFα-inducible protein 2(TNFAIP2)受到KLF5的诱导,可能是KLF5一个潜在的靶基因。而TNFAIP2是一个进化上保守的单拷贝基因,其蛋白可被炎症因子(TNFα、LPS或IL-1β)快速诱导表达,并具有促进血管生成和鼻咽癌转移的作用,但它在乳腺癌中的功能和机制还没有任何报道。

  

近期,肿瘤生物学实验室博士研究生贾琳等人在陈策实的指导下研究发现TNFAIP2和KLF5的表达在乳腺癌中高度相关,并且它们都在三阴性乳腺癌中特异性的高表达。在多个乳腺癌细胞系中瞬时过表达或敲低KLF5都相应地提高或降低TNFAIP2 mRNA和蛋白的表达。进一步研究发现KLF5能够直接结合TNFAIP2基因的启动子并促进其转录和表达。在功能上,KLF5至少部分通过TNFAIP2,促进三阴性乳腺癌细胞生长、粘附和迁移。并且,TNFAIP2通过与两个小GTP蛋白(Rac1 和 Cdc42)相互作用,调节乳腺癌细胞骨架和细胞形态,进而调控细胞的粘附、迁移和侵袭。此外,TCGA数据库的大量乳腺癌临床样本统计结果也显示TNFAIP2和KLF5的表达高度相关,并且TNFAIP2在ER/PR/HER2三阴性肿瘤中显著高表达。这些研究结果表明作为KLF5的下游基因,TNFAIP2有可能为三阴性乳腺癌的防治提供潜在的诊断预后标志物和药物靶标。

  

该项工作于7月20日在线发表在癌症期刊Oncogene。该研究项目得到了中科院干细胞先导专项和国家自然科学基金等项目的资助。

日期:2015年8月3日 - 来自[肿瘤相关]栏目

广州生物院发现全新的iPS细胞诱导因子

6月23日,国际学术期刊《自然·细胞生物学》(Nature Cell Biology)在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿和陈捷凯实验组的研究成果“The oncogene c-Jun inhibits reprogramming”。该研究从体细胞阶段的因子出发,发现癌基因c-Jun与干细胞多能性完全不相容,而c-Jun抑制因子不仅促进重编程,还可以替代Yamanaka因子中最为核心的Oct4;在这一发现基础上结合研究组多年以来在重编程机理上的研究结果,组建了一套不包含Yamanaka因子的全新iPS细胞诱导因子。

  

历时8年的系统研究  

  

经过多年研究,科学家对体细胞重编程为干细胞的过程有了一定的认识:通过强制表达多能性调控网络的核心因子,可以逐步抑制体细胞原有的特性并慢慢建立起多能性,在此过程中细胞需要克服许多表观遗传方面的障碍。然而在这些认识基础上,重编程效率仍然较低,大多数细胞仍然不会执行多能性程序,因此裴端卿和陈捷凯研究组决定对一些之前没有注意过的因子进行研究,其中就包括了可能能够强烈维持体细胞命运的核心因子。

  

通过这个思路,实验组发现一个非常著名的癌基因——c-Jun在表达上非常吻合:它仅在体细胞中表达,在胚胎干细胞或iPS细胞中完全不表达,而在重编程过程中观察不到明显的下降。进一步的实验发现,在胚胎干细胞中敲除c-Jun对多能性毫无影响,但成纤维细胞中敲除c-Jun会造成细胞完全无法增殖,而在胚胎干细胞强制表达c-Jun,胚胎干细胞会迅速分化并失去多能性,这些结果都提示c-Jun与多能性是完全不相容的。在体细胞重编程中的结果也完全支持这一结论,强制表达c-Jun后,Yamanaka因子介导的体细胞重编程完全被抑制,而通过多种途径抑制c-Jun,则能有效地提升iPS细胞获得的效率。

  

这是实验室近八年来一系列工作的结晶,单该研究中发现的c-Jun及其相关研究就做了近七年。

  

体细胞走向干细胞的关口 

  

科研人员对c-Jun抑制因子做了进一步的研究,惊喜地发现c-Jun抑制因子不仅可以提升重编程效率,更可以有效替代Yamanaka因子中最为核心的因子、同时也是干细胞多能性调控网络的核心因子Oct4。这提示抑制c-Jun这个体细胞的核心因子,也能起到加入类似Oct4这样的干细胞激活因子的作用,这对目前关于体细胞重编程的认识是一个冲击。

  

裴端卿和陈捷凯实验组结合过去的一些原创性发现,尝试开发一套新的重编程因子。首先被选中的因子是Jhdm1b,作为维生素C提升体细胞重编程的重要下游靶因子,Jhdm1b与Oct4共表达时即可以使体细胞重编程为干细胞;其次被选中的因子是Id家族的Id1,Id家族作为BMP信号通路的下游,在无Klf4的重编程体系中能够有效地提升重编程效率。实验人员在包括c-Jun抑制因子Jdp2在内的三因子基础上进行了大量筛选和反复测试,又加入了Sall4、LRH-1和Glis1三个因子,最终确定了一套不包含Yamanaka因子的全新重编程因子组合,在这套因子组合中,Jdp2、Jhdm1b和Id1是不可或缺的,但六个因子都存在时,重编程效果比较稳定。实验还显示这套全新的重编程因子组合对一些药物的反应和Yamanaka因子有所差别,证明这套系统可能代表了一条不同的重编程路径,这对于研究重编程的机理提供了崭新的思路和模型。

  

癌基因也能是干细胞的“死对头” 

  

干细胞作为一个热点概念,当前面临大量质疑,比如因为干细胞具有无限增殖的潜能,加上癌症干细胞的发现,不仅使人联想到干细胞是否具有和癌细胞一样的特征,这一问题众说纷纭。而重编程iPS细胞的Yamanaka因子中有一个著名的癌基因c-Myc,在后来的研究中,科学家又发现著名的抑癌基因通路p53、p21会抑制体细胞转化为干细胞,这些事实都提示干细胞可能和癌细胞共享一些通路,这在直觉上无疑加深了对干细胞的怀疑。c-Jun作为第一个被定义为癌基因的转录因子,正常表达时对于体细胞增殖分裂是必须的,但如果异常高表达,就有癌变的风险。增加c-Jun表达时,用于“返老还童”的体细胞确实会增殖加快,在以往多数研究中,这会对iPS细胞的形成有好处,然而c-Jun的增加却完全抑制了iPS细胞的产生,这说明癌基因并不是iPS形成的关键。   

这项研究阐明了c-Jun与干细胞多能性互不相容的机理,提出了全新的重编程因子组合,为体细胞重编程的机理提供了新的思路。该研究成果由裴端卿和陈捷凯实验组合作完成,副研究员刘晶是该论文的第一作者,研究得到了来自中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委、广东省及广州市等多方面的经费支持。

日期:2015年6月25日 - 来自[技术要闻]栏目
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科学家发现全新iPS细胞诱导因子

 

本报讯(记者朱汉斌 通讯员黄博纯)近日,中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿和陈捷凯实验组在iPS领域取得突破,用新思路建立了一套不包含Yamanaka因子的重编程方法。相关研究6月23日在线发表在《自然—细胞生物学》上。

该研究从体细胞阶段的因子出发,发现癌基因c-Jun与干细胞多能性完全不相容,而c-Jun抑制因子不仅促进重编程,还可以替代Yamanaka因子中最为核心的Oct4;在这一发现基础上结合研究组多年以来在重编程机理上的研究结果,组建了一套不包含Yamanaka因子的全新iPS细胞诱导因子。

随着日本科学家山中伸弥获得2012年诺贝尔奖,其2006年发现的iPS技术也越来越家喻户晓。iPS技术通过转入四个转录因子(被称为Yamanaka因子),可以将体细胞“返老还童”到胚胎干细胞状态,解决了再生医学中干细胞来源的问题,具有广阔的应用前景。

谈到新的重编程方法的发现过程,裴端卿说:“这是实验室近八年来一系列工作的结晶,仅研究中发现的c-Jun及其相关研究就做了近七年。”

据介绍,新的重编程方法需要用到六个因子,其中有三个因子是不可替代的核心因子,均是通过实验室一系列长期工作积累起来的。

据了解,这一发现不仅说明iPS细胞并不依赖癌症相关通路,更开辟了一套全新的重编程因子组合,科学家可以通过这套全新的组合,对体细胞重编程为干细胞过程的机理展开更深入的研究,揭示更多的奥秘。该项研究得到了中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委、广东省及广州市等多方面的经费支持。

《中国科学报》 (2015-06-25 第1版 要闻)

日期:2015年6月25日 - 来自[技术要闻]栏目
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