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解析真核生物基因表达调控新机制

中科院上海植物逆境生物学研究中心何跃辉课题组发现,染色质修饰与mRNA转录起始及加工有着相互依存关系,两者协同作用,以提高成熟mRNA及基因表达的水平。相关成果2月29日在线发表于《自然—植物学》杂志。

据了解,mRNA前体的转录起始在表观遗传学水平上受到多种转录因子以及染色质修饰与重塑的调控。新合成的5’帽子结构被CBC蛋白复合体(由CBP20和CBP80构成)识别和保护,同时CBC还有助于mRNA加工过程的进行。不过,迄今为止,CBC对转录的调控仍不清楚。染色质修饰与mRNA间是否存在互作关系,也鲜有报道。

研究人员以模式植物拟南芥为研究对象,发现CBC蛋白复合体与COMPASS蛋白复合体以及EFS之间存在直接的相互作用,形成超级蛋白复合体。在复合体中,CBC与这些促进转录的染色质修饰因子相互依存,协同调控基因的转录以及共转录加工过程,从而高效调控mRNA的水平。

相关专家表示,此项研究揭示了染色质修饰因子与RNA加工相关蛋白互作以协同调控基因表达的机制,不仅拓宽了对染色质修饰与RNA加工因子功能的认知,也为真核生物基因表达调控研究提供了新的视角和思路。

日期:2016年3月6日 - 来自[技术要闻]栏目
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何跃辉小组解析真核生物基因表达调控新机制

 

本报讯(记者黄辛)中科院上海植物逆境生物学研究中心何跃辉课题组发现,染色质修饰与mRNA转录起始及加工有着相互依存关系,两者协同作用,以提高成熟mRNA及基因表达的水平。相关成果2月29日在线发表于《自然—植物学》杂志。

据了解,mRNA前体的转录起始在表观遗传学水平上受到多种转录因子以及染色质修饰与重塑的调控。新合成的5’帽子结构被CBC蛋白复合体(由CBP20和CBP80构成)识别和保护,同时CBC还有助于mRNA加工过程的进行。不过,迄今为止,CBC对转录的调控仍不清楚。染色质修饰与mRNA间是否存在互作关系,也鲜有报道。

研究人员以模式植物拟南芥为研究对象,发现CBC蛋白复合体与COMPASS蛋白复合体以及EFS之间存在直接的相互作用,形成超级蛋白复合体。在复合体中,CBC与这些促进转录的染色质修饰因子相互依存,协同调控基因的转录以及共转录加工过程,从而高效调控mRNA的水平。

相关专家表示,此项研究揭示了染色质修饰因子与RNA加工相关蛋白互作以协同调控基因表达的机制,不仅拓宽了对染色质修饰与RNA加工因子功能的认知,也为真核生物基因表达调控研究提供了新的视角和思路。

《中国科学报》 (2016-03-02 第4版 综合)

日期:2016年3月6日 - 来自[技术要闻]栏目

深度学习在基因表达谱分析上取得重要进展


文中深度学习网络的计算框架

近日,一项刊登在国际杂志Bioinformatics上的研究论文中,来自加州大学尔湾分校和博德研究所的研究人员通过深度学习算法进行大规模基因表达预测,并在预测精度上获得了显着提升。

全基因组表达谱分析被广泛应用于描述细胞在不同生理病理条件下的活动状态,例如不同的癌组织细胞在各种给药条件下会产生截然不同的生理反应和表达谱。然而由于其相对昂贵的成本,目前只有少数资金充足的实验室能够进行大规模全基因组表达谱分析。

虽然人体全基因组含有约22000个基因,但是大量数据表明绝大部分基因的表达谱之间存在高度关联。基于此假设,博德研究所的研究人员开发出L1000芯片技术,能以十分低廉的价格(~5$/样本)测量约1000个"标杆"基因的表达谱。在此基础之上,研究人员便可以结合已有的全基因组表达谱数据,计算预测剩余的约21000个"目标"基因的表达谱。目前研究人员采用基于线性回归的计算模型进行预测,而大量实验表明基因表达谱之间存在广泛的非线性关联。因此目前的计算模型在预测精度上还受到一定限制。

来自加州大学尔湾分校的研究人员通过大规模多任务深度学习网络进行"目标"基因表达谱预测,在原有线性回归模型的基础上将预测精度提高了15.33%。进一步分析表明,在约21000个"目标"基因中,深度学习算法在99.97%的基因上获得了更加准确的预测精度。通过查看深度学习网络各层之间的权值,研究人员发现深度学习网络自动捕获了全基因表达谱之间的非线性关联,从而部分解释了深度学习网络相较于线性回归模型的优势。研究人员在文章的最后开放了GitHub源代码,并提供了对NIH LINCS计划约130万个样本表达谱预测结果的下载。

文章共同一作Yi Li表示,在过去几年中深度学习方法在传统AI问题上已经取得了长足进展,但是在计算生物和生物信息学上的应用,从2015年开始才在DNA序列分析上崭露头角。随着各种大规模生物数据集的公布(如NIH LINCS计划)以及各种开源工具的普及(如果谷歌的深度学习开源框架TensorFlow),相信深度学习未来将在更多其他类型的生物数据分析上取得进展。

日期:2016年2月23日 - 来自[技术要闻]栏目
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为什么X染色体如此奇特?交通类比帮助我们破解谜团

你可能还不了解它,你的一条染色体——X染色体与其它染色体不同,而且这个难题已经困扰了科学家几十年了。在哺乳动物进化早期,现在的X染色体和我们的其它染色体是一样的。但是在某个时候,它就进化成与众不同的了。

与所有其它染色体不同,在几乎所有的细胞中,女性两个X染色体中的一条是失活的。它还具有极低的突变率,最让人百思不得其解的是,在我们极少数的器官中这个染色体里面的基因是活跃的。最近一项发表在国际生物学杂志PLOS Biology上的研究,利用交通做类比,向我们揭开了这个谜团。

性别之战

对人类来说,每个细胞通常包含23对染色体。这些染色体中只有一条——性别染色体,男女之间存在明显差异。如果你是女性,那么你从父亲和母亲那里各获取一条X染色体。如果你是男性,那么你从母亲那里获得X染色体,从父亲那里获得Y染色体,男性的Y染色体只传男不传女。

与所有其它染色体一样,X染色体携带的基因能够被用来创造控制生物性状的蛋白质,这是通过转录的过程发生的,在这个过程中产生一个单链DNA副本,然后它被解码成蛋白质。当一个基因发生这样的过程时,被称为“表达”。从本质上讲,基因表达解释了存储在DNA中的遗传信息,将遗传信息转换成生物特征。

20世纪80年代的一项研究预测,X染色体上的基因应该很容易进化成为性别开关,这使得它们与众不同。这可以解释女性之间生理上的差异(这项研究专门调查了大角羊的角在尺寸和形状上的差异)。当X染色体发生新的突变,它们对女性的影响是相比男性有两倍的选择机会。因此突变有利于女性,但是对男性有害的说法一直存在。

但这并不能真正解释为什么我们X染色体上的基因没有像其它基因一样表达尽可能多的器官。查看FANTOM5人类基因图谱,我们发现这一趋势是正确的,即使表达性别器官(如子宫、睾丸、卵巢)也没有发挥作用。

我们的研究测试了另一种可能性,即想要增加X染色体上表达基因的数量很难做到。为了表达一个基因,我们需要其他蛋白质,称为转录因子。这些位于DNA片段上的蛋白质,和“开关”的功能一样。为了增加表达,需要增加这些蛋白质的数量,通过蛋白质与基因的结合来刺激表达。但在男性的染色体上,这些蛋白质只能绑定到一个点,而不是两个。在女性中,两个染色体中一个会失活。

如果需要以更快的速度表达,对于其它染色体上的类似基因,有两个活性位可以同时激活。例如,我们需要细胞中的血红蛋白携带更多的氧气从呼吸器官到其他器官,比起其它器官中或细胞中的基因,产生它的基因可以以更快的速度被表达。X染色体就像交通高峰期的单行线,能容纳的车流量少于两车道,从而导致基因表达出现拥堵。

交通拥堵

我们预计,当交通高峰车流量高的时候,X染色体上的基因将出现问题。我们的统计分析揭示,和预期的一样,你X染色体上的高峰期交通流量是其它染色体的一半。

此外,在进化过程中,基因已经从X染色体转移到其它染色体,而且发生转移的基因是不同的:移动到X染色体上的基因具有较低的表达峰值速率,这些基因可以反向移动。更多的X染色体上高表达基因,在进化过程中比其它基因,表达水平要低的多。就像当你在单行线上遇到交通拥堵,很难加快速度一样的道理。

同样的交通拥堵概念也可以用来解释,为什么你X染色体上的基因只能表达少数器官这个谜团。许多器官的基因表达往往是那些具有高表达率的基因。根据交通拥堵模型,真正高表达基因不能在X染色体上发挥功能,当X染色体进化时,一些基因会从X染色体上外流。同样的,在X染色体上没有发现高表达率的组织特异性基因。具有很高峰值流量的器官,例如分泌活跃的器官如胰腺,也是往往不被表达的伴X染色体基因。

这些结果表明,要了解我们的基因和染色体是如何进化的,我们可能需要从起点上考虑他们所在的物理系统中的简单限制,而不是只调查性别差异的遗传基础。

这项研究也有一些实际应用。例如,涉及到基因治疗,我们会人为地引入一种新版本的基因,来补偿突变版本的基因,如果有可能的话,我们应该避免将它加入到X染色体,因为它有可能阻碍基因的正确表达。

日期:2016年1月15日 - 来自[技术要闻]栏目

昆明动物所发现癌基因与抑癌基因之间存在表达调控关系

恶性肿瘤是人类的主要死亡原因之一,肺癌又居我国恶性肿瘤死亡原因的首位。关于肺癌和其他恶性肿瘤如何发生,目前广泛接受的观点是,多个癌基因(Oncogene)和抑癌基因(Tumor Suppression Gene,TSG)的异常表达和协同作用,导致细胞生物学行为改变,是恶性肿瘤发生的主要病理机制。

中国科学院昆明动物研究所分子与实验病理学科组长期致力于肺癌相关基因的研究。在过去工作中,该研究团队通过联合细胞遗传学和分子生物学方法,逐级筛查新的肺癌相关基因。研究发现,MCRS1在肺癌细胞中异常高表达,MCRS1高表达可促进肺癌细胞增生和迁移,MCRS1是潜在的癌基因(Genes Chromosomes Canc,53:305,2013)。该团队随后研究揭示,细胞核蛋白MCRS1能直接结合微小RNA(miR-155)基因启动子,激活miR-155基因功能,导致miR-155在肺癌细胞中高表达(Mol Cancer,13:245,2014)。在近期研究中,研究人员进一步发现,在肺癌中DNA拷贝数改变引起MCRS1高表达,MCRS1高表达导致的过量miR-155,可结合抑癌基因Rb1 mRNA非转录区(3’-Untranslated Region),抑制Rb1转录,导致Rb1蛋白表达降低,从而促进肺癌细胞增生。这研究表明,癌基因与抑癌基因之间,除存在功能协同之外,还存在复杂的表达调控关系,癌基因-微小RNA-抑癌基因网络(oncogene–miRNA–TSG networks)是其调节机制之一。

该研究结果发表于J Exp Clin Cancer Res(34:121,2015)。昆明动物所分子与实验病理组刘敏霞和周可成是共同第一作者,研究员曹毅为通讯作者。

恶性肿瘤是多器官、多因素、多阶段、多基因、多种机制的复杂性疾病。癌基因和抑癌基因异常表达,与基因突变、DNA拷贝数、转录因子、DNA甲基化、组蛋白修饰等诸多因素有关。然而,许多癌基因和抑癌基因异常表达的机理仍不清楚。“癌基因与抑癌基因之间存在表达调控关系”,及“癌基因-微小RNA-抑癌基因调控网络”假说的提出,为研究癌基因和抑癌基因表达的分子机理,阐明恶性肿瘤发生、发展的病理基础,开辟新途径。该论文发表后,引起相关研究领域专家的广泛兴趣和关注。

日期:2016年1月5日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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Nature子刊:传统表观遗传学遭挑战,或开启遗传疾病治疗新思路


多细胞生物的细胞含有相同的遗传物质(基因组),但它们的结构安排和功能却有很大的差异。不同细胞类型的这种变化,来自于基因的差异表达,这受控于细胞内不同调控因子之间的相互作用,如转录因子、转录机制、DNA上发生的“表观遗传学”修饰(不改变根本的遗传代码)和染色质内的蛋白因子。

最近,由巴塞罗那基因组调控中心(CRG)首席研究员和巴塞罗那庞培法布拉大学(UPF)教授Roderic Guigó,和巴塞罗那大学(UB)遗传学系、UB生物医学研究所(IBUB)的Montserrat Corominas共同指导的一项研究表明,染色质标记,对发育过程中准时表达的基因调节来说,是无关紧要的。这项研究的结果与目前普遍接受的一种观点形成鲜明对比,该观点认为,这些表观遗传标记在基因表达的调节过程中,起着关键作用。

该项目是基于来自modENCODE项目的基因表达数据,旨在为科学界提供一个全面的、模式生物基因组功能元件的百科全书。在这种情况下,研究人员利用来自秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇的基因组表达数据。

Montserrat Corominas解释说:“我们没有打算研究发育过程中表观遗传标记和基因表达之间的关系,而是分析这些标记在DNA处理过程中的作用。但我们很快看到,有一些高表达的基因,在它们的染色质上并没有表观遗传标记,这被认为是保持这样高水平表达所必需的。我们首先考虑的是,这可能是一个实验性的人工制品,因为发育基因只在一些特定的细胞中表达,是很常见的,这可能会导致信号从标记上被稀释出来,而不被检测到。然而,当我们分析来自modENCODE项目的数据时,我们意识到,在发育过程中被调节的基因,即使缺乏预期的染色质标记时,也确实发生了表达。我们的很多工作都集中在,用实验证实这些结果。”

胚胎发育是一个充分研究的过程,在这个过程中,基因表达的精确调控是至关重要的,因为许多基因是同时表达的,并且是以一种准时的方式。现在,巴塞罗那这2个研究小组的工作,通过专注于发育过程中起作用的基因和某些组织特异性的基因,为我们了解这个过程提供了新的信息。

Roderic Guigó说:“目前,我们已经拥有了计算机模型,可帮助我们根据基因的染色质修饰,预测基因表达的模式。现在我们的工作增加了一个以前没有想过的新方面,这将帮助我们制备出更可靠的预测模型。我们的研究结果是基于两种模式生物的基因表达。现在我们必须探究,我们在这两种生物中观察到的结果,是否对人类也同样适用。如果是这样,我们的研究结果,对于改进操纵或调节基因表达水平的方法,是非常有用的,对于研究和治疗已知由特定基因表达引发的疾病,也是非常有用的。”

这项研究结果发表在十月版的《Nature Genetics》,并被选作封面文章。

日期:2015年10月13日 - 来自[技术要闻]栏目

越挤越强的枯草芽胞杆菌启动子用于蛋白质表达


枯草芽孢杆菌是一种重要的革兰氏阳性菌,它具有很重要的生物技术方面的价值,现在已将枯草芽孢杆菌广泛地用于过量生产工业和制药行业相关的蛋白质。















对于不同的转录形式对应有不同的表达系统,在这些系统中,一种适应工业大批量的工业生产的具有诱导物独立特点的系统受到广泛关注,这种系统具有自我诱导与菌体生长相独立的启动子。为了扩大这种自我诱导表达系统的能力,一种具有自我调控与细胞密度相适应的表达系统在枯草芽孢杆菌中构建完成,这个系统用的是密度敏感型启动子——srfA(PsrfA)。

作者把srf操纵子的启动子做了一些改变,就是在PsrfA的下游安装一个绿色荧光蛋白(GFP),显示出一个细胞密度依赖型的表达系统形式:GFP在细菌的对数生长期的早期具有少量的表达,而在细菌对数生长的后期及稳定期具有很高的表达量,值得注意的是:PsrfA的强度可以用优化—10和—35区的核心序列来加强。该表达系统也可以用来过量生产氨肽酶。

这种自我具有自我调控与细胞生长密度偶联型的系统被PsrfA调控从而演变为一个新的表达系统。这个表达系统将生产目的产物与细菌生长分开,导致在细菌生长的同时伴随着产物的上升。这个系统可以广泛地用于工业生产。该项成果已发表在Microbial cell factories杂志中。

杨海锋摘译自:http://www.microbialcellfactories.com/content/14/1/150

更多生物催化内容请关注微信公众服务号:生物催化剂设计与改造服务(STS-iDeep

日期:2015年10月10日 - 来自[技术要闻]栏目
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新技术可控基因表达 调节干细胞


最近,来自芬兰赫尔辛基大学的研究者开发了一种新方法,其可以在不改变细胞基因组的前提下帮助激活基因的表达,而这一方法的应用就包括直接进行干细胞的分化研究,相关研究发表于国际杂志Stem Cell Reports上。

当前干细胞研究中最热门的话题就是开发出可以调节细胞分化的方法,细胞的分化过程基于细胞中的基因是否处于激活或失活的状态,因此研究人员正在寻找多种方法来控制基因的表达,他们梦想有一天可以开发出新型方法,在特定时间段内精确调节基因的激活表达和失活。

研究者Otonkoski表示,我们可以通过专门的细胞产生未分化的细胞,称之为诱导多能干细胞(iPS),同时还可以通过提供合适类型的生长环境来调节这些细胞的分化;然而研究者并不能够充足有把握地控制细胞的分化过程以确保该过程顺利进行,而且分化最后单一的基因或许在必要的时间不会激活表达,而且细胞也会维持未成熟的状态。

在细菌和古菌中广泛存在的成簇的规律间隔的短回文重复序列,即CRISPR系统就可以通过在特定位点对DNA进行切割来编辑基因,CRISPR系统通常被用于从细胞中移除错误的基因或引入可以进行特殊意愿表达的移植基因。文章中研究者就开发了一种新方法,该方法可以在不改变细胞基因组的情况下来调节单一基因的行为,该方法利用CRISPR系统,而该系统自身的调节可以被额外的化学物来控制。

因此研究者就可以通过将少量RNA引入到细胞,使得RNA同基因调节区域中的活性蛋白进行结合,进而使得所需的基因可以接纳特殊药物,而当调节活性蛋白的化学物被提供给细胞时,所需基因就会按照意愿的方式进行激活。本文研究中研究者利用了两种常见的抗生素—多西环素和甲氧苄啶,这两种抗生素可以帮助精确且高效调节许多基因的表达,而且研究者指出,该方法可以在多种被检测的细胞中发挥作用,包括干细胞等。

最后研究者强调说,当前该方法仅用于实验模型中,距离临床应用还差一段距离,研究者认为这种新型方法可以作为一种重要的研究工具,来在实验室帮助调节干细胞的分化,从而为后期开发新型潜在的疾病治疗手段提供帮助。

日期:2015年9月18日 - 来自[技术要闻]栏目
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