主题:表达

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水生所等在鱼类性别差异表达基因进化动态研究中取得进展

在地球上的许多物种中,雌性个体与雄性个体之间通常在行为、生理以及外部形态方面均呈现出显著的差异。而这种雌雄个体之间的差异主要是由于基因在雌雄个体间表达水平上的差异所导致的。因此,对雌雄性别差异表达基因的研究对于深入理解雌雄个体之间的差异具有重要的意义。

中国科学院水生生物研究所何舜平研究组和多伦多大学教授张兆雷合作,通过深入分析斑马鱼雌雄个体之间不同组织的转录组数据,对斑马鱼中雌雄性别差异表达基因进行了鉴定及进化动态分析。分析结果如下:(1)斑马鱼雌雄之间存在大量的性别差异表达基因,且主要来源于性腺;(2)斑马鱼性别差异表达基因多数是在组织中特异表达的;(3)鱼类中雄性高表达基因与雌性高表达基因均发生了加速进化;(4)鱼类中雄性高表达基因与雌性高表达基因均具有减少的最优密码子使用频率;(5)适应性进化参与了斑马鱼性别差异表达基因的进化。

该研究由杨连东完成,得到中科院战略性先导科技专项的资助。相关论文近日在线发表于《基因组生物学与进化》(Genome Biology and Evolution)杂志上(Both male-biased and female-biased genes evolve faster in fish genomes)。

日期:2016年10月20日 - 来自[技术要闻]栏目
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《科学》子刊:能“看见”基因活动的黑技术


大脑可以说是人体内最复杂的器官,而对于科学家来说,大脑同时也是最难研究的器官之一。大脑内高度复杂的神经网络使得取出组织进行活检的手段不太可能,所以到目前为止,想知道人脑内的基因表达状况只能通过遗体器官捐赠来实现。近日,美国哈佛大学的研究人员在《科学》杂志子刊《Science Translational Medicine》上展示了一种新开发的技术,它可以实时观测大脑内的基因活动。通过观察脑内基因活动,可以帮助科学家们研究人脑如何思考、感受和记忆,同时也可以发现诸如阿尔茨海默氏症和精神分裂症等疾病的预兆。

对于许多神经退行性和精神类疾病来说,简单的遗传学理论并不能解释病因或预测风险,也就是说,大部分病人并不携带有致病基因或高风险因子。对此进行的研究引出了遗传学的最新前沿分支——表观遗传学,它专门研究同样的基因在不同个体内是否表达以及表达多少。大脑内的这些基因“开关”已经被发现能够影响许多疾病包括阿尔茨海默氏症、精神分裂症、抑郁症、毒瘾等等,甚至还能影响正常衰老过程中脑功能的减退。而环境因素以及人经历的重大事件,包括生理上和心理上的创伤,都能对基因表达产生很大的影响。表观遗传学致力于研究基因“开关”如何被调控以及他们如何影响器官的正常功能和疾病。由于表观遗传学研究的是基因调控的动态过程,在死后的组织内无法进行观察到这些活动,因此亟需一种可以实时观测基因活动的技术。

▲PET的作用机理(图片来源:维基百科)

由于大脑受到坚硬且不透明头骨的保护,使得研究神经表观遗传学难上加难。目前能够观察脑部活动的实时成像技术只有有限的几种,其中包括正电子断层扫描成像技术(PET)。传统的脑部PET成像通过监测放射性葡萄糖分子在脑内的分布来观察哪些区域处于活跃状态,比如说活跃的区域会消耗更多的葡萄糖来提供能量。哈佛大学科学家们最新发明的观测脑内基因活动的方法也是基于PET成像,他们制造出了一种叫做Martinostat的放射性小分子。这种分子可以穿过血脑屏障并且特异性地与脑内组蛋白脱乙酰酶(HDAC)结合,而HDAC的主要功能就是终止基因的表达。于是,使用基于Martinostat的PET成像就可以实时监测脑内哪些部位的基因停止了表达。

以Jacob Hooker教授为首的研究小组在麻省总医院对8位健康志愿者进行了试验,他们在证明了这项技术安全可行的同时,也发现了一些有趣的现象。诸如,他们发现脑内基因表达最不活跃的区域是控制运动功能的小脑和壳核,而最为活跃的区域是负责学习记忆的海马体以及负责情绪反应的杏仁核。尽管如何解释这种格局尚不清楚,但是一种可能性是——基因表达越活跃的部分,其可塑性越强,使得这些部分能够不断调整神经元间的网络来应对外界的变化。另一更重要的发现是在这些健康志愿者的脑中,基因表达活跃程度的分布出乎意料的相似,某一个人脑内活跃和不活跃的区域与其他人几乎完全一样。研究人员希望能创建一张脑内基因活跃程度的标准“地图”,而一旦某位受试者的“地图”与标准出现偏差,那么往往有可能是疾病的预兆。比如说,研究显示,阿尔茨海默氏症患者的海马体内就有大量终止基因表达的分子。

▲Martinostat图像显示高度的皮层结合能力以及大脑灰白质的差异性(图片来源:《Science Translational Medicine》)

未参与该研究的美国国立卫生研究院神经遗传学和表观遗传学部门主管John Satterlee博士评论道:“这是一项激动人心的开创性工作, 它把我们带入了脑部基因表达的未知领域,并描绘了这个新领域的基本蓝图。”研究的主持者Hooker教授说:“这只是我们计划的第一步,我们接下来将尝试研究某些特定基因的表达程度。”

这种观察脑内基因活动的实时成像技术有着广阔的前景:有朝一日,这种技术将不仅能预测疾病的发生,而且有可能带来潜在治疗方法。如果能抑制那些终止基因表达的分子,就有可能恢复在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病中丧失功能的神经元活性,从而有望恢复患者的正常功能。

日期:2016年10月17日 - 来自[技术要闻]栏目

植物所揭示重复基因表达分化的分子机制


AP1自调控位点(CArG box)的起源和功能。(A)CArG box序列的进化。(B)EMSA实验检测荠菜CruAP1和CruCAL的结合能力。(C)AP1与CruAP1表达量的比较。(D)AP1和CAL表达分化的示意图。(E)自调控位点的获得对二者表达分化贡献的模型。

表达模式是基因的基本属性,了解基因表达模式在进化中的改变及其分子机制是进化生物学研究的重要内容。然而,由于表达模式本身是个非常复杂的概念,前人对其进化分子机制的研究尚不深入,典型的例子并不多见。中国科学院植物研究所孔宏智研究组以拟南芥中的APETALA1(AP1)和CAULIFLOWER(CAL)基因为例,对重复基因表达分化的模式、过程和机制进行了研究。

研究人员发现,作为一对由基因组加倍事件产生的重复基因,AP1和CAL在表达的时、空、量上均有差异,而且这些差异与其调控区一些转录因子结合位点的存在与否有关。在众多的转录因子结合位点中,AP1调控区的一个CArG box是导致两个基因表达分化的重要原因——由于该位点的存在,AP1既能自调控、又能被CAL调控,从而使AP1能够长时间维持较高的表达水平。通过进化分析,研究人员发现AP1的这个自调控位点是在拟南芥和琴叶拟南芥的最近共同祖先中获得的,是对祖先基因中个别碱基的修饰。研究还发现,AP1和CAL在调控元件上的差异是逐渐积累的,前者在保留祖先所有转录因子结合位点的同时获得了新的调控元件,而后者在进化的早期就丢失了多个转录因子结合位点。

该研究结果不仅阐明了AP1和CAL表达分化的分子机制,而且揭示了调控元件和表达模式进化的过程和特点。特别值得一提的是,该研究表明重复基因的表达分化其实是一个非常复杂的动态过程,不能用简单的经验模型来解释。研究结果对于理解基因表达进化的模式和机制具有重要意义,同时为深入理解重复基因的表达分化提供了新的思路。

该研究结果于4月5日在线发表在Plant Physiology 期刊上。孔宏智研究组博士生叶玲玲和博士毕业生王斌为该论文的并列第一作者。研究得到了国家自然科学基金、中科院创新交叉团队项目和中科院青年创新促进会的资助。

日期:2016年4月21日 - 来自[技术要闻]栏目
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新技术可精确控制人体细胞内基因表达

《自然—化学生物学》在线报告了一种能够非常精确地控制人体细胞内基因表达的新技术。在该研究中,科学家使用一种可受特定光源控制的抑制剂,成功控制了基因表达所必需的一种酶的活性,为光遗传学领域的研究提供了首个重要技术手段。

光遗传学研究是指在特定位置、时间和剂量的光照射条件下,实现对细胞行为和生物功能的控制。但是,要成功实现对和基因表达有关的酶的控制,一直存在着难点。

在该研究中,Stephen Haggarty、Ralph Mazitschek等人设计出一种名为“表观遗传调节转录的光化学调控(COMET)”的方法来阻断组蛋白去乙酰化酶(HDACs)这种在DNA转录中起关键作用的酶的活性,该方法采用了以光照为作用开关的小分子NDACs抑制剂。他们发现,蓝光可以让HDACs失活,DNA转录调节也产生相应变化,将蓝光移走后,这些变化又可以逆转还原。通过光照的反复作用,研究人员实现了基因表达的快速调控。他们表示,利用光改变基因表达酶的活性,意味着一些与表观遗传调节缺陷有关的疾病比如神经退行性疾病或某些癌症,有了一种新的治疗方法。

日期:2016年4月20日 - 来自[技术要闻]栏目

中科院植物所阐明重复基因表达分化分子机制

 

本报讯(记者丁佳)中国科学院植物研究所孔宏智研究组对重复基因表达分化的模式、过程和机制进行了研究,并取得重要突破。相关论文日前在线发表于《植物生理学》。

研究人员以拟南芥中的APETALA1(AP1)和CAULIFLOWER(CAL)基因为例进行了研究,这两种基因在表达的时、空、量上均有差异,且差异与其调控区一些转录因子结合位点的存在与否有关。在众多的转录因子结合位点中,AP1调控区的一个位点是导致两个基因表达分化的重要原因。该位点使AP1既能自调控、又能被CAL调控,从而能够长时间维持较高的表达水平。

通过进化分析,研究人员发现该自调控位点是在拟南芥和琴叶拟南芥的最近共同祖先中获得的,是对祖先基因中个别碱基的修饰。研究还发现,AP1和CAL在调控元件上的差异是逐渐积累的,前者在保留祖先所有转录因子结合位点的同时获得了新的调控元件,而后者在进化的早期就丢失了多个转录因子结合位点。

该研究结果不仅阐明了AP1和CAL表达分化的分子机制,而且揭示了调控元件和表达模式进化的过程和特点。特别值得一提的是,该研究表明重复基因的表达分化其实是一个非常复杂的动态过程,不能用简单的经验模型来解释。研究结果对于理解基因表达进化的模式和机制具有重要意义,同时为深入理解重复基因的表达分化提供了新的思路。

《中国科学报》 (2016-04-20 第4版 综合)

日期:2016年4月20日 - 来自[技术要闻]栏目
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黎健教授miRNA研究连发权威期刊

卫生部北京医院和老年医学研究所的黎健(Jian Li)教授,近年来主要从事脂代谢紊乱、氧化应激与老年相关疾病发病机制的研究,并取得了一系列研究成果(黎健教授权威期刊揭示代谢信号新机制)。最近,黎健教授带领的两项研究,接连发表在国际权威期刊《FEBS Journal》和《Journal of Biological Chemistry》。

肝胰岛素抵抗,被定义为肝细胞应对胰岛素作用的能力减弱,在2型糖尿病和代谢综合征的发展过程中,扮演着重要的角色。mmu-miR-152-3p (miR-152)的异常表达与肿瘤发病机制有关,例如乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌。然而,miR-152在肝胰岛素抵抗中所起的作用,仍然是未知的。3月21日,《FEBS Journal》在线刊登的一项研究中,黎健教授带领的研究小组,确定了miR-152在调节肝糖原生成中的潜在作用。在db/db 小鼠和HFD喂食小鼠的肝脏中,miR-152的表达和糖原的水平都显著下调。体内和体外研究结果表明,miR-152表达的抑制,可诱导肝细胞的糖原生成受损。有趣的是,用泵给小鼠注射16μg/ml的IL-6miR-152达7天的时间后,在动物肝脏中,表达、糖原合成和AKT/GSK途径激活显著下降,在用10ng/ml IL-6处理24小时的NCTC1469细胞中,也是如此。延伸阅读:我科学家研制出新的miRNA检测法。

此外,miR-152的肝脏过度表达,可修复IL-6诱导的糖原生成受损。最后,PTEN被确定为miR-152的一个直接靶标,调整肝糖原的合成。这些研究结果,对于“miR-152对AKT/GSK途径的调控和肝细胞中的糖原合成,产生了什么样的影响”提供了深刻的见解。miR-152下调可通过靶定PTEN,诱导肝脏糖原生成受损。PTEN通过调控AKT/GSK途径,参与miR-152介导的肝细胞糖原生成。延伸阅读:Cell子刊:miRNA分子充当炎症的开关。

3月24日,国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了黎健教授带领的另一项研究成果,题为“Liver microRNA-291b-3p promotes hepatic lipogenesis through negative regulation of Adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase α1”。在这项微阵列研究中,研究人员发现,肝miR-291b-3p在leptin受体缺陷型小鼠(db/db,一种糖尿病小鼠模型)中是显著增加的。miR-291b-3p的功能是未知的。本研究探讨了miR-291b-3p在调节肝脏脂质代谢过程中的潜在作用。高脂饮食(HFD和标准食物喂食的小鼠,通过尾静脉被注射了表达miR-291b-3p抑制剂和miR-291b-3p mimic的腺病毒。研究分析了肝脂质和脂肪生成基因表达。此外,该研究小组在体外进行了功能获得和缺失研究,以确定miR-291b-3p的直接靶标。MiR-291b-3p表达、固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)和脂肪酸合成酶(FAS)的蛋白水平,在db/db小鼠和HFD喂食小鼠及其对照组小鼠的脂变肝中是增加的。

肝miR-291b-3p表达的抑制,可阻止HFD喂食小鼠中肝脂肪生成的增加以及脂肪变性。当miR-291b-3p在正常饮食喂食的C57BL/6J野生型小鼠肝脏中是过度表达时,研究人员观察到了相反的结果。体外研究表明,miR-291b-3p在NCTC1469肝细胞中的沉默,改善了油酸/棕榈酸混合物诱导的细胞三酸甘油脂增加。重要的是,该研究小组将AMP激活的蛋白激酶(AMPK)-α1确定为miR-291b-3p的一个直接靶标。采用二甲双弧——一种AMPK活化剂,该研究显示,AMPK激活作用诱导的肝脂质积累抑制,同时伴随着肝脏中miR-291b-3p的表达下降。肝脏miR-291b-3p可促进小鼠体内的肝脂肪生成和脂质积累。AMPKα1是miR-291b-3p的一个直接靶标。总之,这些研究结果表明,miR-291b-3p可通过抑制AMPKα1表达和活性,而促进肝脂肪生成,从而指出了miR-291b-3p抑制剂在脂肪肝疾病中的治疗潜力。

注:黎健,先后留学美国Baylor医学院和瑞士日内瓦大学医学院10年,并获瑞士日内瓦大学博士学位。回国后担任卫生部北京老年医学研究所所长、中国协和医科大学/中国医学科学院和北京大学医学部博士研究生导师、中国疾病预防控制中心老年保健中心主任、卫生部老年医学重点实验室主任。

近年来主要从事脂代谢紊乱、氧化应激与老年相关疾病发病机制的研究。承担国家973课题2项、国家重大科学研究计划课题1项、863课题1项、卫生部卫生行业科研专项项目2项和国家自然科学基金课题6项。在Mol  Cell  (IF  16.835)  、J  Cell  Biol  (IF  12.023)  、Pro  Nat1  Acad  Sci  USA  (IF  9.77)  等杂志发表了SCI论著50多篇。

日期:2016年4月1日 - 来自[技术要闻]栏目

找到长寿相关差异表达基因

中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏课题组和海南医学院合作,系统研究了与健康长寿相关的遗传保护因子,鉴定到与长寿相关的差异表达基因。相关成果日前发表于《科学报告》。

研究和挖掘长寿及长寿家系的健康保护因子,对衰老相关疾病的防治和健康政策的制定具有重要意义。

孔庆鹏合作团队以海南健康长寿人群为研究对象,通过对100余个长寿家系样本的健康状况、血液生化指标检查发现:在衰老过程中,甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平逐渐升高,但在长寿老人中却呈下降趋势。同样,虽然肾脏功能伴随衰老进程不断衰退,但相关指标(血尿素氮、肌酐等)在长寿老人中却得到很好的维持。

心血管疾病是我国成人死亡的首要原因,而血脂、肾脏功能的恶化是成人心血管疾病的高危因素,这些指标在长寿人群中得以改善和维持,很可能是长寿老人较少罹患心血管疾病的重要原因。为进一步明确这些指标改善的原因,课题组对长寿家系成员的外周血进行了转录组测定,结果成功鉴定到与这些指标显著相关的差异表达基因,提示该性状确实存在遗传调控基础。

日期:2016年3月23日 - 来自[技术要闻]栏目
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Science揭秘:MYC这个“坏基因”是癌症帮凶!

3月10日,发表在《科学》杂志上的一项研究表明,Myc作为一种在多种人类癌症中过表达的转录调节因子,似乎对阻止免疫细胞有效攻击肿瘤细胞有直接的作用。从某种程度上说,这一致癌基因通过增加两种免疫检查点蛋白(CD47和PD-L1)的表达水平维持肿瘤生长,帮助对抗宿主免疫反应。

在小鼠癌症模型中,MYC持续的过表达与肿瘤生长相关。斯坦福医学院的Dean Felsher和他的同事前期研究表明,当像 Myc一样的致癌基因被灭活时,只有在免疫系统开启的情况下(包括CD4+ T细胞的激活和募集),某些小鼠肿瘤才能够被彻底被清除。Felsher说:“我们最初观察发现,在免疫缺陷的小鼠中,即便关闭了MYC,肿瘤也同样不能被击退。”

两个重要蛋白:PD-L1 和CD47

在这一研究中,Felsher的团队致力于寻找MYC失活和抗肿瘤免疫反应之间的关系。在由MYC过表达诱导的T细胞急性淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)和肝癌转基因小鼠模型中,研究人员发现,PD-L1 和CD47的水平与MYC激活相关。

据了解,PD-L1是阻止T细胞激活的信号通路中的一部分;而CD47是一种细胞表面蛋白,它的功能是抑制巨噬细胞和其它免疫细胞。当研究人员关闭MYC的过表达,他们发现,PD-L1 和CD47的水平随之下降。在人T-ALL细胞系和三种人类实体瘤细胞系中,抑制MYC的表达也能够降低这两种蛋白的水平,但不会影响其它免疫细胞表面受体的表达。在三个原发性人类肿瘤样本中,PD-L1和CD47的表达也与Myc相关。

随后,科学家们证明PD-L1和CD47表达的降低对肿瘤的消退非常重要。他们发现,如果Myc被抑制,但PD-L1 和CD47依然过表达,MYC驱动的T-ALL小鼠的肿瘤依然存在。这一结果证实了Myc的这两个target在调节免疫系统逃逸中的重要作用。

研究还表明,在老鼠和人转化细胞中,MYC直接结合了这两个免疫基因的启动子。使用人bone癌细胞系,研究小组发现,MYC只有在肿瘤细胞中高表达的情况下才会结合这两个基因的启动子。

下一步方向和应用前景

Felsher说:“这一研究表明,Myc可能成为一个很有前景的抗癌靶点。现在,我们已经知道PD-L1 和CD47与MYC相关,但是很可能这其中还涉及其它的免疫检查点分子。我们正在做更广泛的筛查。”

未参与该研究的剑桥大学癌症研究人员Gerard Evan说:“这一研究表明,MYC与增殖的肿瘤细胞外环境的形成有很深入的关系。”芝加哥大学的Thomas Gajewski表示,这是一项创新的成果,有可能会帮助找到靶向Myc的药物。此外,这一研究阐述的机理也将对改善免疫治疗的疗效产生一定的影响。

日期:2016年3月15日 - 来自[技术要闻]栏目
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