主题：II

在以色列耶路撒冷希伯来大学进行的研究已经提出首个导致II型糖尿病分子风险因素的证据，提供了一个早期预警符号，这个符号能导致治疗这个疾病和其他疾病的新方法形成。
虽然进行了个体与常见疾病间易感性分子基础变化的广泛研究，便仍理解不足。一个这样的主要例子这是II型糖尿病（T2D），一种非常普遍的人类疾病。
对这种疾病易感的特点是什么？
表观遗传变异--即叠加在DNA结构上的小分子标记--已经经常被假设为修饰遗传因素，但是没有直接证据。
现在，由希伯来大学以色列加拿大医学研究学院的Asaf  Hellman博士带领的研究小组已开发一种新的多步骤研究设计，此设计包括在成百上千患者与对照个体中的疾病起作用的表观遗传变异的分析。
研究是在剑桥大学基因组中心的科学会议上被提出，发表在《人类分子遗传学》（Human  Molecular  Genetic）杂志上。
选择一个创新的研究方向，希伯来大学研究小组决定绘制DNA甲基化变异，而不是象传统做法那样绘制DNA序列变异。研究小组在1169名糖尿病患者与无糖尿病对照人群中进行概念验证研究。结果证明了这个通过揭示明确的疾病易感基因甲基化标签的新研究方法的独特能力。这是一个T2D表观遗传危险因素科学文献中的首次报道。
DNA甲基化是一个自然出现的机制，常用于调节基因和从一些类型裂解中保护DNA。它是涉及表观遗传的调节过程中的一个，在这里面出现的基因表达改变没有DNA核苷酸序列的变化。这个过程的缺陷导致形成几种折磨人的疾病。
在哈佛大学医学院做博士后期间，Hellman所用的方法被开发。后来，他的在希伯来大学的学生Gidon  Tperoff  和Dvir  Aran进一步发展这个方法成为有效的全基因组绘制方法。
与Benjamin  Glaser教授合作绘制甲基化位点，Benjamin  Glaser教授是希伯来大学哈达萨医学院内分泌代谢系的头和T2D遗传学的首席研究员，T2D遗传学研究还有另外的几个关键研究人员，他们是布劳恩希伯来大学哈达萨公共健康与社区医学学校的Jeremy  Kark  教授和  Yechiel  Friedlander教授，沃尔夫森医疗中心的Julio  Wainstein教授，沙尔泽戴克医疗中心的Ephrat  Levy-Lahad教授。
这项分析不仅是首次揭示T2D的一个明确表观遗传标签，也指出搬弄是非的甲基化标签的标志出现在年轻个体的DNA上，这个个体后来发生糖代谢损伤，甚至在临床糖尿病症状出现前。
这些发现在T2D个体遗传机制上提出新见解，铺设了一条为阐明一长串常见人类疾病的类似机制的道路，其中包括许多代谢性的、自身免疫性的和精神病学上的疾病。
如果表观遗传标志对涉及饮食、化学品接触、子宫内环境的广谱环境线索敏感，也对治疗药物敏感，那么这些发现可能开辟一条开发新预防和/或干预表观遗传治疗方法的道路。

来自中山大学肿瘤防治中心的研究人员发表了题为“Concurrent  Chemoradiotherapy  vs  Radiotherapy  Alone  in  Stage  II  Nasopharyngeal  Carcinoma:  Phase  III  Randomized  Trial”的文章，通过循证医学，同期化放疗治疗Ⅱ期鼻咽癌的前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验，这是第一个比较同期化放疗与单纯放疗对II期鼻咽癌疗效的前瞻性随机临床试验，肯定了同期化放疗在II期鼻咽癌治疗中的重要地位，对II期鼻咽癌的临床治疗有重要指导意义。相关成果公布在Journal  of  the  National  Cancer  Institute杂志上。
领导这一研究的是肿瘤防治中心鼻咽科副主任麦海强教授，其早年毕业于中山医科大学，曾在美国佛罗里达大学进修学习，主要从事鼻咽癌的早期诊断、分期、治疗及预后的研究。
目前，世界上对于II期鼻咽癌是否需要化疗没有统一的定论，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会推荐单纯放疗，  2010年美国NCCN指南推荐II期鼻咽癌患者采用同期化放疗+辅助化疗，但是该指引缺乏有力的循证医学证据支持，因此，探讨同期化放疗对II期鼻咽癌的疗效有非常重要的临床意义。
麦海强教授的研究团队自2003年10月起，历时四年，进行了同期化放疗治疗Ⅱ期鼻咽癌的前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验，将230例患者随机分组，114例患者随机入组单纯放疗组，116例患者随机入组同期化放疗组，旨在比较同期化放疗与单纯放疗对II期鼻咽癌的疗效，探讨顺铂30mg/  m2  每周同期化疗方案能否提高II期（包括T1-2N1M0或T2N0M0伴咽旁间隙侵犯）鼻咽癌患者的生存率。
结果显示同期化放疗与单纯放疗相比，显著提高了II期鼻咽癌患者的总生存率、无进展生存率及无远处转移生存率，但未提高无局部区域复发生存率。以顺铂为基础的同期化放疗方案改善了II期鼻咽癌患者的预后，使其总生存率、无进展生存率及无远处转移生存率的绝对获益分别为8.7%、10.1%、10.9%。尽管同期化放疗的急性毒副反应较单纯放疗明显增加，但是患者尚可耐受。
这是第一个比较同期化放疗与单纯放疗对II期鼻咽癌疗效的前瞻性随机临床试验，肯定了同期化放疗在II期鼻咽癌治疗中的重要地位，对II期鼻咽癌的临床治疗有重要指导意义。
有关鼻咽癌的研究，近期同样是来自中山大学的一个研究组也获得了相关成果——他们通过对大样本量鼻咽癌回顾性分析研究，发现了7个鼻咽癌相关基因。  
这项研究确定的7个鼻咽癌相关基因不仅能够帮助从普通患者中检测出高危鼻咽癌患者，还可以预测鼻咽癌患者复发风险和生存预后，指导临床实施更有效的治疗方案。

研究人员在11月在线出版的《自然—医学》期刊上报告说，他们鉴别出一种新的内分泌激素通道，显示一种促炎症细胞因子在代谢平衡中发挥了正面作用。新结果表明组织间的对话满足了迫切的能量需求，也提出II型糖尿病治疗的新途径。
蛋白白细胞介素-6（IL-6）是一种促炎细胞因子，尽管有争议，但它被认为有害于新陈代谢的平衡，特别是在糖尿病患者体内它的水平出现了升高现象。
Helga  Ellingsgaard和同事发现，因运动而在肌肉中所释放的IL-6提高了肠细胞和胰腺α细胞中蛋白质激素GLP-  1的表达。科学家们已经知道，GLP-  1提高了胰腺中胰岛素的分泌，胰岛素促成了细胞对葡萄糖的吸收。因此，GLP-  1水平的提高应该成为满足身体燃料需求的一种方法。

以下内容摘自汤森路透提供的2010年10月-12月《药业新观察》全球药物研发重大进展季度报告。
因慢性疼痛而使用阿片类镇痛药的一个常见副作用是便秘，因为肠道内的阿片受体可抑制肠蠕动。2007  年仅仅美国就开出了  2.3  亿份阿片类物质处方，大概占全球阿片市场的  65%-75%。将近一半便秘患者会通过泻药等途径寻求缓解。
美国唯一获批用于阿片样物质所致便秘  (OIC)  的药物是惠氏公司的  Relistor。目前正在对其口服剂型进行研究，市场上还只有其皮下注射剂型，还没有口服药物。Adolor  公司经  Eli  Lilly  公司授权，正在研制  ADL-5945（一种阿片  mu  受体拮抗剂），用于  OIC  及其他使用阿片相关胃肠道病症的潜在治疗。
2010  年  10  月在美国启动了概念验证  II  期试验，对使用四周  ADL-5945（每日两次）和安慰剂进行了比较。另一项  II  期试验于  2011  年  1  月开始。早期试验表明该药耐受性良好。
Medicago  正在使用植物生产病毒样颗粒(VLp)  疫苗，用于预防  H5N1  禽流感感染。自  1997  年以来，已有  517  人已感染了  H5N1，306  人致死。2009  年的  H1N1  猪流感大范围流行说明病毒在全球传播是何等之快，临阵磨枪量产疫苗亦是困难重重。
Medicago  公司认为，用植物而不用蛋类生产疫苗病毒，成本较低，速度较快，并且也能生产出高效交叉保护疫苗，此外还解决了采购大量蛋类相关的供应问题，特别是在禽流感爆发时，要大量捕杀禽类。该公司称分离出病毒基因序列后，在  14  天内便可启动疫苗生产，而用蛋类生产则要用时  4-6  个月。
H5N1  病毒样疫苗的  II  期试验于  2010  年  11  月开始。健康成人的  I  期试验发现所有试验剂量的疫苗均安全并诱导出牢靠的免疫应答，并能诱导另外两个  H5N1  菌株抗体的产生。
进入  II  期试验的下一个药物是成人注意缺陷障碍  (ADD)  及注意缺陷多动障碍  (ADHD)  的潜在治疗药物。ND-0801  是由  NeuroDerm  公司研制的透皮贴剂，2010  年  11  月在以色列进入  II  期试验。
尼古丁可改善  ADD  和  ADHD  症状，烟碱受体激动剂是神经元障碍主要研究领域之一。但重复使用尼古丁（导致烟瘾即是如此）后烟碱受体去敏感化，说明尼古丁的临床用途有限。
现在认为  ND-0801  是通过抑制这种去敏感化而发挥作用的。倘若如此，ND-0801  将对治疗各种认知及中枢神经系统障碍有益。目前还在对其治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和帕金森病进行研究。
ADHD/ADD  治疗的潜在市场巨大。儿童  ADHA  的诊断从  1990  年的  95  万例增加到  1996  年的  240  万例，但这是病例数真正增加所致，还只是诊断更佳所致，仍有待确定。
结核病的治疗让人心力交瘁，必须几个月天天服用一套一线抗生素。结核病最常见于发展中国家，除了难以采用外，不依从治疗也导致了抗生素耐药性的爆发。
Sequella  公司希望其新型抗生素--SQ-109（2010  年  12  月开始  II  期试验）可缩短并简化结核病治疗方案。该药是二代乙胺丁醇  (EMB)  类似物，可通过干扰细胞壁合成抑制结核分枝杆菌细胞生长，在结核病抗生素中这种作用机制是独一无二的。
II  期试验将在南非、坦桑尼亚、加蓬及赞比亚实施，检查该药联用和不连用重要结核病抗生素利福平的有效性和安全性。该研究由\"欧洲和发展中国家临床试验合作  (EDCTP)  计划\"资助。
临床前研究发现  SQ-109  对小鼠体内敏感及耐药结核菌（包括广泛耐药结核菌株）均有极佳活性，在体外和体内还都能增强两种一线抗结核药（异烟肼和利福平）的活性，并使结核小鼠治愈时间缩短  30%。
该药治疗结核病同时具备  FDA  的\"快速通道\"和\"罕用药\"资格，并在对治疗幽门螺杆菌相关十二指肠溃疡进行研究。
本季度进入  II  期试验的最后一个药物是  MIM-D3，一种小分子神经生长因子  (NGF)  素拟肽，用于治疗\"干眼\"。
NGF  是眼内天然形成的一种蛋白质，负责维护角膜神经及上皮以及粘蛋白和泪液的产生。
干眼病是眼科医生最常治疗的毛病之一，估计有  2500-3000  万美国人罹患此病，但其治疗却很少。干眼会导致不适、视力问题及泪膜不稳定，并可能会破坏眼球表面。
MIM-D3  的研发者  Mimetogen  公司于  2010  年  11  月开始治疗中重度疾病患者的  II  期试验，并称这也是用神经营养因子模拟物治疗眼科疾病的第一个例子。此外还在对  MIM-D3  治疗阿尔茨海默病进行研究。（

光系统II是光合水氧化站，它包括，总分子量为350  kDa的20个亚基。光系统II的结构已报道的分辨率为3.8  ~2.9 Å。这些分辨率提供了很多蛋白亚基和共组合因子的排列信息，但这些不足以揭示水分离反应中心的详细结构。日本大阪市立大学的Yasufumi  Umena  等报道了分辨率1.9 Å的光系统的晶体结构。“从我们的电子密度图，我们定位了Mn4CaO5蔟的所有金属原子以及配体。我们发现，5个氧原子作为氧络桥连接5个金属原子，4个水分子束缚到Mn4CaO5蔟上，因此，它们部分作为分子氧形成的底物。我们在每个光系统II单体中分别鉴别了1300个以上的水分子。它们的一部分形成广泛的氢结合网络，服务为质子、水或氧分子通道，”  Yasufumi  Umena说。“光系统II的高分辨率结构的确定将允许我们进一步详细地分析与理解其功能。”

体重是影响II型糖尿病发病风险的一个重要因素，大约80-90%的II型糖尿病患者均存在超重或肥胖的现象。近日德国的科学家们在新研究中揭示了联系体重与II型糖尿病的分子机制。研究人员发现肥胖小鼠中miRNA-143水平增高抑制了胰岛素诱导的AKT酶激活，使得胰岛素无法发挥降血糖效应而导致了血糖水平失衡。新研究发现为研究人员开发出新型的糖尿病治疗药物指明了新研究方向。研究论文发布在《自然—细胞生物学》（Nature  Cell  Biology）期刊上。
  
胰岛素在体内的血糖水平调控中发挥着关键性的作用。当血液中的葡萄糖水平过高时，胰岛素启动肌肉和脂肪细胞的细胞膜葡萄糖转运通道，促使葡萄糖进入体细胞，降低血糖水平。此外，胰岛素还能抑制肝糖生成。然而II型糖尿病患者体内虽然可分泌足够量的胰岛素，却对胰岛素表现出耐受。如果不接受治疗，血糖水平不断增高则会引起血管损伤，最终甚至导致心脏病发作或中风。
  
过去的研究表明在所有对胰岛素产生反应的组织中均有miRNAs表达。在这篇论文中，德国Cologne-based公司的科学家与马克斯·普朗克神经研究所的主管Jens  Brüning以及科隆大学的科研人员一起协作开展研究，揭示了在II型糖尿病中发挥重要作用的miRNA。
  
研究人员发现在肥胖小鼠的肝脏中生成了过量的miRNA-143。这种RNA分子沉默了激活AKT酶的基因，从而抑制了胰岛素对AKT的激活。“AKT在细胞内葡萄糖运输和抑制肝脏葡萄糖合成中起重要的作用。当AKT酶受到抑制时，胰岛素无法发挥效应，从而导致血糖持续增高，”Jens  Brüning说。
  
在论文中，研究人员将正常体重的小鼠与II型糖尿病的肥胖小鼠进行了对比。他们发现II型糖尿病小鼠肝脏中的miRNA-143水平增高了两倍。进而，研究人员发现高水平miRNA-143肥胖小鼠的体内仅表达低水平的ORP8蛋白。ORP8是促使胰岛素激活AKT的重要作用因子，miRNA143通过下调ORP8的表达从而抑制了胰岛素对于AKT的激活。
  
目前研究人员还不明确肥胖小鼠体内表达高水平miRNA-143的原因。“如果我们能够揭示出细胞内与miRNA-143生成相关的信号途径，这将为我们开发出2型糖尿病的新治疗药物指明新起点，”Jens  Brüning在谈到未来进一步的研究计划时说道。

　　　日本研究人员日前报告说，他们通过对实验鼠的研究发现了II型糖尿病致病机理，这一发现有助于研制治疗II型糖尿病的新药物。

 

　　日本东京大学教授门胁孝率领的一个研究小组在新一期美国《细胞-代谢》杂志上报告说，他们研究发现，II型糖尿病患者体内的胰岛素无法从血管内渗透出来是导致患者血糖升高的原因。

 

　　II型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，占糖尿病患者90%以上。II型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内胰岛素可能处于一种相对缺乏状态。

 

　　东京大学研究人员说，他们利用高热量食物，培养出具有II型糖尿病症状的肥胖实验鼠，结果发现这种老鼠的血管无法扩张，胰岛素也无法从血管内渗出并到达肌肉，因此肌肉能够获得的糖分量减少到健康老鼠的一半以下，同时血液中含糖水平升高。研究人员向具有II型糖尿病症状的实验鼠体内投放能够扩张血管的药物之后，其肌肉吸收糖分的量恢复到正常水平的80%。

 

　　基于上述结果，研究人员认为，治疗动脉硬化症的扩张血管的药物有可能用于II型糖尿病治疗。目前，东京大学医院已着手这方面临床研究。

据3月2日刊《美国医学会杂志》上的一则研究披露，对欧洲白人的后裔来说，基因HMGA1  的某些变异与II型糖尿病有关。
II型糖尿病（DM）是一种常见的代谢性疾病。全世界范围内有近2亿5000万人受到这种疾病的影响。该种疾病与某些糖尿病性的并发症有关，其中包括视网膜病、肾病和心血管疾病。  肌肉、肝脏及脂肪组织的胰岛素抵抗是大多数的II型DM患者的一个主要的特征。  有相当多的证据显示，遗传性是II型DM的胰岛素抵抗的一种重要的促成因子。  研究人员先前发现，蛋白质HMGA1是胰岛素受体（INSR）基因表达的一个关键性的调节因子。
意大利卡坦查若市的卡坦查若大学的Eusebio  Chiefari,  M.D.及其同事开展了一项研究，旨在检查HMGA1  基因变异株与II型DM之间的关系，他们研究的II型DM病人及对照组成员来自有着欧洲白人祖先的3个人群。  患有II型DM的意大利病人（n  =  3,278）和2个对照组（n  =  3,328）的人是在2003-2009年期间来自意大利卡拉布里亚的门诊或其它卫生保健部门的患者；患有II型DM的美国病人（n  =  970）是在1994-2005年期间来自北加州诊所的病人，而其对照组（n  =  958）的人则是在2004-2009年期间没有罹患DM的老年运动员；患有II型DM的法国病人（n  =  354）及其健康对照组（(n  =  50）的人是在1992年由兰斯大学所收纳的。  这些人的基因组DNA或是被直接测序或是对其特定的HMGA1  突变进行分析。
研究人员发现，在所有这3个人群中，最常见的HMGA1  功能性变异株IVS5-13insC在II型DM病人中的出现频率为7-8%。  在意大利人群中，这一变异株的流行率在II型DM病人中的比例更高（比对照组的人要高近16倍，II型DM病人的该变异株流行率为7.23%，而第一个对照组的该流行率为0.43%，第二个对照组的该流行率为3.32%）。  在美国人群中，II型DM患者的IVS5-13insC变异株流行率为7.7%，而对照组的该流行率为4.7%；在法国人群中，该变异株的流行率在II型DM病人中为7.6%，而在对照组，该流行率为0%。  在意大利人群中，研究人员还观察到另外3种功能性变异株。  研究人员分析了所有4种变异株的情况。在II型DM的意大利病人中，  9.8%的病人有HMGA1缺陷，对照组的人有0.6%有HMGA1缺陷。
人们需要对HMGAl  基因及其变异株做进一步的研究，其中包括对其它族裔的研究，以了解HMGA1  在胰岛素抵抗和II型DM中所扮演的角色。