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IPC公布多项研究结果,指出:现有牛皮癣的治疗方案需更加具体化


  本报讯 今年10月29日的“世界牛皮癣日”多了一项关注,因为国际牛皮癣理事会(IPC)向医疗专家们发表了一份“采取行动”的声明,建议通过采取一些更为具体的治疗方案把牛皮癣的治疗提到公共健康日程上来。建议包括:需要评估当前的治疗指导方针,确保以一种更为全面的疗法来控制牛皮癣,要考虑到该病的多种潜在并发症,从而防止这种病对患者造成健康负担不断加重,医生们应对监控到的患者的并发症保持高度警惕并对所有可用的治疗方法都有所了解。
  这些建议是在IPC组织的一次“合作共识”会议之后提出的。这次会议是在日前召开的第15届欧洲皮肤病及性病学会年会(EADV)上举行的。来自全球许多学科的一些医学专家讨论了牛皮癣产生炎症的性质以及牛皮癣是如何可能与诸如肥胖、心血管病(包括高血压和心肌梗死)、2型糖尿病以及肝病之类的疾病联系在一起的。
  美国纽约大学医学院皮肤病系副教授Bruce Strober博士评价说:“越来越多的数据显示,牛皮癣是引起众多并发症及炎症的一个因素。极有可能的是,一些牛皮癣患者和肥胖症患者均呈现出潜在功能紊乱的生理状态。重要的是,如果牛皮癣病程的总体控制得到了显著改善,就能确保并发症患者得到及时诊断、适当治疗以及定期监控。”
  在会议上公布的数据中有一份是在最近5年中进行的一项临床试验,该试验是对1万多名牛皮癣患者进行的统计调查。调查显示,牛皮癣患者比一般人群更容易呈现出超重或肥胖。在这个观点的基础上,美国犹他大学的Gerald Krueger博士也报告了一份研究结果,结果显示,牛皮癣和肥胖是一个共享病因的两个终端,其中的一方可能会促进另一方的形成。
  牛皮癣导致心血管病日益增加的风险首次在该会议上得到证实。美国宾夕法尼亚大学的Joel Gelfand博士最近在《美国医学会杂志》上发表的一份调查研究结果中着重指出,牛皮癣可能是心脏病的一个独立危险因素,对于患重症牛皮癣的年轻人来说更是如此。40多岁患严重牛皮癣的患者患有心脏病的几率是没有皮肤疾病人群的两倍多。Gelfand博士的发现还阐明了超重的牛皮癣患者潜在的健康风险。这些数据得到了在会议上公布的一份病例控制调查的证实,该调查显示,牛皮癣患者患冠状动脉钙化的几率(60%)是非牛皮癣患者患冠状动脉钙化几率(30%)的两倍。
  在这次会议上公布的其他研究结果显示,患牛皮癣患者患其他疾病的人数要比以前所想象的多得多。试验结果显示,在接受测验的1000名牛皮癣患者中有一半以上的人很可能患有忧郁症,此外,另一份调查结果表明,牛皮癣患者中饮酒和抽烟者的比例比健康人群呈增多趋势。
  “共识”小组一致认为,绝大部分数据支持牛皮癣与加剧并发症发生的危险之间存在着联系。主持这次“共识”会议的IPC董事Wolfram Sterry教授总结说:“就其自身来说,牛皮癣是一种很严重的疾病,它通过产生许多并发症而使患者病情恶化,医生们应该了解牛皮癣的严重性及其症状,并且提供尽可能全面的综合疗法,以治疗其所产生的所有并发症。”
  在被问及有关前景时,IPC总裁Menter博士乐观地表示:“现在我们能更好地了解牛皮癣的炎症特性,我们能够与同事进行通力合作,通过利用整个药物领域(包括新型生物制剂)来改善牛皮癣患者的全面健康状况。”
  Sterry博士、Menter博士和Strober博士眼下正在合作撰写一篇论文。这篇论文将概述IPC会议的一致意见、探讨牛皮癣和并发症之间的关系、讨论这些问题所涉及的重要领域,并且发表对牛皮癣患者进行临床治疗的一些最新建议。这篇论文的目的是,使每个接触到牛皮癣的人都能够意识到目前牛皮癣患病形势的严峻性,以及该病对患者健康所造成的终生影响。   (美通)
  ●相关链接:
  国际牛皮癣理事会(IPC)是一个全球性非营利组织,该组织致力于通过在医生、研究人员以及其他对牛皮癣感兴趣的专业人士之间,开展培训、协作和创新论坛等形式来推进牛皮癣的研究与治疗。
  牛皮癣是一种常见的慢性炎症性疾病,这种疾病可能影响全球1亿人口之多,患者平均发病年龄在20岁~35岁之间。75%的病例首次发病是在40岁以前。牛皮癣作为一种免疫型疾病,通常需要长期的控制治疗。据估计,在美国,每年因牛皮癣造成的治疗费用负担就达到了30亿美元。
日期:2006年11月17日 - 来自[皮肤病与性病]栏目
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IPC指出:现有牛皮癣的治疗方案需更加具体化

2006年11月02日 中国医药报 31 今年10月29日的“世界牛皮癣日”多了一项关注,因为国际牛皮癣理事会(IPC)向医疗专家们发表了一份“采取行动”的声明,建议通过采取一些更为具体的治疗方案把牛皮癣的治疗提到公共健康日程上来。建议包括:需要评估当前的治疗指导方针,确保以一种更为全面的疗法来控制牛皮癣,要考虑到该病的多种潜在并发症,从而防止这种病对患者造成健康负担不断加重,医生们应对监控到的患者的并发症保持高度警惕并对所有可用的治疗方法都有所了解。这些建议是在IPC组织的一次“合作共识”会议之后提出的。这次会议是在日前召开的第15届欧洲皮肤病及性病学会年会(EADV)上举行的。来自全球许多学科的一些医学专家讨论了牛皮癣产生炎症的性质以及牛皮癣是如何可能与诸如肥胖、心血管病(包括高血压和心肌梗死)、2型糖尿病以及肝病之类的疾病联系在一起的。
美国纽约大学医学院皮肤病系副教授Bruce Strober博士评价说:“越来越多的数据显示,牛皮癣是引起众多并发症及炎症的一个因素。极有可能的是,一些牛皮癣患者和肥胖症患者均呈现出潜在功能紊乱的生理状态。重要的是,如果牛皮癣病程的总体控制得到了显著改善,就能确保并发症患者得到及时诊断、适当治疗以及定期监控。”
在会议上公布的数据中有一份是在最近5年中进行的一项临床试验,该试验是对1万多名牛皮癣患者进行的统计调查。调查显示,牛皮癣患者比一般人群更容易呈现出超重或肥胖。在这个观点的基础上,美国犹他大学的Gerald Krueger博士也报告了一份研究结果,结果显示,牛皮癣和肥胖是一个共享病因的两个终端,其中的一方可能会促进另一方的形成。
牛皮癣导致心血管病日益增加的风险首次在该会议上得到证实。美国宾夕法尼亚大学的Joel Gelfand博士最近在《美国医学会杂志》上发表的一份调查研究结果中着重指出,牛皮癣可能是心脏病的一个独立危险因素,对于患重症牛皮癣的年轻人来说更是如此。40多岁患严重牛皮癣的患者患有心脏病的几率是没有皮肤疾病人群的两倍多。Gelfand博士的发现还阐明了超重的牛皮癣患者潜在的健康风险。这些数据得到了在会议上公布的一份病例控制调查的证实,该调查显示,牛皮癣患者患冠状动脉钙化的几率(60%)是非牛皮癣患者患冠状动脉钙化几率(30%)的两倍。
在这次会议上公布的其他研究结果显示,患牛皮癣患者患其他疾病的人数要比以前所想象的多得多。试验结果显示,在接受测验的1000名牛皮癣患者中有一半以上的人很可能患有忧郁症,此外,另一份调查结果表明,牛皮癣患者中饮酒和抽烟者的比例比健康人群呈增多趋势。
“共识”小组一致认为,绝大部分数据支持牛皮癣与加剧并发症发生的危险之间存在着联系。主持这次“共识”会议的IPC董事Wolfram Sterry教授总结说:“就其自身来说,牛皮癣是一种很严重的疾病,它通过产生许多并发症而使患者病情恶化,医生们应该了解牛皮癣的严重性及其症状,并且提供尽可能全面的综合疗法,以治疗其所产生的所有并发症。”
在被问及有关前景时,IPC总裁Menter博士乐观地表示:“现在我们能更好地了解牛皮癣的炎症特性,我们能够与同事进行通力合作,通过利用整个药物领域(包括新型生物制剂)来改善牛皮癣患者的全面健康状况。”
Sterry博士、Menter博士和Strober博士眼下正在合作撰写一篇论文。这篇论文将概述IPC会议的一致意见、探讨牛皮癣和并发症之间的关系、讨论这些问题所涉及的重要领域,并且发表对牛皮癣患者进行临床治疗的一些最新建议。这篇论文的目的是,使每个接触到牛皮癣的人都能够意识到目前牛皮癣患病形势的严峻性,以及该病对患者健康所造成的终生影响。
日期:2006年11月6日 - 来自[皮肤病与性病]栏目

L-精氨酸对大鼠胰腺移植缺血再灌注损伤的保护作用及其机制

  【摘要】  目的  探讨L-精氨酸 (L-Arginine,L-Arg)对大鼠胰腺移植缺血再灌注(I/R)损伤的影响及其机制。方法  SD大鼠作为供、受体行胰腺移植术,给予不同方式处理:假手术组(Sham):只行开腹术;对照组(Control):只行胰腺移植术,不行预处理;缺血预处理组(IPC):在供胰切取前阻断血供10min,然后再灌注10min;L-精氨酸组(L-Arg):行胰腺移植术,再灌注前先经下腔静脉注射L-Arg 10mg/kg体重;L-硝基精氨酸甲酯组(L-NAME):供胰切取时阻断血供10min,再灌注10min;然后行移植术,在再灌注前,先经下腔静脉缓慢注射L-NAME 10mg/kg体重。各组手术完成后,于再灌注6h检测血清淀粉酶、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和一氧化氮(NO)水平,胰腺细胞凋亡指数、胰腺细胞bcl-2蛋白表达情况和胰腺组织病理改变。结果  L-Arg和IPC都降低TNF-α水平(P<0.01)和细胞凋亡水平(P<0.01),NO水平升高(P<0.01)。而L-NAME可阻断该保护效应。IPC和L-Arg均能激活bcl-2蛋白的表达。结论  L-Arg可以模拟IPC对大鼠胰腺移植I/R损伤的保护作用,其机制与合成NO,激活bcl-2基因的表达有关。

  【关键词】  缺血;再灌注损伤;胰腺移植;一氧化氮
   
  The protective effect and its mechanism of L-Arginine on ischemia reperfusion injury associated with rat pancreas transplantation

  CHEN Hao, LI Shou-bai, CHENG Yun-feng, et al.

  Clinical Center, National Institutes of Health,Bethesda, Maryland 20892,USA

  【Abstract】  Objective  To study the protective effect of L-Arginine on ischemia reperfusion (I/R) injury associated with rat pancreas transplantation and to define a possible mechanism.Methods  On the model of pancreas transplantation, male SD rats were randomly assigned to five groups (20 rats in each group): Sham group(S): laparotomy only; Control group(C): pancreas transplantation only; IPC group: donor pancreas underwent ischemic preconditioning (IPC) procedure (10-min ischemia and 10-min reperfusion) before harvest and transplant;L-Arginine group: L-Arg (10mg/kg) was injected into recipient animal via inferior vena cava before transplant; L-NAME group: donor pancreas underwent (IPC) procedure (10-min ischemia and 10-min reperfusion) before harvest and L-NAME (10mg/kg) was injected into recipient animal via inferior vena cava before transplant. Serum amylase, tumor necrosis factor-α(TNF-α) and nitric oxide (NO) levels, apoptosis index of pancreas cells, bcl-2 protein and pancreatic pathological changes were determined 6 h after the operation was completed.Results  The significantly decreased values of TNF-α and pancreas cells apoptosis levels but significantly increased NO content showed that L-arginine preconditioning can simulates the protective effects of IPC against I/R injury associated with pancreas transplantation, L-NAME can attenuate these protective effects. Both the IPC and L-arginine can decrease the apoptosis of pancreas cells by increasing bcl-2 gene expression.Conclusion  L-arginine can simulate the protective effects of IPC against I/R injury associated with pancreas transplantation by producing NO and stimulating bcl-2 gene expression.

  【Key words】  ischemia; reperfusion injury; pancreas transplantation; nitric oxide

  缺血预处理(IPC)能有效预防组织器官的缺血再灌注(I/R)损伤,但其应用并不方便。预处理研究的重要进展之一,是从缺血预处理发展到药物预处理,即用药物代替缺血刺激,产生预处理样保护效应。
   
  本实验在大鼠全胰十二指肠移植模型基础上,观察一氧化氮(NO)的前体物质L-精氨酸(L-Arginine,L-Arg)对I/R损伤的影响,并探讨其可能机制。

  1  材料与方法

  1.1  动物分组和操作  雄性SD大鼠,体重250~300g,由四川大学华西医学中心实验动物中心提供。将大鼠随机分为5组(n=20,供受体各10只):假手术组(Sham组):只行开腹术;对照组(Control组):只行胰腺移植术,不行预处理;缺血预处理组(IPC组):在供胰切取前作缺血预处理(阻断血供10min,然后再灌注10min);L-精氨酸组(L-Arg组):行胰腺移植术,在供胰再灌注前,先经下腔静脉注射L-Arg (Sigma公司)10mg/kg体重;L-硝基精氨酸甲酯组(L-NAME组):供胰切取前作缺血预处理(阻断血供10 min,再灌注10 min),然后行移植术,在供胰再灌注前,先经下腔静脉缓慢注射L-NAME (Sigma公司) 10mg/kg体重。 大鼠全胰十二指肠移植模型参照Lee等的方法[1]。大鼠于再灌注6h时,开腹取静脉血及胰腺组织送检。

  1.2  观察指标及检测方法   (1)血清淀粉酶测定:由四川大学华西医院检验科日立2000型全身自动生化分析仪测定。(2)血NO水平,按一氧化氮合酶酶法试剂盒 (晶美生物工程有限公司)说明测定。(3)血TNF-α水平,按大鼠TNF-α ELISA试剂盒(晶美生物工程有限公司)说明测定。(4)胰腺bcl-2蛋白表达水平,按bcl-2免疫组化染色试剂盒(博士德生物工程有限公司)说明测定,结果判断:以细胞核膜、胞浆出现棕黄色颗粒为bcl-2基因蛋白表达阳性。根据细胞染色强度与阳性对照片(++)的比较分为强阳性(+++),中等度阳性(++),弱阳性(+)和阴性(-);在同一切片中阳性细胞总数>30%判为阳性。如强阳性或(和)中等度阳性细胞总数>30%判为过表达。(5)胰腺细胞凋亡指数,由四川大学华西医院肿瘤中心流式细胞仪检测。 (6)胰腺病理,标本HE染色,送四川大学华西医院病理科。

  1.3  统计学方法  所有数据均以均数±标准差(χ±s)表示,采用方差分析和q检验,计数资料用χ2检验,以P<0.05为差异有显著性标准。

  2  结果

  2.1  血清淀粉酶  各移植组水平明显高于Sham组(S组,P<0.01);IPC组、L-Arg组水平略低于Control组(C组)和L-NAME组,但差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

  2.2  血NO水平  C组和L-NAME组明显低于S组(P<0.01);L-Arg组明显高于S组(P<0.01);IPC组和L-Arg组明显高于C组(P<0.01);L-Arg组又高于IPC组(P<0.05),见表2。

  2.3  血TNF-α水平  各移植组水平均高于S组(P<0.01);IPC组和L-Arg组明显低于C组(P<0.01);L-NAME组高于IPC组(P<0.05),见表3。

  2.4   bcl-2蛋白表达  bcl-2蛋白表达在IPC组和L-Arg组明显,C组和L-NAME组不明显(P<0.01),见表4。

  表1  各组血清淀粉酶水平  (略)

  注:与S组比较,*P<0.01

  表2  各组血NO浓度(略)

  注:与S组比较,*P<0.01;与C组比较,#P<0.01;与IPC组比较,△P<0.05

  表3  各组血TNF-α水平(略)

  注:与S组比较,*P<0.01;与C组比较,#P<0.01;与IPC组比较,△P<0.05

  表4  各组bcl-2蛋白表达情况(略)

  注:与S组比较,*P<0.01;与C组比较,#P<0.01

  2.5  胰腺细胞凋亡指数  各移植组细胞凋亡水平明显高于S组(P<0.01);IPC组和L-Arg组水平明显低于C组(P<0.01);L-NAME组水平高于IPC组(P<0.05),见表5。

  表5  各组胰腺细胞凋亡水平(略)

  注:与S组比较,*P<0.01;与C组比较,#P<0.01;与IPC组比较,△P<0.05

  2.6  病理学检查结果  S组胰腺小叶腺泡组织分布均匀,间质无水肿、充血、无炎性细胞浸润;C组和L-NAME组胰腺充血明显,水肿中度,浸润的炎性细胞明显增多;IPC组和L-Arg处理组充血水肿及炎性细胞浸润程度有所改善。

  3  讨论

  胰腺移植术后由于胰腺的I/R损伤,胰腺炎的发生率为10%~30%,并导致局部和全身并发症,严重者引起移植物早期或晚期无功能甚至死亡[2]。本研究结果表明,在再灌注早期使用L-Arg,可以明显减轻供胰I/R损伤,其保护效果和IPC没有明显差异,表现为血清淀粉酶、TNF-α水平、细胞凋亡指数及病理检查较对照组改善。但使用NOS抑制剂L-NAME抑制内源性NO的合成后,IPC基本上失去了保护作用。说明L-Arg对胰腺的保护作用是通过NO生成而实现的。

  通过细胞凋亡,可以防止因细胞坏死随之而来的炎症反应。然而,胰腺细胞凋亡的增加对再灌注后供腺功能的恢复显然是重要的障碍。细胞凋亡受基因调控,bcl-2基因是抑制凋亡的主要基因[3]。本实验发现bcl-2在IPC组和L-Arg组表达明显,相应地胰腺细胞凋亡程度较对照组为轻;而在L-NAME组表达不明显,同时L-NAME组胰腺细胞凋亡程度与对照组差异也无显著性。说明IPC和L-Arg通过刺激bcl-2基因的表达,从而减轻了细胞凋亡程度。

  综上所述,外源性L-Arg可以改善大鼠胰腺移植时供胰的I/R损伤,其可能机制是通过提高NO水平,刺激bcl-2基因表达,抑制TNF-α的合成和胰腺细胞的凋亡,从而产生IPC样保护效应,但对其进一步的作用方式还有待探讨。

  【参考文献】

  1  Lee S, Tung KSK, Koopmans H, et al. Pancreaticoduodenal transplantation in the rat. Transplantation,1972,13: 421-424.

  2  Grewal HP, Garland L, Novak K, et al. Risk factors of postimplantation pancreatitis and pancreatic thrombosis in pancreas transplant recipients. Transplantation,1992,56: 609-613.

  3  Avao Y, Otsuki Y, Kataoka S, et al. Multiple subcellular localization of bcl-2 detection in nuclear outer membrane, endoplasmic reticulum membrane, and mitochondrial membrane. Cancer Res,1994,54: 2468-2471.

  (编辑:丁剑辉)

  作者单位: Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892, USA

       130052 吉林长春,吉林省人民医院外科

       National Heart, Lung and Blood Institute, NIH 20892, USA

       610000 四川成都,四川大学华西医院外科

 

日期:2006年8月29日 - 来自[2005年第2卷第19期]栏目
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心麻痹液在缺血预处理产生心肌保护效应中的作用研究

   Niu Hao,Zhao Jinxian,Zhu Bin
    
  Department of internal medicine,Zhongtang People’s Hospital,Dongguan523220.
     
  【Abstract】 Objective To investigate the function of cardioplegia in IPC-induced cardioprotection through comparing the effects of ischemic preconditioning(IPC)and IPC followed by cardioplegia on immature rabbit hearts globally suffered ischemia-reperfusion injury.Methods New Zealand rabbits aged14-21days weighing220-280g were used.The animals were anesthetized and heparinized.Chest was opened and heart was quickly removed and aorta was connected to Langendorff within30s after excision.The hearts were perfused with Krebs-Henseleit buffer balanced with gas mixture(O 2 :CO 2 =95%:5%)at60cmH 2 O(perfusion pressure).IPC consisted of5min global isˉchemia plus10min reperfusion.Thirty two immature rabbit hearts were randomly divided into four groups:CONⅠ(n=8),was only made globally ischemic by withholding perfusion for30min followed by40min reperfusion;IPC(n=8),IPC and30min noreperfusion followed by40min reperfusion;CONⅡ(n=8),A cardiac arrest was induced with4℃St ThomasⅡcardioplegic solution and a45min nor eperfusion followed by40min reperfusion;IPC+St.Ⅱ(n=8),IPC,4℃St ThomasⅡcardioplegia and30min noreperfusion followed by40min reperfusion.Coronary flow(CF),HR,left ventricle developed pressure(LVDP),and±dp/dtmax were monitored at equilibration(baseline value)and the5,10,20,30and40min after reperfusion.The values got after reperfusion were expressed as percentage of their baseline valˉue.Myocardial enzyme in the coronary effluent,and myocardial energetic metabolism were also determined.Results The four hemodynamics indexes have not signi
ficant difference between the IPC group and the CONⅠ.It took the IPC group much longer time to cardiac ischemia-beating(16.23±1.74min versus13.50±1.82min in controls P<0.01).The CK-MB leakage in IPC group was increased,although the results were not significantly different from 
control.The myocardial levels of ATP in preconditioning group at the end of the reperfusion was significantly decreased.Yet in IPC+St.Ⅱgroup the recovery of CF,HR,LVDP and±dp/dtmax was significantly improved compared with CONⅡand less CK-MB leaked out and as well as preserved myocardial ATP content.Conclusion Single IPC can not bring forth cardioprotectection on immature rabbit hearts exˉperiencing with global ischemia and reperfusion;on the contrary,it may lead to injury of the myocardium.However under the use of cardioˉplegia,IPC provides significant cardioprotective effects.Therefore,on the isolated hearts perfused with Langendorff model,our study firstly observed that the use of cardioplegia is the precondition of IPC-induced cardioprotection. 

  Key words ischemic preconditioning ischemia cardioprotection cardioplegia 

  缺血预处理是一个在许多种动物上都观察到的内源性适应性现象,且被描述为是所能得到的心肌保护中最强的机制之一 [1]  。一个或多个短暂的缺血再灌注能保护其后延长的具有潜在致死性的缺血 [2]  。这种IPC降低了缺血后心律失常发生的严重性 [3]  ,改善了收缩功能 [4]  ,并降低了缺血后心肌梗死面积 [2]  。关于IPC产生心肌保护的机制,一些研究 [5,6]  认为ATP敏感性钾通道(K  ATP  channel)开放可能与之密切相关。鉴于高钾浓度的心麻痹液是临床上最为常用的心肌保护措施之一,但细胞外高浓度钾是否会影响到K  ATP  通道开放?因此,本研究将利用Langendorff离体灌注模型研究缺血预处理(IPC)单独应用和与心麻痹液(St.ThomasⅡ号停搏液)联合应用对兔未成熟心脏全心缺血再灌注的影响,以了解心麻痹液在IPC心肌保护效应中的作用。

  1 材料与方法
   
  1.1 动物  新西兰幼兔,体重220~280g,兔龄14~21天,雌雄不拘。
   
  1.2 心脏离体及灌注 以氨基甲酸乙酯腹腔麻醉(1.5g/kg),经股静脉肝素化(150IU/kg),快速开胸取出心脏,浸入4℃Krebs-Henseleit缓冲液,30s内主动脉插管连于Langenˉdorff灌注装置,用39℃经混合气(O 2 :CO 2 =95%:5%)平衡的Krebs-Henseleit液灌注,灌注压60mmH 2 O(1cmH 2 O=0.098kPa)。剪开肺动脉以通畅冠脉流出道。剪开左心耳,向左室插入与多导生理检测仪(Macintosh Quadra610,Maclab charts3.6v/s)相连的带球囊导管,并将心脏移入保温缸内(39℃,兔生理体温)。30min后,向球囊缓慢注入生理盐水,调整至左室舒张末压(LVEDP)为10mmHg(1mmHg=0.133kPa),在整个实验过程中球囊容积保持不变。
   
  1.3 灌注媒体 灌注液为Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(mmol/L):NaCl118.5,NaHCO 3 25.0,KCl4.8,MgSO 4 ·7H 2 O1.2,KH 2 PO 4 1.2,pH7.4(当95%O 2 :5%CO 2 平衡时)。其中钙离子浓度降低至1.8,葡萄糖为11.1mmol/L。使用前,所有灌注液均经过孔径为5.0-μ醋酸纤维素膜过滤。心麻痹液为St.ThomasⅡ高钾停搏液(mmol/L):NaCl100.0、NaHˉCO 3 10.0、KCl16.0、MgCl 2 6H 2 O16.0、CaCl 2 H 2 O1.2,pH7.80 ±0.02。
   
  1.4 实验分组及流程 实验共分4组,每组8例。所有心脏在全心缺血(停灌注)前均接受50min平衡灌注,IPC为全心缺血前的5min停灌注-10mim再灌注。其中ConⅠ和IPC组离体灌注心脏为主动脉停灌,心脏缺血自动停跳后接受30min缺血和40min再灌注;而在ConⅡ和IPC复合心麻痹液组,用20ml4℃St.ThomasⅡ心麻痹液经主动脉灌注,心脏停跳后接受45min缺血和40min再灌注。
   
  1.5 心脏缺血跳动时间 记录主动脉停灌后ConⅠ和IPC组心脏缺血跳动时间。
   
  1.6 功能测定 所有心脏在接受15min的Krebs-Henseleit液的平衡灌注后,记录冠脉流量(CF)、心率(HR)、左室发展压(LVDP)、左室压力最大上升和下降速率(±dp/dt  max  )作为基础值,并分别把再灌后5、10、20、30、40min的CF、HR、LVDP、±dp/dt  max  测定值表达为对其相应基础值的恢复率。

  1.7 心肌酶测定 收集复灌后前10min的冠脉流出液,测定心肌特异的肌酸激酶同工酶(CK-MB)。自动生化分析仪为Hitachi7170A,CK-MB试剂盒购自Sigma。
   
  1.8 ATP的测定 剪取心肌左室组织200mg;滤纸吸净表面水分,液氮保存,采用高效液相色谱技术测定ATP含量。仪器与试剂:采用美国Waters公司高效液相色谱仪,510泵,490E型紫外检测器,4.6mm×250mm Spherisorb ODS2柱;5’-ATP钠盐和CP(均为Sigma产品),甲醇为色谱纯,其它试剂均为分析纯,水为超纯水。测定方法:称取适量心肌组织(150mg),加入1ml0.4M HCLO4溶液沉淀,匀浆,冰浴中提取。5000r/m离心10min,上清液用碱调pH为中性,10000r/m离心10min。取上清液20μl进高效液相色谱仪(HPLC)分析。色谱条件:ODS反相分离柱,流动相为甲醇-KH 2 PO 4 缓冲液,流速1.0ml/min,检测波长259nm。单位μg/g.wet。
   
  1.9 数据表达与统计学分析 所有数据均以X±s表示,ConⅠ与IPC组比较以及ConⅡ与IPC+St.Ⅱ组比较用成组t检验,P<0.05为差异有显著性。

  表1 各组血液动力学在复灌后恢复情况 (X±s)(略)
   
  注:和ConⅡ相比, ˇ P<0.05, ˇˇ P<0.01
   
  表2 各组CK-MB、ATP以及心脏缺血跳动时间的比较 (X±s)(略)

  注:与各自对照组相比, ˇ P<0.05, ˇˇ P<0.01

  2 结果
   
  2.1 平衡时资料 在缺血再灌注损伤以前四组动物的一般资料(体重、血液动力学)差异无显著性。
   
  2.2 心脏缺血跳动时间 主动脉停灌后IPC组心脏缺血跳动时间较ConⅠ组明显延长(表2)。使用心麻痹液的ConⅡ组和IPC+St.Ⅱ组在主动脉灌注20ml4℃St.ThomasⅡ停搏液后心脏即完全停止跳动,故不记录此项指标。
   
  2.3 血液动力学变化 ConⅠ与IPC组的CF、HR、LVDR及±dp/dt  max  恢复率在复灌后5、10、20、30、40min各时点差异均无显著性,其中IPC组HR和-dp/dt  max  恢复率在所观察各时点要高于ConⅠ,但两者差异无显著性(P>0.05)。而在IPC+St.Ⅱ组,CF、HR、LVDP和±dp/dt  max  恢复率在复灌后明显高于ConⅡ组(表1)。
   
  2.4 心肌酶学变化 IPC组的肌酸激酶同工酶(CK-MB)漏出量高于ConⅠ组,但差异无显著性(P>0.05);IPC+St.Ⅱ组(表2)。
   
  2.5 心肌ATP含量 IPC组的心肌组织ATP含量明显低于ConⅠ组;而IPC+St.Ⅱ组心肌组织ATP含量明显高于ConⅡ组(表2)。
   
  3 讨论

  既往多数缺血预处理研究能得到保护性结果,故而许多学者认为缺血预处理对心肌的保护是迄今发现最强的内源性保护 [1]  。即使有些结果阴性的实验也只是把原因归咎为实验动物种属和模型的不同,而从未提到预处理后的实验动物心脏在接受全心缺血时,其停跳是否迅速或缺血跳动时间延长(文献中IPC对离体心脏I/R研究罕用停搏液) [7]  。但本实验结果表明:单纯的使用缺血预处理并不能保护接受缺血再灌未成熟兔心肌的心脏功能反而可能导致心肌细胞的损伤。其原因可能与主动脉停灌后,心脏缺血跳动时间显著延长从而导致能量消耗过多有关。如果经过缺血预处理的心脏在主动脉停止灌注后仍较长时间跳动,这必然导致心肌细胞损伤和能量消耗增加。但从另一角度来说,预处理过的心脏不易停止搏动本身是否意味着IPC对心肌电、机械性的保护?在本研究中,即使IPC组心肌细胞损伤较重、能量消耗增多,但其血流动力学指标及心率恢复与其对照组并无统计学差别,在复灌后各观察点HR及-dp/dt  max  的恢复有好于对照组的趋势。这提示IPC对心肌的保护研究有必要与心麻痹液结合起来进行。
   
  但是,K  ATP  通道开放可能正是IPC产生心肌保护的机制 [5,6]  ,如果使用高钾浓度的心麻痹液会不会影响到该通道的开放?Kaukoranta等 [8]  的研究显示,IPC与心麻痹液合用时,细胞外高浓度钾可能会影响到K  ATP  通道开放而减弱或取消IPC的保护作用。本实验结果显示:同单独的高钾停搏液组(ConⅡ组)相比,缺血预处理联合高钾停搏液明显改善了再灌注后心率(HR)、冠脉流出量(CF)、左室发展压(LVDP)及左室压力最大上升和下降速率(±dp/dt  max  )的恢复率,并保存了心肌ATP含量,少了肌酸激酶同工酶(CK-MB)漏出。提示在同高钾停搏液联合使用时,IPC仍具有明显的心肌保护效应;而且本研究首次观察到这种在Lanˉgendorff离体灌注心脏模型上的IPC心肌保护效应有赖于心麻痹液的参与。Galinaces等 [9]  对离体大鼠心脏的研究显示,当心脏停搏液的灌注受到阻碍时(<2.0ml/g心肌),IPC与心脏停搏液联合应用能比单独应用心停液更有效的保护心肌组织。而Lu等 [10]  在风心病瓣膜置换术中对St.Thomas液联合IPC进行研究,发现预处理组较单独使用心停液组,缺血后血浆ATP含量和心肌+dp/dt  max  增高,而CK释放减少。这都显示了在IPC与高钾停搏液之间存在良好的“兼容性”。事实上,St.ThomasⅡ号停搏液的“高钾”也仅为16mmol/L,较之细胞内钾浓度仍相去甚远,可能不足以妨碍K  ATP  通道的开放;或者IPC机制还可能涉及到其他方面,这需要进一步实验证实。
   
  本实验提示,IPC在单独应用时不足以保护经历全心缺血再灌注损伤的兔未成熟心脏,反而有可能导致心肌细胞的损伤;而在与心麻痹液合用时,IPC对经历全心缺血再 灌注的兔未成熟心肌具有明显的保护作用。这表明,在特定的研究模型上,IPC对心肌的保护需要与传统高钾浓度心麻痹液相结合。

  参考文献
    
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  9 Galinances M,Wilson AN,Hearse DJ,et al.Impaired cardioplegic delivˉery and the loss of cardioprotection.A role for preconditioning.J Mol Cell Cardiol,1997,29:849-854.
   
  10 Lu Ex,Chen SX,Yuan MD,et al.Preconditioning improves myocardiol preservation in patients undergoing open heart operations.Ann Thorac Surg,1997,64:1320-1324.
    

  作者单位:523220广东省东莞市中堂人民医院内科
         050031石家庄河北医科大学第一医院内科
         100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院麻醉科

日期:2005年8月3日 - 来自[论著]栏目

心肌缺血预适应对初发急性心肌梗死患者临床及预后的影响

  【摘要】 目的  探讨心肌缺血预适应对初发急性心肌梗死患者梗死范围及近期预后的影响。 方法  对116例初发AMI患者,按梗死前48h有无心绞痛分为缺血预适应组(IPC,n=64),无缺血预适应组(NIPC,n=52),对比两组患者的临床资料。 结果  IPC组比NIPC组的心肌梗死范围小(P<0.05),血清心肌酶学峰值低(P<0.05)。恶性心律失常、心力衰竭、心源性休克、室壁瘤发生率及病死率均明显降低(P<0.05)。 结论  心肌缺血预适应具有保护心肌、缩小梗死范围,改善初梗患者近期预后的作用。

    Effects of ischemic preconditioning on clinical and prognosis with first acute myocardial infarction

    Huang Weiguang,Wei Jianrui,Chen Siwei

    Departemnt of Cardiology,Guangzhou Red Cross Hospital,Guangzhou510220.
   
    【Abstract】 Objective To investigate the short-term effects of ischemic preconditioning(IPC)on clinical and prognosis with first acute myocardial infarction(AMI).Methods 116cases of first AMI during hospitalization were divided into two groups:ischemic precondition group(IPC,n=64)with angina48hours before AMI;on ischemic precondition group(NIPC,n=52)without angina.The clinical data of the two groups were compared.Results The infarction size was smaller in the group IPC than that in the group NIPC(P<0.05).The peak value of myocardial enzyme was lower in group IPC than in group NIPC(P<0.05),and the incidence of malignant arrhythmia,heart fail-ure,cardiogenic shock and mortality were also lower in the group IPC than those in the group NIPC(P<0.05).Con-clusion Ischemic preconditioning could protect myocardium and reduce the infarction size,improve the short-term prognosis of first AMI patients.

    【Key words】 ischemic preconditioning acute myocardial infarction prognosis

    心肌缺血预适应是指反复短暂的缺血发作可以使心肌在随后较长时间缺血中得到保护,由Murry [1] 等于1986年首次提出。动物实验已证实缺血预适应可以缩小心肌梗死范围,减少再灌注心律失常和减轻梗死后心功能不全。临床研究也发现梗死前心绞痛可使心肌处于预适应状态 [2] 。本文通过对116例初发AMI患者临床资料分析,探讨心肌缺血预适应对AMI患者梗死范围、合并症及近期预后的影响。

    1 对象与方法

    1.1 对象 选择资料完整并符合WHO诊断标准的住院初发AMI患者116例,其中男66例,女50例,年龄42~78岁。

    1.2 方法 根据AMI前48h有无心绞痛病史,将患者分为缺血预适应应(IPC)组和无缺血预适(NIPC)组。两组患者一般资料对比见表1。

    1.3 观察指标 两组患者入院后均接受相同的常规治疗。对比分析发病3周内下述资料:(1)采用18导联ECG进行心肌梗死定位;(2)分别于发病24h内每2h1次,发病1周内每天1次连续测定血清肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)并取其峰值;采用Wagner [3] 等的记分法选择AMI第7天充分发展期的ECG进行QRS记分。通过测定CK、CK-MB峰值和ECG QRS记分来评估梗死范围;(3)根据心电监护和动态心电图资料,统计住院期间严重心律失常发生率(包括短阵或持续性室性心动过速、室颤、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞);(4)超声心动图测量左心室射血分数(LVEF)及左心室室壁运动情况作为评价AMI后心脏收缩功能指标;(5)住院期间心衰(Killip分级Ⅱ~Ⅲ级)及心源性休克、室壁瘤、死亡发生率。

    1.4 统计学处理 计量资料采用t检验,数据以ˉx±s表示。计数资料采用χ 2 检验。P<0.05表示差异有显著性。

    2 结果

    2.1 两组患者一般资料对比 两组患者性别、平均年龄和高血压、糖尿病与血脂异常的例数之间差异均无显著性(见表1)。

    2.2 两组患者MI部位比较 仅累及前壁、前间壁、下壁、侧壁或非Q波梗死者IPC组和NIPC组分别为43例(占67.2%)和32例(占61.5%),P>0.05;表现为广泛前壁、前下壁、下壁或前下壁加右室或侧壁等大面积梗死者IPC组21例(占32.8%),NIPC组20例(占38.5%),P>0.05。两组患者梗死部位比较差异无显著性。

    2.3 两组患者梗死范围及梗死后心脏收缩功能比较 IPC组CK、CK-MB峰值、ECG QRS记分明显低于NIPC组,反映IPC组梗死范围显著小于NIPC组。而IPC组左室射血分数明显高于NIPC组,室壁异常运动节段数明显低于NIPC组,反应缺血预适应有利于心脏收缩功能的恢复(见表2)。

    表1 两组患者一般资料对比(略)注:两组间比较,P值均>0.05

    表2 两组患者梗死范围及梗死后心脏收缩功能比较 (略)

    2.4 两组患者并发症及病死率情况比较 IPC组严重心律失常、心力衰竭、心源性休克、室壁瘤及住院期间病死率明 显低于NIPC组(P<0.05),见表3。

    表3 两组患者并发症及病死率情况比较 例(略)

    2.5 冠脉造影检查结果 住院期间IPC组有20例进行了冠脉造影检查,其中双支或双支以上冠脉病变者14例(70.0%);而在NIPC组行冠脉造影的16例中双支或双支以上冠脉病变者6例(37.5%)。经χ 2 检验,P<0.05。说明IPC组冠脉病变较NIPC组广泛。

    3 讨论

    近年来,人们一直致力于寻找保护心肌的有效手段和方法。动物实验已经证实了缺血预适应对心肌的保护作用,由于心肌缺血预适现象为临床缺血心肌的保护开辟了新的途径,因此具有重要的临床意义。本研究结果显示,在两组患者梗死部位无显著性差异的情况下,缺血预适应组CK及CK-MB峰值显著低于无缺血预适组。根据CK及其同工酶CK-MB峰值和ECG QRS记分估价的梗死范围比较结果显示,在心肌梗死急性期,缺血预适应组心肌梗死范围明显小于无缺血预适应组。与Lawson [4] 等报道的结果一致,提示心肌缺血预适应现象有缩小梗死范围的作用。IPC组患者冠脉病变广泛,然而IPC组梗死范围、并发症严重心律失常、心力衰竭、心源性休克、室壁瘤发生率及病死率均明显低于NIPC组,进一步证实了心肌缺血预适应现象具有保护心肌、缩小梗死面积,减少恶性心律失常的发生、减轻心肌梗死后心功能不全及改善预后的作用。心肌缺血预适应保护心肌的作用机制尚未完全阐明,主要有以下几种解释:(1)腺苷假说 [5] 认为短暂缺血可促使腺苷释放,由腺苷A受体介导,通过抑制性G蛋白开放ATP敏感钾通道,可缩短动作电位时程,抑制ATP形成和钙内流。钾通道兴奋剂有广泛的保护心肌作用,减少梗死面积,改善心肌收缩功能。(2)能量需求降低 [6] ,缺血预适应显著减慢了缺血时能量代谢,心肌糖原分解和无氧糖酵解速率明显减慢,其原因可能与心肌顿抑有关。(3)应激蛋白合成 [7] ,应激蛋白又称热休克蛋白,在缺血、缺氧、压力负荷过重或高温下均可诱导其合成,在功能和生化方面对心肌均有保护作用,加强心肌对缺血的耐受性。(4)另外心肌产生的氧化氮、前列腺环素、缓激肽以及其他因子与缺血预适应可能有关。心肌缺血预适应现象是心肌内源性保护机制,在临床上为心肌保护开辟了一条新的途径,对缺血预适应现象发生机制及临床应用还需进一步深入研究。

    参考文献

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    作者单位:510220广州暨南大学医学院附属广州市红十字会医院心内科

日期:2005年6月9日 - 来自[论著]栏目
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一氧化氮与缺血预处理对脏器保护的机制

  对“缺血预处理”的正式命名至今已有12年(1),对这一现象的认识及研究一直在向纵深发展。尽管缺血预处理(IPC)的具体机制还不十分清楚,但它至少包括三个环节:(1)激发物;(2)介质;(3)效应器。NO作为生物体内一种结构最简单的内源性信号分子之一,与其他信号分子如激素、细胞因子、生长因子、活性多肽、神经递质调质等共同调节体内多种生理功能。有资料表明,NO亦参与了这一保护过程。

  1.IPC的现象及概念

  1986年,Reimer等在做狗的心脏实验时发现,反复短暂缺血(5分钟)和再灌注(5分钟)所造成的心肌ATP消耗并不累加,反而可使心肌坏死面积减少25%,但随后持续缺血(40分钟)则引起严重的ATP消耗和细胞死亡。Murry等(1)将这一现象定义为IPC,即:组织在经过短暂的重复缺血后,能增加其对缺血的耐受性。随着许多学者对短暂缺血和再灌注的时间及次数对细胞损伤的程度进行研究。

  2.IPC的分类

  1993年,Murry等首先发现,除了上述的即时保护作用外,IPC还有延迟保护效应,即所谓的“第二保护窗口”。由此看来,IPC的保护呈“双峰”时相,即经典的和延迟的.IPC保护效应。前者在IPC后数分钟即表现并延续1~2小时。后者则出现在IPC后12~72小时。两者之间的病理生理及保护机制不同。

  2.1经典IPC

  2.1.1激发物与介质 目前发现的IPC激发物有:腺苷,乙酰胆碱,儿茶酚胺,血管紧张素,缓激肽,内皮素及阿片样物。不同物质所激发产生的不同程度的IPC效应有种属差异(2)。例如,腺苷没有参与大鼠心脏IPC,但在兔、狗、猪和人类心脏IPC中起主要作用(3)。此外激发物之间还有协同作用(4)。

  必须强调,激发物与介质是完全不同的两个概念,前者仅启动IPC,不参与以后的反应,而后者则参与了全过程。比如,缓激肽是一种激发物,它可启动IPC但在持续缺血过程中不起作用,而腺苷则既是一种激发物又是介质(5)。

  2.1.2受体后信号级联放大系统及效应器 许多激动剂如去甲肾上腺素、缓激肽和腺苷等均与G-蛋白偶联,百日咳杆菌毒素可阻断这一过程(6)。激动剂与受体结合后,与G-蛋白偶联,激活磷酯酶C,催化磷酯酰肌醇分解,产生甘油二酯(DG),最后激活蛋白激酶C(PKC)(7)。PKC抑制剂多粘菌素B可阻断这一保护过程(8)。但亦有相反的报道(9)。由于佛波醇酯可使PKC酶族大多数同功酶激活,不论哪种酶激活,均会导致IPC的保护效应。由此可见,IPC可能有多种PKC的同功酶参与。

  近年来研究表明,除PKC外,其他激酶在经典IPC中起着很重要的作用。如酪氨酸激酶和有丝分裂原激发的蛋白激酶(MAPK)可能也参与了信号放大过程(10、11)。

  许多研究证实,阻断大鼠、狗、猪和人的ATP敏感的钾离子通道(Katp)可消除预处理的保护作用。优降糖和5-hydroxdecanoate可模拟该过程(12)。相反,激活该通道,可降低动作电位,减轻钙超载,保存ATP,从而起到细胞保护作用(13)。但是小剂量钾离子通道激动剂Bimakalim仍可产生心肌保护效应而对降低心肌动作电位没有任何影响(14)。而PKC激活的钾离子通道可使ATP保持在生理水平(15)。由此推测,PKC通过钾离子通道的效应器可能在最代表细胞活性的线粒体膜上。

  综上所述,经典IPC的过程如下:激动剂+受体→G-蛋白偶联→磷酯酶C激活→激活PKC→激活效应器膜上的钾离子通道→保存ATP→细胞保护。

  2.2.延迟性IPC 延迟性IPC于1993年首先由Murry等在兔子的心脏上发现,表现为经典IPC后24小时,心脏环死面积仍比持续缺血动物的小。随后研究发现,这一保护作用可延迟1~3天(16)。不同种属的动物其延迟性IPC出现的时间及延续的时间不同(17,18)。但亦有不同的报道(19)。

  2.2.1延迟性IPC的激动剂、信号系统及效应蛋白

  (1)激动剂 腺苷A1受体在兔子IPC中起重要作用,其抑制剂可消除这一保护作用。自由基和NO则在猪的延迟性IPC中起主要作用(20,21)。(2)信号系统 pKC在延迟性IPC的信号传递系统中仍起主要作用。Parratt发现,经典IPC后,PKC-ε易位于胞膜上(22),推测在PKC酶族中,PKC-ε在延迟性IPC的信号传递系统中起主要作用。Chlerythrine可阻断这一过程(23)。

[page]

  除PKC外,其他值得注意的是酪氨酸激酶和MAPK家族放大系统。

  由腺苷A1受体激动剂产生的延迟保护既依赖PKC又依赖酪氨酸激酶,Chlerythrine和Lavendustin-A(酪氨酸激酶抑制剂)均可阻断这一保护过程。

  MAPK家族亦起作用。在真核细胞内有三种主要的MAPK:P42/P44MAPK,p38激酶和不活泼的c-jun n-terminal kinase(JNK/SAPK)。PKC可使raf-1激酶磷酸化,而后者则与P42/P44MAPK系统直接相连。有证据表明,大鼠心脏短暂缺血可迅速提高整个MAPK活性。而p38激酶和JNK/SAPK又是已知的磷酸化因素(24),其激活可协同加速基因的表达,最终产生具有保护效应的蛋白质。

  目前已知,至少锰超氧化物歧化酶(锰-SOD)和热休克蛋白(HSP72)可能是效应器酶(25)。锰-SOD是线粒体内的抗氧化物,HSP72则是在细胞受损时折叠、转运和变性的调节蛋白。

  由此可见,延迟性IPC通过PKC和(或)MAPK、酪氨酸激酶作用于细胞核,产生具有保护作用的蛋白质而发挥IPC的保护作用。

  3.NO与IPC的关系

  3.1NO的合成 体内大多数细胞均可合成NO。以精氨酸和分子氧(O2)为底物,在一氧化氮合酶(NOS)作用下合成。合成后很快既被氧化成NO2,以NO2和NO3形式存在于细胞内外液中失去活性。NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可抑制NO的合成。

  3.2 NO的作用机制及与IPC的关系 目前NO与IPC关系的研究,主要是指其在经典IPC中的作用。NO在延迟性IPC中的作用,研究的还很少。有资料表明,L-精氨酸(NO前体)途径可模拟IPC的保护效应,而NOS抑制剂L-NAME则可消除这一保护效应。NO的作用靶是可溶性鸟苷酸环化酶(GC)。NO与GC活性基团上的Fe结合,激活该酶,促进三磷酸鸟苷(GPT)环化,产生环磷酸鸟苷(cGMP),升高的cGMP再刺激cGMP依赖的蛋白激酶,调节磷酸二酯酶和离子通道发挥作用。从上面所提到的经典IPC作用途径可知,NO是通过PKC这一环节来发挥其IPC保护效应的。缓激肽在缺血早期即由细胞释放,而且很可能是NO释放的物质。缓激肽通过β2受体激活NOS,使NO合成增加,鸟苷酸环化酶水平升高,cGMP增加。增高的cGMP降低Ca内流,激活cGMP磷酸二酯酶(PDE),激活线粒体膜上的钾离子通道,保存ATP,这样一来即可通过NO减少心肌细胞的氧耗,减少其收缩,发挥保护作用。

  IPC的保护机制较为复杂,很可能有多因素参与。如果能在NO供体模拟激动物和钾离子通道激动剂等环节上生产出相应的药物,必将会对临床产生重要影响。

  参考文献

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日期:2004年9月24日 - 来自[病理生理学]栏目
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