高催乳血症（Hyperprolactinemia，HP）是下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病，是由多种因素引起垂体前叶分泌过多的催乳素（PRL）所致，催乳素升高可使下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱。临床表现主要以性功能障碍为特征。当血清中催乳素高于25ng/ml时，即可诊断为高催乳血症。高催乳血症在女性中较常见，是危害女性生殖健康的一种常见疾病，如不予治疗，将引发骨质疏松等并发症。高催乳血症包括显性催乳素和潜在性高催乳血症。前者是指24小时血中催乳激素持续升高，后者是指夜间睡眠时催乳素值超过生理范围或周期的某一时期升高。目前，有关高催乳素的流行病学尚无权威性统计学数据。2000年，国外有文献报道普通人群的该病发病率为0.4%，而生殖障碍女性的发病率高达9%~17%。
催乳素是一种由脑垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌的蛋白质激素，受丘脑下部的多巴胺调节。多巴胺作用于催乳素细胞表面的多巴胺受体，抑制催乳素的产生。任何干扰多巴胺的因素均可使催乳素分泌增加。目前，医学界一致认为，引起高催乳素的原因涉及生理、病理和药理性。最常见的病理因素包括：下丘脑肿瘤、垂体或异位性催乳素瘤、空蝶鞍综合征、肢端肥大症、某些药物的应用及原理性甲状腺功能减退症和肝肾脏功能不全等。药物因素包括：干扰多巴胺合成药物或多巴胺受体阻断剂，如噻吩嗪类、胃复安、吗丁林、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑郁剂、降压药、易博定、阿片类、雌激素、H2受体阻断剂等。
A.药物治疗仍是主流
目前，高催乳血症的治疗途径包括手术治疗和药物治疗。手术治疗的目的是抑制肿瘤生长，防止或减轻肿瘤压迫导致视力障碍，恢复并保护垂体及性腺功能。手术治疗仅用于直径大于10mm的垂体巨大腺瘤或经正规多巴胺受体激动剂治疗无效的垂体腺瘤患者。由于手术治疗并发症较多，同时具有一定的危险性，且复发率高，目前仍以药物治疗为主。在特殊情况下，则采用手术与药物的联合治疗。
高催乳血症的药物治疗主要是采用多巴胺受体激动剂，包括麦角碱衍生物，主要有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。药物治疗具有简单、安全、无创伤性等优点，可降低因手术治疗而出现的意外风险。目前，临床中可用于治疗高催乳血症的药物有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特3只药物。
溴隐亭：副作用较大 溴隐亭（Bromocriptine）是首个用于治疗高催乳血症的非特异多巴胺受体激动剂，是一种半合成的类多肽碱麦角胺衍生物，可兴奋多巴胺受体作用于下丘脑，增加多巴胺而抑制垂体分泌催乳素；也可直接作用于垂体催乳素细胞，抑制催乳素的合成和释放。本品适用于各种类型的高催乳血症，也是治疗垂体腺瘤的首选药物。口服剂量为2.5~5.0mg/d，经口服后1~3小时，血药浓度达到高峰，催乳素分泌作用维持14小时。本品副作用较大，临床研究证实约有12%使用本品的患者因其副作用而不能耐受有效治疗量。本品的主要不良反应有胃肠道反应，当剂量较大时有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡以及便秘等不良反应。
本品用于治疗高催乳素的常用制剂规格有1mg、2.5mg和5mg。国内有3家企业进口，分别是北京诺华、匈牙利吉瑞公司和瑞士雪兰诺公司。国内有江苏豪森药业股份有限公司于2010年4月向SFDA提出新药注册申请。
卡麦角林：耐受性显优势 卡麦角林（Cabergoline，Dostinex）为麦角碱衍生物，由法玛西亚-普强公司开发（现已属辉瑞公司旗下产品），于1997年获FDA批准在美国上市。本品属长效、高效抗催乳制剂，临床疗效及耐受性良好，其对多巴胺D2具有高度的亲和力和选择性，对多巴胺D1受体亲和力则较低。本品的起始推荐剂量为0.25mg，一周2次，治疗4周后，可增加至最大剂量1mg，一周2次。本品血药峰值时间为0.5~4小时，半衰期约65小时，允许每周服用1次。本品经口服后吸收迅速，在肝脏内广泛代谢成无活性代谢产物，母体药物及其代谢物大部分随胆汁排泄，少量随尿液排出。
本品副作用明显较溴隐亭低。仅有轻度恶心、体位性低血压、腹痛、眩晕和嗜睡。国外有文献报道本品因不能耐受而停药治疗的患者约为3%。经国外卡麦角林和溴隐亭的临床对比研究结果证实，本品疗效及耐受性均优于溴隐亭。
本品目前尚未进口，亦无国内企业生产、申报。
喹高利特：抑制作用更强 喹高利特（quinagolide，Norprolac）由诺华公司开发，授权于Ferring制药公司注册。本品于1996年9月首次在瑞士上市，用于高催乳素血症的治疗。随后，在加拿大、欧盟、香港、墨西哥、俄罗斯和南非获准用于治疗高催乳血症，在法国获准用于治疗女性不孕症，欧盟获准用于治疗催乳素瘤。本品获批剂型为片剂，上市规格有25μg、50μg、75μg以及150μg。
本品是一种非麦角碱类多巴胺能激动剂，是新一代特异、高效、长效抗催乳素药物，适应于对溴隐亭不能耐受、治疗无效和复发者，剂量范围为0.04mg~0.1mg/d。本品为高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，通过与垂体前叶和中间叶的D2受体结合后，抑制腺苷酸环化酶和钙离子通道，开启钾离子通道，减少PRLm-RNA累积，而后减少催乳素合成，从而导致催乳素分泌减少。由于本品与D1受体亲和力很小，因此本品副作用较少。其半衰期22小时，作用时间可持续24小时，因此仅需每晚临睡前服用一次。
临床研究表明，一天一次的喹高利特可有效降低女性患者催乳素水平和催乳素瘤体积，从而有效改善临床症状。国外临床研究结果证实：与溴隐亭相比，其抑制催乳素作用更强、更持久，且副反应更轻，耐受性更好。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用喹高利特治疗有效。目前，欧盟已经将喹高利特作用高催乳血症的一线治疗药物。
本品常见不良反应有恶心、呕吐、头痛、头晕和乏力。这些不良反应通常在2周内减轻或消失，很少因不良反应而停药。曾见个别患者发生急性精神病并于停药后恢复正常。
本品于1996年7月31日在中国获行政保护，因专利到期，行政保护已于2002年10月6日提前终止。目前本品尚未进口，亦无国内企业生产、申报。
B.喹高利特后劲十足
在众多病理性因素引起的高催乳血症中，催乳素瘤是最常见的病因。垂体腺瘤的总发病率在神经系统肿瘤中占第3位，约占10%，人群发病率为7.5~15/10万，近年来有逐渐增加的趋势。在垂体腺瘤中催乳素瘤占50%~55%。2002年，全球催乳素抑制剂市场约为2亿欧元，其中14%处方用于高催乳素血症的治疗。全球约有10%的育龄期妇女患有不孕症。近年来呈逐渐上升趋势。
目前，用于治疗高催乳血症的药物仅溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。根据这3只药物在加拿大的零售情况（详见表1）以及各产品临床给药方案，以品牌药为例，可推算这3只药物的单个疗程治疗费用（详见表2）。从表1获知，在这3只药物中，仅喹高利特在加拿大无通用名药物。通过对表2分析获知，在加拿大，以品牌药为例，这3只药物的单个疗程治疗费用相差无几。
高催乳血症伴有的女性生殖健康问题不容忽视，为改善临床症状，预防与催乳素升高相关并发症的进展尤显重要。临床中可供选择的药物较少，鉴于溴隐亭用于治疗高催乳血症已有30年历史，且国外有多家仿制药公司生产通用名药物，因其通用名药物价格往往低廉，临床中将其作为首选已成必然。
然而国外多年的临床实践已证实，喹高利特不仅疗效和耐受性比溴隐亭和卡麦角林好，其副作用少，给药简单、方便，从而增加了患者依从性。与同类药物相比，喹高利特优良的临床优势势必在临床中升华，有望替代金标准药物溴隐亭，从而激活高催乳血症药物市场的发展。
C.药品可及性待提高
目前我国新药开发主要以仿制为主，国外大多数药物处于注册阶段或Ⅲ期临床试验阶段时，国内企业就开始着手研发，因此很多药物在国外获批上市后不久就已国产化。对于那些“重磅炸弹”或畅销类药物，多家企业申报同一通用名药物的情况不计其数；而罕用药无人问津的现象则屡见不鲜。然而，已在国外上市多年且在中国无知识产权保护的高催乳血症药物为何不见国产化？
WHO将罕见病定义为流行率约为0.65 ％。～1％。的疾病，用于治疗罕见病的药品为罕用药。由于罕用药市场容量小，投资回报小，企业缺乏开发罕用药的动力，此类药物开发投入明显不足。为保证罕用药的可及性，促进罕见病药物的研发，美国、日本和欧盟先后通过了罕见病用药的相关立法。由于我国目前对罕见病尚无明确定义，亦无与罕用药相关的法律、法规，加之目前高催乳血症尚无权威性流行病学数据，因此很难将本症界定为罕见病。鉴于上述原因，与美国、欧洲和日本等发达国家相比，我国包括高催乳血症药物在内的罕用药可及性水平较低。
为保证患者能及时获得所需的有效治疗药品，避免临床中出现罕用药难求的尴尬局面，我国有必要建立并完善相关法律保障体系，激励企业开发罕用药，以确保患者及时获得有效治疗药品。
D.期待“中国造”
由礼来公司开发，于1998年获FDA批准上市的培高利特（商品名：协良行）可用于治疗高催乳血症，因临床中发现其可引起心脏瓣膜损失风险而于2007年撤市，目前仅在欧洲一些国家使用。我国曾于1994年引入本品，并已于2008年撤市。
在仅有的3种治疗高催乳血症药物中，我国目前仅有溴隐亭获准上市，且完全依靠进口，价格昂贵（国内不同品牌溴隐亭零售价见表3）。由此可见，国内高催乳血症药物开发不力。此外，根深蒂固的祖国传统医学对本类药物的开发也产生一定的负面影响。目前，中医仍无“高催乳血症”症名，本症则多见于传统医学的月经失调、闭经、溢乳、崩漏以及不孕等妇科疾病。据不完全统计，目前国内用于治疗上述妇科疾病的中药品种多达20种。可见，患者更乐意接受中医治疗。
目前，较溴隐亭疗效和耐受性均明显占优势的卡麦角林和喹高利特均未进口，从而形成了国内高催乳素用药以溴隐亭“独揽天下”的局面。来自SFDA南方医药经济所的数据显示：2010年国内样本医院溴隐亭的销售额为1600万元，同比增长了6%。2010年溴隐亭的国内市场主要由北京诺华制药（58.03%）、吉瑞制药（37.13%）和瑞士雪兰诺制药（4.83%）占领。然而，国内高催乳血症药物市场中药品的极度空缺不仅难以使高催乳血症患者从中获益，同时，还不利于医生和患者对该类疾病的深度认识。为关爱我国高催乳血症患者（尤其是女性患者）的生殖健康，迫切期待疗效及耐受性更好，且价格更低廉的国产化新药尽早问世。
(责任编辑：房圆)【摘要】 目的：探讨阿立派唑与利培酮对女性患者血清催乳素、体型指数的影响。方法： 将64例精神分裂症或分裂样精神病女性患者随机分为阿立派唑组和利培酮组，比较两组的治疗前后血清催乳素、体型指数变化。结果：阿立派唑与利培酮对女性患者血清催乳素、体型指数的影响有显著差异。结论：阿立派唑对女性患者血清催乳素的影响不明显；体型指数增加相对小。
【关键词】 阿立派唑；利培酮；女性；血清催乳素；体形指数
The comparison of blood prolactin and body index in the female patients with psychosis treated by aripiprazole and risperidone
PIAO Sheng-bin, LIANG Jian-xiong, ZHANG Wen-shun, et al
(Shenzhen Kangning Hospital,Guangdong province,518020, China)
【Abstract】 Objective：To investigate the change of blood prolactin and body index in female patients with psychosis treated by aripiprazole and risperidone. Methods:64 female patients with schizophrenia or schizophrenia form psychosis were randomized to aripiprazole an的 risperidone. The blood prolactin and body index at the baseline and after treatment were compared.Results: There were significant differences in the blood prolactin and body index after treatment between aripiprazole and risperidone groups.Conclusions: The change of blood prolactin and body index in the female patients with psychosis caused by aripiprazole was little.
【Key words】Aripiprazole; Risperidone; Female; Blood prolactin; Body index
血清催乳素对女性月经紊乱、性功能障碍、生育能力等方面有明显影响。抗精神病药物所致体重增加可导致心血管疾病、糖尿病、高脂血症等，而且严重影响女性形体美及自信心。有研究［1］显示抗精神病药物引起的血清催乳素的增加可能是精神障碍患者体重增加的重要原因。本研究探讨现临床上广泛使用的非经典抗精神病药物阿立派唑与利培酮对女性患者血清催乳素、体型指数的影响，现将结果报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象
为2005年9月至2006年6月我院门诊就诊和住院部住院的女性患者；年龄：18~40岁；符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版分裂症或分裂样精神病诊断标准；首次使用抗精神病药物；无内分泌系统疾病及其他明显躯体疾病；平时月经相对规律，入组时非行经期；入组前签知情同意书。共64例，随机分为阿立派唑组和利培酮组两组。阿立派唑组32例，平均年龄(27.43±7.17)岁，总病程(2.20±1.50)月；利培酮组32例，平均年龄(27.06±7.33)岁，总病程(2.12 ±1.61)月。两组以上各项比较差异无显著性（P>0.05）。
1.2 方法
在用药前及用药后2、4、8周末上午8时分别抽血查血清催乳素（PRL）；测血清催乳素采用磁酶免疫法，所检测仪器为美国进口SEROZYME Ⅰ, 试剂盒为意大利A BIOCHEM IMMUNOSYSTEMS COMPANY生产；测身高；治疗前及治疗8周末测体重,换算得体形指数（BMI）；进行饮食及体育锻炼指导。采用简明精神病症状量表(BPRS)，治疗前及治疗后2、4、8周末评定，评估疾病严重度。
1.2.1 阿立派唑（博思清，大西南制药制造）组治疗剂量15~30 mg/d，平均剂量(19.50±5.14) mg/d，利培酮（维思通，西安杨森制造）组治疗剂量3~6 mg/d，平均剂量(4.03±0.87) mg/d。一周内加至治疗量，治疗期间可合并小剂量苯二氮类药物和苯海索，不合用其他抗精神病药物及影响内分泌的药物。
1.2.2 采用SPSS 10.0软件进行统计分析。
2 结果
2.1 两组治疗前后血清PRL（单位：ng/L）水平变化(正常值0.8~30)，详见表1。表1 两组治疗前后血清PRL水平比较（略）
从表1数据显示阿立派唑组血清PRL水平在治疗8周内无明显升高（P＞0.05）。利培酮组在治疗2、4、8周末血清PRL水平比治疗前明显上升。两组间各阶段血清PRL水平有显著统计学差异（P﹤0.01）。
2.2 两组体型指数（BMI）比较
治疗前阿立派唑组BMI ：(21.13±2.23) kg/m2，利培酮组BMI：(20.92±2.45) kg/m2，两组间无明显差异（P＞0.05）。阿立派唑组治疗8周末BMI：(21.31 ±2.05) kg/m2， BMI增加(0.19 ±0.46) kg/m2，治疗前后BMI有显著差异（P<0.05）；利培酮组治疗8周末BMI：（21.82±2.39） kg/m2，BMI增加（0.91±0.31） kg/m2，治疗前后BMI有极显著统计学差异（P<0.01）。两组间BMI增加值比较有极显著统计学差异（P<0.01）。
2.3 简明精神病症状量表（BPRS）减分率
阿立派唑组治疗前BPRS分（54.30±5.32）分，治疗8周末（27.63±4.15）分，减分率（48.64±9.24）%；利培酮组治疗前BPRS分（53.87±5.97）分，治疗8周末（28.80±4.42）分，减分率（45.69±11.51）%；两组治疗8周末BPRS分与基线值比较均有极显著统计学差异（P<0.01）。两组BPRS基线值及治疗8周末BPRS减分率无明显统计学差异（P＞0.05）。
2.4 两组8周末血清PRL变化、药物剂量、BPRS减分率、BMI变化相互之间无明显相关性。
2.5 两组治疗前PRL水平与BPRS基线分无明显相关。
2.6 两组治疗后内分泌紊乱症状出现率比较
8周末阿立派唑组停经2例，经量明显减少2例，月经紊乱5例，无泌乳者；利培酮组停经6例，经量明显减少5例，月经紊乱16例，泌乳7例。经x2检验有显著统计学差异（P<0.05）。
3 讨论
催乳素由腺垂体分泌，受下丘脑催乳素释放因子(PRF)及催乳素释放抑制因子(PIF)等的调控。注射多巴胺可使正常人和高催乳素血症患者的PRL明显下降，故曾有人认为多巴胺就是PIF，但目前为止PIF是何物尚无法确定［2］。目前研究认为抗精神病药物引起高催乳素血症主要与下丘脑D2受体阻断有关，5-羟色胺、促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素等也参与 PRL 的调节［2，3］。
阿立派唑作用机理与众不同，既是突触后多巴胺受体阻滞剂，又是突触前自身受体激动剂。阿立派唑对D2受体有部分激动作用，其特点是稳定多巴胺系统，对血清催乳素几乎无影响［4］。
本研究显示阿立派唑组女性血清PRL水平在治疗前及治疗后2、4、8周末无明显改变，内分泌紊乱症状出现率明显低，与利培酮（5HT2/D2受体平衡拮抗剂）相比有显著统计学差异。支持阿立派唑与众不同的抗精神病作用机理。
两组治疗前血清PRL水平与BPRS分无相关，治疗前后血清PRL变化与BPRS减分率无相关。不支持精神分裂症严重程度与血清PRL水平相关，血清PRL的变化与药物的抗精神病疗效有相关观点［5］。
利培酮组治疗后血清催乳素水平明显变化，但其变化水平与药物剂量无相关，表示可能个体多巴胺受体敏感性及突触后反应强弱不一，或还有其他机制（如促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等［2，3］）参与催乳素的调节。
研究显示阿立派唑对BMI的影响明显小于利培酮。新近研究发现抗精神病药物的体重增加主要与5HT2C受体、H1受体、mAch受体亲合力有关［6］。 利培酮对5HT2受体、H1受体拮抗作用强［7］，故其体型指数（BMI）增加相当明显。阿立派唑对H1受体拮抗作用非常低，但对5HT2C受体拮抗作用基本与利培酮相似［8］，故治疗后体型指数（BMI）也有增加，且有统计学差异，但仍比利培酮明显小。这反过来也支持抗精神病药物的体重增加主要与5HT2C受体、H1受体亲合力有关的观点。本研究中两组BPRS减分率与BMI变化无相关性，与Pál Czobor等报道［9］相同，不支持抗精神病药物疗效与引起体重增加相关的观点。两组BMI的增加与药物剂量无相关性。表示还有遗传、药物敏感性、饮食习惯、运动或其它尚不清楚的机制参与精神病患者体重变化。本研究中两组BMI的增加与血清PRL水平变化无相关，不支持抗精神病药物引起的血清PRL的增加可能是精神障碍患者体重增加的重要因素的观点。尚需今后临床研究的进一步探讨。
总之，阿立派唑对血清催乳素水平、体型指数影响小，是可供女性精神病患者首选、也是因其它抗精神病药物引起内分泌紊乱明显、体重超标病人替换的新一代抗精神病药物 。
【参考文献】
［1］彭江发,许玉梅,王元彬，等，氯氮平和利培酮对血清催乳素及体重的影响［J］.临床精神医学杂志,2004,14：268-269.
［2］Kapur S, Zipursky RB, Remington G.Clinical and theoretical implications of 5HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia［J］. Am J Psychiatry, 1999,156:286.
［3］周衍椒,张镜如.生理学［M］.北京：人民卫生出版社，1989：478-480.
［4］Goodnick PJ,Jerry JM. Aripiprazole:profile on efficacy and safety［J］.Expert Opin Pharmacother，2002，3(12):1773-1781.
［5］Van Putten T, Marder SR, Mintz J. Serum prolactin as a correlate of clinical response to haloperedol［J］. J Clin Psychopharmacol,1991,11:357.
［6］Matsui-Sakata.Receptor occupancy-based analysis of the contributions of varios receptors to antipsychotics-induced weight gain and diabetes mellitus［J］.J Drug Metab Pharmacokinet, 2005, 20(5):368-378.
［7］沈渔邨.精神病学［M］.第4版.北京：人民卫生出版社，2001：677-680.
［8］Preskorn SH. Classification of neuropsychiatric medication by principal mechanism of actin:a meaningful way to anticipate pharmacodynamically mediated drug interantion［J］. J Psychiatric Practice, 2003,9(5):376-384.
［9］Pál Czobor. Antipsychotic-Induced Weight Gain and Therapeutic Response:A Differential Association［J］. J Psychopharma-col，2002,22:244.
作者单位：广东省深圳市康宁医院，广东 深圳 518020
催乳素
Prolactin
PRL
静脉血2ml,不抗凝，分离血清进行测定。
催乳素由垂体前叶分泌，受下丘脑产生的催乳素释放因子和抑制因子调控。其生理作用主要是促进乳腺增生、泌乳。新生儿期，妊娠期，吸吮乳头可致催乳素生理性升高。
【正常参考值】
| 女 | 卵泡期 | 0～0.92 | nmol／L（<23ng／ml） | |||
| 女 | 黄体期 | 0.2～1.6 | nmol／L（5～40ng／ml） | |||
| 男 | 0～0.8 | nmol／L（20ng／ml） | ||||
| 女 | 妊娠期：最初3月 | 0～3.4 | nmol／L（84ng／ml） | |||
| 女 | 妊娠期：第二个3月 | 0.72～12.2 | nmol／L（18-306ng／ml） | |||
| 妊娠期：第三个3月 | 1.36～15.4 | nmol／L（34-386ng／ml） | ||||
| 绝经期 | 0.12～0.8 | nmol／L（3-20ng／ml） |
【异常结果分析】
增高：
1．垂体肿瘤，肢端肥大症，原发性甲状腺功能减低。
2．恶性肿瘤可异位分泌催乳素，如支气管肺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌。
3．某些药物：如冬眠灵、利血平、口服避孕药、大剂量雌激素治疗，可致催乳素水平升高。
随着催乳素（PRL）放射免疫测定，CT、MRI技术以及溴隐亭药物的临床应用，使有关高催乳素血症与垂体肿瘤的研究不断取得进展［1～3］。为探讨垂体泌乳素瘤的诊治要点。现将我院诊治68例垂体催乳素瘤和高催乳素血症者的临床资料分析如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 1995～2004年在我院门诊诊治的高催乳素血症68例，其中诊断为垂体催乳素瘤者21例。主要症状为闭经、溢乳、不孕。病程最短6个月，最长5年。患者年龄18～40岁，平均28.1岁。月经情况：原发性闭经2例，继发性闭经8例。余11例表现月经稀发及月经量少。患病时间短者表现为Ⅰ度闭经，病程长者则表现为Ⅱ度闭经。溢乳情况：自觉乳汁溢出4例，占19.0%；自己无意中挤压或体检时挤压发现溢乳17例，占80.9%。乳汁呈乳白色或清水样，量多者挤压时呈喷射状。不孕情况：未婚4例。已婚不孕17例，其中原发不孕13例，继发不孕4例。其他症状：2例合并头痛、头晕、视力模糊、视力减退，2例合并多囊卵巢综合征。妇科检查：闭经时间短者子宫正常或略小，闭经时间长者则子宫明显变小。
1.2 临床检查 对来我院就诊月经紊乱和闭经、溢乳的不孕症患者，除详细询问病史、常规妇科检查外，均予以连续两次化验血清催乳素（PRL）、促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、T3、T4等测定。放射免疫测定法（RIA）示PRL正常值为<25μg/L。PRL>100μg/L，多由催乳素瘤引起；PRL>200μg/L，一般为巨催乳素瘤；PRL 50～100μg/L，大多是垂体或垂体旁的其他肿瘤而不是真正的催乳素瘤［4］。对于PRL高者或PRL不高但有泌乳者都要行CT扫描或MRI检查。
1.3 检查结果 21例垂体秘乳素瘤患者中，20例患者连续测定血清PRL>100μg/L，但未超过200μg/L；1例测血清PRL为20μg/L。1例CT扫描为垂体巨腺瘤（直径>2.5cm），20例MRI检查，均为垂体微腺瘤，直径0.3～0.9cm。
1.4 治疗结果 21例患者均接受多巴胺激动剂溴隐亭（CB154）治疗。方法：首次剂量为每天1.25mg，3天后剂量为每天2.5mg，1周后为每天5～7.5mg，分2～3次服用。1例垂体巨腺瘤患者用溴隐亭治疗1个月后，血清PRL下降至正常水平，行手术切除，手术后当月月经恢复正常，第2个月妊娠；另20例患者继续溴隐亭治疗，均于治疗后12～16周内停止溢乳，月经恢复正常。根据患者情况加用促排卵药物，在已婚不孕17例中12例妊娠，均于妊娠10周左右停服溴隐亭，其中10例足月分娩，1例自然流产，1例行人工流产术，余5例合并其他疾病或因男方原因未能妊娠。10例新生儿及婴幼儿均健康。
2 讨论
2.1 催乳素瘤与高催乳素血症（HP）关系 垂体催乳素瘤是垂体前叶功能性腺瘤，分泌PRL。而PRL是垂体前叶唯一受下丘脑抑制性调控的激素。其主要的抑制因子可能是多巴胺。这种神经递质不论是在体内或体外，均能迅速抑制PRL的分泌［5］。多巴胺作用于催乳激素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制PRL的产生。任何干扰多巴胺的因素均可使PRL分泌增加。而垂体分泌素瘤是HP最常见的原因，泌乳是本病的主要症状。闭经伴PRL升高的患者中约30%～50%CT或MRI检查为垂体腺瘤。多巴胺缺乏不仅使LH/FSH上升，也使PRL和FSH水平上升。另外，许多药物因素包括：抗精神病药如氯丙嗪、胃复安、利血平、甲基多巴等，也可干扰多巴胺合成代谢或活性而致垂体PRL升高。因此，在治疗不孕症时，除询问病史外，如血清PRL异常，应反复检查，必要时测定FSH、LH、E2、P、T、TSH、T3、T4等。至于垂体腺瘤与PRL水平的关系。虽有报道认为PRL水平与垂体腺瘤体积呈正相关，但也有报道对此有异议。本组中有1例垂体微腺瘤而血清PRL为20μg/L，故血清PRL升高水平与肿瘤体积不一定呈正相关。
2.2 垂体催乳素瘤的治疗 抑制或破坏肿瘤细胞的发展，防止、减轻肿瘤对正常垂体组织的压迫，以恢复、保护垂体功能，抑制肿瘤分泌过多的PRL，从而纠正和改善对垂体及卵巢的抑制作用，恢复性腺轴功能。目前多采用多巴胺激动剂［6］溴隐亭治疗，不仅能抑制PRL的合成与释放，而且能特异地减轻催乳素瘤细胞DNA和RNA的量，抑制细胞核分裂，增加PRL在细胞内降解，使瘤体迅速缩小，有效地抑制溢乳，增加垂体对FSH、LH的释放，促使排卵恢复和行经，达到生育要求。故溴隐亭已成为治疗高PRL血症和垂体催乳素瘤的首选药物。
2.3 垂体催乳素瘤与妊娠关系 垂体催乳素瘤是由垂体泌乳细胞增生产生，由于生长缓慢，故在生物学方面属良性。关于垂体催乳素瘤患者妊娠期的溴隐亭治疗，有学者［7］认为溴隐亭孕期使用无致畸发生或影响胎儿发育，为防止垂体瘤在妊娠期增大，在整个孕期可连续服用。有学者报道溴隐亭可通过胎盘并抑制胎儿PRL。此外，临床资料观察中垂体微腺瘤患者很少有妊娠期肿瘤增大的报道。故妊娠期是否继续服药可结合患者具体情况而定。RuizVelasco［8］则认为多数垂体瘤于妊娠期并不生长，特别是患者在孕前已接受治疗（包括使用溴隐亭）孕期更不易出现肿瘤生长。因此笔者认为孕前应对垂体瘤患者进行充分治疗，使肿瘤尽量缩小后方可妊娠，一旦确定即可停药。但需严密观察，如有明显肿瘤过分生长迹象再加用溴隐亭及其他相应治疗而不需全孕期持续服用溴隐亭。
【参考文献】
1 Serri O.Progress in the management of hyperprotactinemia.N Engl J Med,1994,331:942.
2 Cunnah D,Besser M.Management of prolactinomas.Clin Endocrinol,1991,34:231.
3 金自孟，史轶蘩，陈桂丽，等.溴隐亭治疗垂体泌乳素大腺瘤和微腺瘤.中华内科杂志,1990,29:669.
4 李承慧,金毓翠.高泌乳素血症诊治进展.国外医学·妇产科学分册,2001,28(3):161.
5 罗丽兰.不孕与不育.北京:人民卫生出版社,1999,264.
6 周福纲(译).高泌乳素血症与垂体腺瘤.国外医学·妇产科学分册,1985,12(1):38.
7 Canles ES,Garcia IC,Ruiz JE,et al.Bromocriptine as prophylactic therapy in prolactionma during pregnancy.Fertil Steril,1981,36:524.
8 RuizVelasco L,Tolis G.Pregnancy in hyperprolactinemia women.Fertil Steril,1984,41(6):793-805.
(编辑：于 伽)
作者单位： 200011 上海，上海市第二人民医院妇产科
