主题：自身免疫

据美国物理学家组织网12月26日（北京时间）报道，最近，以色列魏兹曼科学研究所改变以往的治疗策略，用人工合成分子诱导免疫系统产生出特殊的抗体，可封锁在引发自身免疫疾病中起重要作用的一种酶MMP9，并在动物实验中取得成功。新合成分子在治疗克罗恩氏病等免疫系统疾病方面具有很大潜力，为寻找免疫类疾病疗法开辟了新方向。相关论文发表在《自然—医学》杂志网站上。
  
MMP是一种基质金属蛋白酶家族，在细胞动员、分裂、伤口愈合等方面起着关键作用。如果它们中的某些成员，尤其是MMP9失控的话，就会引发自身免疫疾病和癌症转移，封锁这些蛋白质有望找到治疗自身免疫类疾病的方法。开始时，研究人员设计出一种直接瞄准所有MMP成员的人造药物分子，但太过粗糙而且有很大副作用。
  
研究所生物调控分部教授艾丽特·萨基解释说，正常情况下，机体也能产生自己的MMP抑制剂，叫做TIMP，作为一种紧缩程序来控制MMP酶。这些自然产生的TIMP具有高度选择性，由三个组氨酸多肽围绕一个金属锌离子构成，每个手臂都极其精确，恰好能到达MMP酶的活性位点凹槽，像个软木塞那样堵住凹槽，使MMP失去活性。“要想复制这种精确性是非常困难的。”
  
研究人员转而寻找另外的替代方法，不是设计一种分子，而是直接攻击MMP。就像死亡病毒引发免疫系统生成抗体，攻击活病毒那样，他们想出了一种方法，通过MMP免疫反应“诱骗”机体生成瞄准MMP9的天然抗体，锁住其活性位点。
  
他们在MMP9的核心活性位点人工合成出一种金属锌-组氨酸复合物，然后把这些小分子注射到小鼠体内，并检查小鼠血液中抵抗MMP酶的免疫反应信号。研究人员对所产生抗体的原子结构进行了详细分析，发现它和TIMP有所不同，但作用极其相似，同样能到达酶的凹槽并封锁活性位点。抗体能选择性地仅针对MMP家族中的两个成员MMP2和MMP9，并与它们紧密结合。
  
为了检验疗效，他们在小鼠身上模拟克罗恩氏病引发炎症，然后注射上述金属锌-组氨酸复合物所产生的抗体进行治疗，发现症状消失。魏兹曼研究所耶达（Yeda）技术转让公司已经为这种合成免疫分子及其抗体申请了专利。

来自中科院上海生命科学研究院健康科学研究所，ZymoGenetics公司（现属于施贵宝）的研究人员发表了题为“IL-17RE  is  the  functional  receptor  for  IL-17C  and  mediates  mucosal  immunity  to  infection  with  intestinal  pathogens”的文章，介绍了关于宿主抗感染免疫的最新研究成果，相关论文发表在《Nature  Immunology》杂志上。
文章的通讯作者是中科院上海生科院/上海交大医学院健康所钱友存研究员，第一作者是钱友存研究员的博士生宋昕阳，这一课题组长期从事白介素-17信号转导与B细胞自身免疫疾病的研究。在早前的研究中曾发现IL-17介导自身免疫疾病的分子机制，但是对于作用过程中，IL-17受体的配体及其功能还不太了解。
在这篇文章中，研究人员发现了白介素17家族新成员白介素17C（IL-17C）及其受体白介素17受体E(IL-17RE)在抗肠道病菌感染过程中的作用，为感染性疾病的预防与治疗提供了重要的理论基础。
哺乳动物的消化道，皮肤等粘膜器官作为机体的第一道免疫防线在宿主的抗感染天然免疫反应中发挥至关重要作用。当机体遭遇外来病源微生物入侵时，机体的粘膜天然免疫系统是如何快速响应并放大效应的，一直以来还不是很清楚。
研究人员首次发现了“孤儿”受体IL-17RE的配体IL-17C。在肠道病菌感染的情况下，肠道上皮细胞会特异性的分泌IL-17C，而IL-17C会以自分泌的方式作用于肠道上皮细胞上的IL-17RE/IL-17RA受体复合体，进而向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌肽，从而抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除小鼠在肠道病菌侵染的情况下丧失正常小鼠的抵抗能力进而发生死亡。
更有趣的是，IL-17C还和IL-22(另一个重要的抗感染细胞因子)一起作用于肠道上皮细胞，协同诱导抗菌肽的产生，进一步扩大了抵抗病菌感染的效应。这项研究阐明了IL-17C及其受体IL-17RE在宿主粘膜免疫过程中功能与作用机制，为感染性疾病的预防与治疗提供了重要的理论基础。
Th17作为一种近年来被发现的在炎症性疾病和自身免疫疾病中起主导作用的效应T细胞，其产生的特征性细胞因子白介素17(IL-17)越来越广泛地受到关注。研究发现，IL-17在多种自身免疫疾病如多发性硬化，类风湿性关节炎，牛皮癣的患者的特定病理组织中显著上调。此外，对于自身免疫疾病动物模型研究表明，IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能够显著抑制自身免疫疾病的诱导，而将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身免疫疾病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效的治疗自身免疫疾病。因此，研究IL-17发挥功能的信号转导机制是至关重要的。
（生物通：万纹）
Th17作为一种近年来被发现的在炎症性疾病和自身免疫疾病中起主导作用的效应T细胞，其产生的特征性细胞因子白介素17    (IL-17)越来越广泛地受到关注。研究发现，IL-17在多种自身免疫疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣的患者的特定病理组织中显著上调。此外，对于自身免疫疾病动物模型研究表明，IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能够显著抑制自身免疫疾病的诱导，而将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身免疫疾病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效的治疗自身免疫疾病。因此，研究IL-17发挥功能的信号转导机制是至关重要的。
迄今为止，已发现了六个IL-17家族成员IL-17  A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（亦命名为IL-25）和IL-17F，以及五个IL-17受体（IL-17RA-IL-17RE）家族成员。然而目前仅IL-17  A、IL-17E和IL-17F的促炎性因子作用得以确认，IL-17家族成员之一的IL-17C尚待更深入地研究。
近日来自中科院上海生科院/上海交大医学院健康所钱友存课题组和美国M.D.安德森癌症中心的董晨课题组均在对IL-17C这一重要免疫因子的研究中获得进展，确定了IL-17C的受体及其分子作用机制。两篇研究论文分别发表在国际权威学术期刊《Nature  Immunology》和《Immunity》杂志上。
IL-17RE  is  the  functional  receptor  for  IL-17C  and  mediates  mucosal  immunity  to  infection  with  intestinal  pathogens
在这篇文章中，钱友存课题组终研究人员让IL-17C与自己的受体——白介素17受体E对上了号，并确认了它们在抗肠道病菌感染过程中的作用，为感染性疾病的预防与治疗提供了重要的理论基础。
哺乳动物的消化道，皮肤等粘膜器官作为机体的第一道免疫防线在宿主的抗感染天然免疫反应中发挥至关重要作用。当机体遭遇外来病源微生物入侵时，机体的粘膜天然免疫系统是如何快速响应并放大效应的，一直以来还不是很清楚。
研究人员证实在肠道病菌感染的情况下，肠道上皮细胞会特异性的分泌IL-17C，而IL-17C会以自分泌的方式作用于肠道上皮细胞上的IL-17RE/IL-17RA受体复合体，进而向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌肽，从而抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除小鼠在肠道病菌侵染的情况下丧失正常小鼠的抵抗能力进而发生死亡。
更有趣的是，IL-17C还和IL-22(另一个重要的抗感染细胞因子)一起作用于肠道上皮细胞，协同诱导抗菌肽的产生，进一步扩大了抵抗病菌感染的效应。这项研究阐明了IL-17C及其受体IL-17RE在宿主粘膜免疫过程中功能与作用机制，为感染性疾病的预防与治疗提供了重要的理论基础。
Interleukin-17C  Promotes  Th17  Cell  Responses  and  Autoimmune  Disease  via  Interleukin-17  Receptor  E
在这篇文章中，华人科学家董晨教授领导课题组人员证实了17RE  是IL-17C的结合配体，IL-17C选择性地与在Th17细胞上的IL-17RE结合，借助IL-17RA-RE受体复合物和下游的Act1接头蛋白传导信号，诱导IkappaB激酶家族成员I  B  表达从而启动了TH17细胞炎症反应。
新研究揭示了一个在促炎性反应中发挥重要作用的信号通路，这一研究发现为自身免疫性疾病提供了一个新靶点。

11月，国际著名杂志Journal  of  Experimental  Medicine在线发表了中科院上海生命科学研究院/上海交大医学院健康所免疫与疾病组最新研究论文  Modulation  of  experimental  autoimmune  encephalomyelitis  through  TRAF3-mediated  suppression  of  interleukin  17  receptor  signaling。
Th17作为一种近年来被发现的在炎症性疾病和自身免疫疾病中起主导作用的效应T细胞，其产生的特征性细胞因子白介素17  (IL-17)越来越广泛地受到关注。研究发现，IL-17在多种自身免疫疾病如多发性硬化，类风湿性关节炎，牛皮癣的患者的特定病理组织中显著上调。此外，对于自身免疫疾病动物模型研究表明，IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能够显著抑制自身免疫疾病的诱导，而将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身免疫疾病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效的治疗自身免疫疾病。因此，研究IL-17发挥功能的信号转导机制是至关重要的。钱友存等研究人员在之前的工作中阐明，IL-17R与Act1和TRAF6形成复合体介导下游信号通路。但是，对于IL-17介导的信号通路如何被控制，相关研究几乎还是空白。
朱书博士在钱友存研究员的指导下，研究发现了IL-17R信号通路的第一个负调节因子TRAF3。该研究阐明，TRAF3通过竞争结合IL-17R影响了IL-17R–Act1–TRAF6信号复合物的形成，从而有效抑制IL-17信号转导及其下游炎症因子的诱导。进一步研究证明，TRAF3通过抑制IL-17信号通路控制了自身免疫脑脊髓炎EAE（多发性硬化的小鼠疾病模型）的发病。
该研究不仅拓宽了对于IL-17介导自身免疫疾病分子机制的认识，并且为自身免疫疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。
该项目得到了国家自然科学基金，国家科技部，中国科学院和上海市科委的资助。

11月，国际著名杂志Journal  of  Experimental  Medicine在线发表了上海生科院/上海交大医学院健康所免疫与疾病组最新研究论文。
Th17作为一种近年来被发现的在炎症性疾病和自身免疫疾病中起主导作用的效应T细胞，其产生的特征性细胞因子白介素17  (IL-17)越来越广泛地受到关注。研究发现IL-17在多种自身免疫疾病如多发性硬化，类风湿性关节炎，牛皮癣的患者的特定病理组织中显着上调。此外，对于自身免疫疾病动物模型研究表明IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能够显着抑制自身免疫疾病的诱导，而将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身免疫疾病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效的治疗自身免疫疾病。因此，研究IL-17发挥功能的信号转导机制是至关重要的。钱友存等研究人员在之前的工作中阐明IL-17R与Act1和TRAF6形成复合体介导下游信号通路。但是，对于IL-17介导的信号通路如何被控制，相关研究几乎还是空白。
朱书博士在钱友存研究员的指导下研究发现了IL-17R信号通路的第一个负调节因子TRAF3。该研究阐明TRAF3通过竞争结合IL-17R影响了IL-17R–Act1–TRAF6信号复合物的形成，从而有效抑制IL-17信号转导及其下游炎症因子的诱导。进一步研究证明TRAF3通过抑制IL-17信号通路控制了自身免疫脑脊髓炎EAE（多发性硬化的小鼠疾病模型）的发病。该研究不仅拓宽了对于IL-17介导自身免疫疾病分子机制的认识，并且为自身免疫疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。
该项目得到了国家自然科学基金，国家科技部，中国科学院和上海市科委的资助。

　　日本专家的研究表明，50年前，孩子们的平均体温都在37℃左右，成人的平均体温在36.5℃~36.8℃。而现在，人们的正常体温大多已经不足36.5℃了。紧张的生活、不合理的饮食和错误的生活习惯已经使现代人的正常体温下降了1℃。而很多常见疾病的发生存在一个共性，那就是体温过低，导致自身免疫力的下降。

　　以前，几乎没有人认识到正常体温下降的可怕之处。有资料显示，体温下降1℃，人体抵抗疾病入侵的免疫力就会下降30%。冬季感冒的人多，就是因为到了冬天，身体会变冷。身体变冷引起的各种各样的异常状况，也容易促使心肌梗塞、脑梗塞及其他威胁生命的重症的频发。事实上，免疫机能的状态就是通过体温直接表现出来的，所以体温是“免疫之镜”，体温的微小波动都能关乎人的生死。体温上升1℃，免疫力可增强5~6倍。

　　人体理想的体温是36.5℃~36.8℃。特别是36.5℃，可以说是一个分水岭。低于这个温度，身体就会出现不适。

　　要获得体温上升带来的健康并不难。只要坚持慢走等健身运动，多摄取姜红茶、胡萝卜苹果汁等提高体温的热性食物，坚持晚上泡澡等好的生活习惯，就能将体温维持在一个正常水平。吴洪

  　  一项新的研究报告指出，不仅患有自身免疫性疾病如红斑狼疮和风湿性关节炎的患者有自我攻击的免疫细胞，健康人也存在这些细胞。只不过健康人的这些细胞维持在“关闭”状态，说明它们是无害的。这些细胞是否就是红斑狼疮和风湿性关节炎中自我攻击细胞的前体细胞；以及如果是前提细胞，那么如何去预防它们引起疾病，这些都还不清楚。
  
　　当产生抗体的B细胞在骨髓中生成时，人体就会对它们进行验证，以判断它们的抗原受体是否会把自身的组织当成入侵者。如果把自身的组织当成外来的抗原，那么它们的抗原受体或者被重新纠正，这一过程叫做“受体编辑”；或者在骨髓里就被消灭掉。尽管如此，仍有少量这类细胞逃脱进入人体，它们像是成熟的B细胞，但有自我攻击倾向。
  
　　研究人员通过小鼠研究证明，这些设法逃脱的细胞被阻止在一个“无效能”状态，以避免它们发生免疫攻击。但到目前还没在人类身上发现这样的细胞。美国俄克拉荷马州医学研究基金会J•安德鲁•丢提领导的一个研究小组在健康成年人血液中发现了“无效能”B细胞，它们占血液中B细胞的2.5%。
　　尽管这些无效能细胞不会引起健康人患疾病，但细胞培养发现，如果给这些细胞以较强的刺激，它们有可能产生自我反应的抗体。这就让作者怀疑，这些细胞可能包含有自身免疫疾病中自我攻击B细胞的前体细胞。或许这些无效能细胞以某种特定的方式在这些患者身上出现故障，使得这些自我破坏细胞开始活动。
　　这项新研究发表在12月22日的《实验医学》杂志在线版上。

　　自身免疫性疾病（autoimmunediseases）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。美国阿拉巴马州大学的研究人员鉴定出一种导致自身免疫疾病的化学信史的一种新功能。这种信史是一种天然产生的免疫蛋白质——IL-17（白介素17）。这项研究的结果刊登在新一期的《自然—免疫学》（NatureImmunology）杂志上。
　　阿拉巴马州大学的研究人员确定出IL-17在自身免疫和炎症应答过程中的一种之前未知的功能。接下来，研究人员将会瞄准IL-17的有害作用并希望保持它在免疫系统中的有益作用。
　　在这项新研究中，阿拉巴马州大学的研究人员抑制IL-17蛋白信史信号到达小鼠的免疫系统。这种干扰明显能减少小鼠脾脏中能导致自身免疫疾病的白血球——B细胞的数量。
　　实验显示，B细胞群的数量在IL-17蛋白信号被抑制时，其数量下降了17%到2%。这种下降显示出IL-17在调节B细胞形成更多致病抗体过程中起到一种关键作用。
　　研究人员表示，由于此前IL-17北认为能够增加细胞运动，因此这项新发现让研究人员非常惊讶。
　　免疫系统优多种类型的B细胞构成，免疫系统被调节成在感应和抵抗感染时不会攻击正常、健康的组织。但是在自身免疫疾病重，这个调节过程变得不再平衡。
　　研究人员表示，了解更多有关IL-17调节有害的B细胞迁移的能力将有助于研究人员找到更好的预防和治疗自身免疫疾病的药物靶标。
　　白介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。
　　此前，美国Weill康奈尔医学院的一个研究组鉴定出两个基因对产生一种免疫系统细胞激素IL-10（白介素－10）至关重要。研究的结果发表在12月的《Immunity》杂志上。这项研究的首席研究人员是华人科学家马小京教授。参与这项研究的还有Weill康奈尔的刘建国（JianguoLiu，音译）博士、ElainY.Chung。这一发现填补了与从红斑狼疮和I型糖尿病倒癌症和艾滋病的一系列疾病相关的一个生物化学途径的一个重要的“迷失链条”。
　　IL-10是一种重要的抗炎性细胞因子，近年发现在树突状细胞的免疫调控中具有重要作用。IL-10可抑制树突状细胞的成熟及产生IL-12，有助于树突状细胞诱导Th2反应。内源性或外源性IL-10在树突状细胞诱导无能/调节T细胞中具有重要作用。
　　马教授解释说，IL-10的产生必须保持一种非常精细的平衡才能有利于健康。IL-10水平太高会使身体更易受病毒和癌症等的攻击，并且容易导致自身免疫疾病的发生。但是，如果这种技术的量太少则会导致炎症病原物逃走。因此，对IL-10调节系统的了解会让我们进一步了解这些疾病并更好地治疗这些疾病。
　　从Donath与Landsteiner提出“自身免疫性疾病”概念以来，许多疾病相继被列为自身免疫性疾病。主要的自身免疫病有红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、类风湿性关节炎、干燥综合征、白塞病、混合性结缔组织病等。尽管这类疾病的病因不明，目前还无特效的治疗药物，但若及时地发现及诊断疾病，可有效的控制疾病的发展，达到临床缓解的目的。
　　正常情况下，免疫系统对“自己”成分产生耐受，以达到“自稳”。当某种原因使自身免疫耐受性削弱或破坏时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，这种现象称为自身免疫（autoimmunity）。
　　微弱的自身免疫并不引起机体的病理性损伤，在许多正常人血清中可发现多处微量的自身抗体或致敏淋巴细胞。这种自身免疫现象随着年龄递增而愈加明显，在70%以上的正常老年人血清中可查出自身抗体。这些低度的自身抗体能促进体内衰老残疾细胞的清除，帮助吞噬细胞完成免疫自稳效应，以保持机体生命环境的稳定。当某种原因使自身免疫应答过分强烈，使机体产生了足量的针对自身抗原的抗体或致敏淋巴细胞时，就可以通过各种途径导致免疫炎症，导致相应的自身组织器官损伤或功能障碍，表现相应的临床症状，这种病理状态就称为自身免疫病(autoimmunedisease，AID)。（来源：生物通雪花）

BXSB小鼠是研究系统性红斑狼疮的主要模型，其Y染色体上的Yaa座位的复制能够加速自身免疫疾病倾向的小鼠发病。最新的研究表明，Yaa座位上TLR7基因的复制足以促进自身免疫疾病的发生。  
来自美国的Bolland研究小组通过增加或者减少TLR7的基因量，研究了TLR7基因的复制在Yaa小鼠发病中的作用。首先，他们将Yaa小鼠与TLR7基因缺陷的小鼠进行杂交，使TLR7的基因量恢复到正常水平。在受TLR7的配体刺激时，这些小鼠脾脏细胞的增殖数量和野生型一致，RNA自身抗体的产生得到明显改善。然后他们将带有4个到32个TLR7基因拷贝的六种转基因小鼠与野生型小鼠进行比较，发现TLR7的表达强度与RNA自身抗体的产生和肾小球肾炎直接相关。并且，只要TLR7的表达量增加4至8倍，就会引起DC、T细胞和B细胞的明显活化。研究认为，TLR7及其相关的信号通路将可能成为治疗自身免疫疾病的潜在靶点。    
相关论文11月26日发表在爱思唯尔期刊《免疫学》（Immunity）上。