主题：衍生物

　　四环素衍生物及其盐可有效治疗多种对现有抗生素早已产生耐药性的常见病和多发病，其中包括淋病、衣原体感染、立克次氏体感染和尿路感染等，疗效并不比大环内酯类新型抗生素或氟喹诺酮类新药逊色，且价格更为低廉。此外，《美国医学会会志》刊文称，四环素衍生物及其盐产品，如米诺环素和多西环素等，均为有效的抗痤疮药物。F&S公司预计，到2016年，全球抗痤疮药物市场规模将达34亿美元~36亿美元，由此可见四环素衍生物及其盐产品将在痤疮治疗中继续发挥重要作用。

 

　　中国是四环素衍生物及其盐的出口大国，随着近些年国内外对其需求不断增加，我国该品的出口量也随之有明显的上升。2011年我国四环素衍生物及其盐出口量达2.571万吨，同比增长109.31%，实现了比2010年翻倍的好成绩，出口额也同比增长76.00%，达3.31亿美元，但出口价格却同比下降15.91%。近几年，四环素衍生物及其盐一直是我国四环素类原料药出口的主要力量，其重要性呈现逐年递增的态势，2011年其出口额占四环素类原料药出口额的93.78%。

 

　　价格同比下跌近16%

 

　　从海关数据看，四环素衍生物及其盐在2011年下半年出口量增长明显，但低价依然是支撑高出口量的关键因素（见图1）。2011年除1月份外，四环素衍生物及其盐的出口量均呈增长态势。其中，有4个月的出口量同比增长甚至超过200%，这也带动了四环素衍生物及其盐全年出口量的大幅提升。2011年6月以后，四环素衍生物及其盐的出口价格呈现明显的下跌势头，最终当年出口均价定格在12.86美元/千克，同比跌幅达15.91%。对比四环素衍生物及其盐每月出口的量价变化情况可以看出，在价格出现同比下降的月份里，出口量均呈现出同比上升且涨幅均超过了100%，这也凸显出四环素衍生物及其盐出口量深受价格波动影响的特点。

 

　　民营企业担当主力

 

　　从四环素衍生物及其盐的出口企业构成来看，民营企业的出口额占出口总额的53.36%，而国有企业和三资企业则平分秋色，分别为22.76%和23.87%。从贸易方式来看，四环素衍生物及其盐几乎均为一般贸易出口。从出口企业上看，2011年，我国出口四环素衍生物及其盐的企业共251家，前10家出口企业出口额占比66.36%，由此可见，出口企业呈现出相对分散的竞争格局（见表1）。这可能是由四环素衍生物及其盐生产技术发展较早、生产门槛相对较低、产能相对过剩等原因造成的，该品也因此受价格影响较大。上述问题也是目前大宗原料药出口中普遍存在的问题。

 

　　2011年，中国出口四环素衍生物及其盐的企业主要集中在河北、江苏、内蒙古、福建、河南。上述5省区在出口总额中的占比分别为28.11%、23.55%、16.82%、12.18%和4.68%。河南、内蒙古出口量增幅显着，尤其是河南的出口量相较上年激增了50倍，这主要是由于开封制药(集团)有限公司四环素衍生物及其盐出口量有较大增幅，直接带动了河南省出口量的提高。该公司继2007年获得了COS（CertificateofSuitability）证书后，2011年又通过了EDQM（欧洲药品质量管理局）官方的现场检查，这不仅为其盐酸多西环素产品继续进军欧盟地区高端医药市场铺平了道路，同时也促进了该公司2011年向欧洲市场出口实现快速增长。

 

　　欧洲市场表现抢眼

 

　　2011年，中国四环素衍生物及其盐出口到全球99个国家和地区，出口额从大到小的地区依次为欧洲、亚洲、北美、拉丁美洲、非洲和大洋洲（见图2）。其中，欧洲表现十分抢眼，不仅在四环素衍生物及其盐出口额占比中份额最大，而且出口量价分别同比增长了22.08%和34.47%，呈现出大幅提升态势。这表明，欧洲市场对四环素衍生物及其盐药用价值十分重视，认可该品的发展前景，未来对其需求可能会进一步加大。美国仍然是我国四环素衍生物及其盐最大的出口目的国。虽然2011年我国对其出口量同比翻了近4倍，达到8766吨，但对其出口价却同比下跌了44.25%，利润空间有所压缩。

 

　　纵观2011年四环素衍生物及其盐的出口情况，人们不难发现，其出口量受价格波动影响明显，大宗原料药发展有着巨大的局限性。目前，我国制药行业主要竞争力集中在原料药领域。在医药保健品出口总额中，化学原料药出口占据近50%的份额，但出口价格往往偏低，2010年有近47%的原料药品种出口均价在10美元/公斤以下。这主要是由于行业技术含量低、进入门槛低，企业为获取更大的利润，只好采用规模效应，扩大产能，压缩成本，这往往会导致产能过剩，企业失去价格话语权，从而陷入被动局面。这也是当前大宗原料药企业普遍遭遇的困境。面对如此境遇，企业要么原地踏步等待被市场淘汰，要么在提升产品质量的基础上，夯实技术实力，集中精力走出一条创新发展的道路。其实，创新应一直贯穿于原料药企业发展的整个过程。企业只有通过技术创新，不断提高生产技术水平，增加产品附加值，才能获得较大的利润空间，形成良性发展模式。

　　同时，原料药企业还要借鉴印度药业在20世纪90年代大获成功的宝贵经验，谋求更大的发展。“印度模式”获得成功，其中较为重要原因就是，企业积极通过欧美等发达国家和地区规范市场的相应认证。企业要想拓宽销量，抢占市场，进行规范市场认证尤为重要。因此，我国原料药企业应重视并加快获得欧美发达国家和地区规范市场认证的步伐。

　　2012年1月19日，工信部发布了《医药工业“十二五”发展规划》（以下简称《规划》），对“十二五”期间医药行业发展提出了很高的要求，未来5年，医药行业的工业总产值及工业增加值年均增长目标分别为20%和16%。创新和集中度提升是《规划》为行业发展提出的明确思路。《规划》指出，我国医药工业发展面临有利的国际环境，有助于稳步提高医药出口和加快国际化进程，通用名药和生物技术药物迅猛发展，为我国医药工业缩小与世界先进水平的差距提供了机遇。

　　此外，2012年跨国企业也将面临“专利悬崖”的考验，几个“重磅炸弹”级药品专利将接连到期，这理所当然地为仿制药带来了千载难逢的机遇。仿制药大发展必将拉动相应的特色原料药的需求，原料药企业可借此机会通过创新发展特色原料药，抢先占领阵地，或是直接挺进仿制药领域。

能够产生任何胎儿或成体细胞类型的人干细胞也被称作多能性干细胞(pluripotent  stem  cell)。人们希望这些细胞---它们当中最为著名的是人胚胎干细胞(human  embryonic  stem  cells,  hESCs)---能够被用于产生具有治疗用途的细胞群体。在这种背景下，hESCs产生的神经衍生物(neural  derivative)正在临床试验中接受测试。然而，法国单基因疾病干细胞治疗和探索研究所Natalie  Lefort和同事们如今产生警示性数据意味着人们需要实施额外的质量控制以便确保人多能性干细胞的神经衍生物在基因组上不是不稳定的，而基因组不稳定性是癌细胞的一个常见特征。
Lefort和同事们的关键发现是人多能性干细胞的神经衍生物经常性地获得来自染色体1q的额外物质。尽管Lefort和同事们发现他们检测到的异常神经细胞在小鼠中不能形成肿瘤，但是让人担忧的是，这种染色体缺陷与一些血细胞癌和儿童脑瘤相关联，这些疾病的临床治疗结果都不好。
就像英国谢菲尔德大学Neil  Harrison在一篇随同发表的评论文章中注意到的那样，尽管这些数据产生与这些细胞的治疗用途相关的安全问题，但是事实上在所有的病例中相同的染色体受到影响，意味着人们应当可能设计出筛选策略来检测和移除这些细胞。

系统性红斑狼疮（systemic  lupus  erythematosus，SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征，而狼疮性肾炎则是导致患者死亡的主要原因。
青蒿素是从中药青蒿（Artemisia  annua  L）中提取出的抗疟有效成分，近年来的研究发现，青蒿素类药物不仅在抗疟方面有着出色的表现，同时也被报道具有一定的免疫抑制活性。
由中科院上海药物研究所左建平研究员课题组领衔的研究团队，通过体外免疫抑制活性筛选，发现了低毒高效的新型水溶性青蒿素类衍生物SM934。对于原代淋巴细胞培养体系，SM934能够显著抑制TCR信号介导的CD4+  T细胞多克隆活化及分泌IFN-γ、IL-17细胞因子水平，并抑制naïve  CD4+  T细胞向致病性Th1  及Th17型细胞分化，而不影响其向调节性Treg细胞的分化。在整体动物实验中，SM934口服治疗系统性红斑狼疮实验动物模型MRL/lpr小鼠获得了良好的治疗效果，显著改善疾病动物蛋白尿发生情况及肾脏损伤程度，同时有效提高生存率。血清生化、抗体及细胞因子检测表明，SM934长期给药可降低血清尿素氮水平、血清抗ds-DNA抗体水平，与疾病进程正相关的血清细胞因子IFN-γ和IL-17在SM934治疗后显著降低。作用机制研究表明，SM934长期给药，可提高疾病动物体内调节性T细胞比例，抑制辅助性T细胞向Th1及Th17型细胞分化，并对淋巴细胞中控制细胞存活、扩增、分化及细胞因子分泌的关键信号蛋白STAT1、STAT3、STAT5的磷酸化有显著抑制作用。
该研究成果拓宽了青蒿素类药物临床应用范围，为其用于自身免疫性疾病系统性红斑狼疮的治疗提供了有力支持。与此同时，该研究阐明了在系统性红斑狼疮疾病的发生发展过程中，IFN-γ及IL-17作为关键的致病因素共同推动病程进展，对寻找和明确系统性红斑狼疮的药物治疗靶点产生积极意义。
该研究论文发表于国际风湿病研究权威杂志《关节炎与风湿病》（Arthritis  and  Rheumatism）。

英国科学家近日开发出一种治疗丙型肝炎的新型口服药物三氟甲基衍生物，可以激活免疫系统中的Toll样受体7（TLR7）。  
Toll样受体(TLRs)在早期固有免疫中对入侵病原微生物的识别发挥重要作用，这些进化保守的受体与果蝇的Toll蛋白家族在结构上有高度同源性，识别仅表达在病原微生物上高度保守的结构基序。Toll样受体识别外源DNA后，可产生抑制病毒复制的蛋白质。
目前全球约有3亿人患有丙型肝炎。丙型肝炎病毒可导致肝硬化，一些患者还需要进行肝脏移植。目前的治疗手段是采用静脉注射，治愈的患者只有一半左右。而最新的研究成果则侧重于提高口服药物的疗效。
目前口服药物中最有效的TLR7激活剂大多以嘌呤为基础，研究人员在重点研究已知可激活TLR7的嘌呤结构杂环化合物中，发现三氟甲基衍生物可高度选择TLR7，并可媲美低于50毫克剂量的注射药物性能。三氟甲基衍生物作为非嘌呤类TLR7受体激活剂，可避免任何不必要的药理学脱靶机会。
研究人员希望在进一步提高激活剂的可溶性后，进入到人体临床试验。
（何屹）    

        法国国家科研中心的研究人员日前通过实验发现，玫瑰树碱的衍生物对多种癌症具有特别疗效。这一发现将有助于抗癌新药的研发。  
　　该研究由法国国家科研中心与法国原子能委员会、法国国家健康与医学研究所和居里大学等机构联合完成。研究人员在最新一期美国《癌症研究》上报告说，玫瑰树碱可从大洋洲一种常见玫瑰植株的叶子中提取，它通过破坏脱氧核糖核酸杀死癌细胞，功效显著。但与此同时，它攻击的目标性较差，会“误杀”不少健康细胞，从而带来严重的副作用。  
　　报告说，研究人员通过大量筛选，找到了玫瑰树碱的几种衍生物，这些衍生物对蛋白激酶CK2具有特别的功效。蛋白激酶在乳腺癌和前列腺癌等多种癌症的扩散中起着关键作用，如能抑制它的活性，治疗癌症可事半功倍。研究人员随后在试管内和实验鼠身上进行了测试，都取得成功。  
　　研究小组负责人克洛德·科歇表示，玫瑰树碱的这些衍生物能有效抑制肿瘤扩散，同时它们的目标性很强，产生的副作用比较小。

 

法国国家科研中心的研究人员日前通过实验发现，“玫瑰树碱”的衍生物对多种癌症具有特别疗效，这一发现将有助于抗癌新药的研发。

 

该研究由法国国家科研中心与法国原子能委员会、法国国家健康与医学研究所和居里大学等机构联合完成。研究人员在最新一期美国《癌症研究》上报告说，“玫瑰树碱”可从大洋洲一种常见玫瑰植株的叶子中提取，它通过破坏脱氧核糖核酸杀死癌细胞，功效显著。但与此同时，它攻击的目标性较差，会“误杀”不少健康细胞，从而带来严重的副作用。

 

报告说，研究人员通过大量筛选，找到了“玫瑰树碱”的几种衍生物，这些衍生物对蛋白激酶CK2具有特别的功效。蛋白激酶在乳腺癌和前列腺癌等多种癌症的扩散中起着关键作用，如能抑制它的活性，治疗癌症事半功倍。研究人员随后在试管内和实验鼠身上进行了测试，都取得成功。

 

研究小组负责人克洛德·科歇表示，“玫瑰树碱”的这些衍生物能有效抑制肿瘤扩散，同时它们的目标性很强，产生的副作用比较小。这项研究成果将为癌症治疗开辟新途径。

 

由中科院华南植物园魏孝义研究员等完成的“一种β-间二羟基苯甲酸大环内酯衍生物在制备防治疟疾的药物中的应用”于近日获国家发明专利授权(专利号:ZL  200910037638.1)。
该成果涉及一种β-间二羟基苯甲酸大环内酯衍生物的应用，具体来说涉及这种β-间二羟基苯甲酸大环内酯衍生物在预防和治疗疟疾中的应用。实验证明，该系列化合物具有很强的抗疟原虫药物敏感株活性和抗疟原虫药物抗性株活性。
疟疾是全球最普遍，危害最严重的原生动物传染病之一，是由疟原虫寄生在人体血液系统内引起的一种传染性寄生虫病，疟疾还可以通过感染蚊虫的叮咬在动物间和人类间进行传播。早期诊断和及时治疗是疟疾控制的基本要素。奎宁、氯喹等常规化学药物就曾经在疟疾的治疗中发挥重要的作用，但随着这些抗疟药的广泛使用，疟原虫逐渐产生了抗药性。因此，人类目前可用于防治疟疾的抗疟药已无法满足当前和将来的抗疟需要。
现在只有开发出新型结构、新作用机理或新药靶的抗疟活性化合物，并积极采用联合用药，根据不同地区疟原虫耐药性不同而采用不同组合用药的策略，才能有效地防治疟疾，控制疟原虫耐药性的不断增强和耐药疟原虫的快速蔓延。

        复旦大学附属中山医院神经内科钟春玖教授通过长达10年潜心研究，发现一种新型维生素B1衍生物能显著改善老年性痴呆小鼠模型的认知功能和病理损害。日前，国际著名学术杂志BRAIN发表了钟春玖教授与中科院神经科学研究所徐天乐研究员合作研究的成果。这标志着我国在防治老年性痴呆研究方面获得新的突破。
　　钟春玖教授领衔的课题组利用老年性痴呆转基因小鼠模型研究发现，一个新型维生素B1衍生物治疗八周后，能显著增加老年性痴呆转基因小鼠模型在Morris水迷宫第Ⅳ象限穿台次数和停留时间，减少痴呆小鼠脑内老年斑和神经纤维缠结数量，具有剂量—效应关系。钟春玖教授领军的课题组与中国科学院徐天乐研究员领军的课题组合作的实验结果还表明，该新型维生素B1衍生物是通过非维生素B1依赖的作用机制发挥作用的，其药理作用与显著增加糖合酶－3α和3β的磷酸化，抑制糖合酶－3活性有关。