主题:血栓

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中药注射剂恐失热销光抗血栓药格局重排

减量中药注射剂和辅助用药看点:卸下医院销售前排光环2016年,95个常见中药注射剂的医院市场规模约为162亿元。2016年起各省份重点药品监控目录上榜的中药注射剂占据全部中药注射剂的份额超过九...即将发布

日期:2017年8月10日 - 来自[分析与评论]栏目

抗血栓治疗新突破:新型小分子可成功防血栓,避免异常出血!

根据NatureCommunications发表的一项新研究,破坏具有心脏病发作或中风危险的人群中的有害血栓,而不会增加其出血风险的可能性是存在的。凯斯西储大学医学院和克利夫兰诊所的新研究揭示了以前未...即将发布

日期:2017年6月2日 - 来自[技术要闻]栏目

完全缓解率81%:Caplacizumab治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜

Caplacizumab 是一种抗血管性血友病因子纳米抗体,可抑制超大分子血管性血友病因子与血小板结合,从而抑制血小板血栓形成。近期,Angelo Bianchi Bonomi 血友病及血栓中心的 Peyvandi 教授等在 NEJM 杂志上发表了关于 Caplacizumab 治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的 II 期临床试验,结果显示 Caplacizumab 治疗 TTP 疗效好。

获得性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是由自身抗体引起血浆中血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏或活性降低从而导致的一种弥散性微血管血栓 - 出血综合征。临床常表现为血小板减少性紫癜、溶血性贫血及血栓引起的多器官损害。血浆置换与免疫抑制剂治疗虽可诱导缓解,但缓解前微血栓并发症发生率仍较高。

Peyvandi 教授等的研究为单盲、随机、安慰剂对照 II 期临床试验,纳入了 75 名血小板数 <104/m2、无活动性出血并且接受过血浆置换治疗的获得性 TTP 患者。

主要疗效指标为比较 Caplacizumab 与安慰剂的起效时间,起效标准为血小板数 ≥ 1.5×104/m2。次要疗效指标包括比较两组治疗后病情恶化率(血浆置换疗程结束 30 天内疾病进展)、复发率(血浆置换疗程结束超过 30 天疾病进展)、完全缓解率及药物安全性。

具体实施方案为:75 名受试者在血浆置换 + 免疫抑制剂治疗基础上再随机接受 Caplacizumab 或安慰剂治疗。即在第一次血浆置换之前,患者静脉注射 Caplacizumab(10 mg)或安慰剂,随后,每日血浆置换之后 30 分钟内皮下注射 10 mg 药物或安慰剂。待血浆置换疗程结束后,仍持续每日皮下注射 30 天。

研究结果显示,与安慰剂组相比,Caplacizumab 组起效时间明显缩短(中位时间减少 39%)。Caplacizumab 组完全缓解率为 81%,远高于安慰剂组的 46%。Caplacizumab 组 3 人病情恶化,而安慰剂组有 11 名患者病情恶化。停药后随访 1 个月内,Caplacizumab 组 8 名患者出现病情复发,安慰剂组复发人数为 0。

药物安全方面,Caplacizumab 组可能增加患者出血倾向,其出血相关性副反应发生率为 54%,高于安慰剂组的 38%。其中大多数患者为轻至中度出血,不影响日常生活或通过临床干预后可得到缓解,无长期并发症。整个试验过程中,安慰剂组 2 名患者因病情进展死亡而 Caplacizumab 组无人死亡。

除此之外,研究还发现 ADAMTS13 活性与患者病情恶化、复发有关。治疗后 ADAMTS13 活性仍低于 10%,提示患者体内仍存在自身抗体。因此检测患者体内 ADAMTS13 活性可用于指导免疫抑制剂的应用。

Caplacizumab 组病情复发率较高,大多发生于停药 10 天以内,检测发现复发患者体内 ADAMTS13 活性持续低于 10%,因此 Peyvandi 教授猜测对于体内 ADAMTS13 活性持续低于 10% 患者而言,Caplacizumab 仅能延缓疾病进展而不能防止复发。

总而言之,在传统血浆置换 + 免疫抑制剂治疗基础上加用 Caplacizumab 可有效减少 TTP 并发症的发生。

日期:2016年2月25日 - 来自[新药]栏目

抗血栓新药研发:我们一直在路上

血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,其发病率和致死率居各种疾病之首,且近年来还有渐增之势,是当代医学研究的重点和热点之一。

血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,其发病率和致死率居各种疾病之首,且近年来还有渐增之势,是当代医学研究的重点和热点之一。

中国科学院昆明植物研究所赵金华长期以来主要从事心血管活性天然产物的药理学机制研究及新药研发。记者近日获悉,在抗血栓新药研发的漫漫征途中,他们又获得了令人瞩目的进展。

共性缺陷如何克服?

科研人员告诉记者,血栓形成是指人体或动物在存活期间因某些诱因,血液有形成分在循环血中发生异常的血凝块,或者在心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物。

目前,血栓治疗主要针对凝血酶(凝血酶通常是特指凝血因子IIa,实际上还存在抑制其他凝血因子的抗凝药物)和血小板或凝血因子两个环节。由此治疗路径主要分为两类,第一种是抗血小板药物,可用于冠心病、心脑血管疾病的患者,预防冠状动脉和脑血管血栓的形成;还有一类药物则针对凝血酶,也就是人们常说的抗凝药,包括肝素和华法林。

“而这些临床抗凝药的共性缺陷是存在严重出血危险。”科研人员告诉记者。比如经典药物肝素,虽然具有强效抗血栓活性,但存在严重出血危险及药代动力学缺陷。

长久以来,科学家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素类制剂以及小分子合成药利伐沙班、达比加群等,在改善药代动力学特征以及实现口服给药方面取得了令人瞩目的成就。不过,这些药物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途径”,难以避免对生理性止血功能的影响,因此在降低严重出血危险方面尚未取得突破性进展。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必需,选择性内源性凝血因子抑制剂已成为新型抗凝药物理论及应用研究的热点。

赵金华的研究的最大价值正在于此。

自2010年以来,赵金华和他的同事们开始对FG(Fucoslated glycosaminoglycan)类化合物的化学结构及其抑制Tenase的构效关系进行了较系统的研究,在糖苷键选择性的FG解聚方法、化学结构修饰以及构效关系研究方面均已取得积极进展。

这项成果发表在《美国科学院院刊》(PNAS)。其中一位审稿人认为,这项研究“将优于研发避免新的抗凝药物在临床应用中的出血风险的抗血栓新药。此外,相关的化合物得到了很好的纯化和表征。总体而言,研究数据是可靠的、令人信服的”。

离新药还有多远?

“FG是岩藻糖化糖胺聚糖的英文缩写,是一种只能来源于海洋棘皮动物的糖胺聚糖类化合物。”赵金华解释说。

科研人员已经知晓,天然来源的FG具有非选择性的内源性Tenase(液体酶)抑制活性,然而30多年来,其确切结构尚未确定;此外因具有血小板激活活性,天然FG的实际应用价值有限。

赵金华研究组与秦红波、刘吉开课题组就此展开了合作研究。团队成员赵龙岩、吴明一等利用特殊技术利用制备了一系列来源于天然FG的寡糖化合物,并首次阐明了复杂FG的确切化学结构;通过构效关系比较研究,首次报道了强效抑制内源性Tenase系列纯化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖。

“选择性Tenase抑制剂的发现不仅有利于进一步阐明生理性止血与病理性血栓形成的机制差异,而且具有重要的新药研发价值。”赵金华说。

“实验动物研究显示,FG九糖具有类似依诺肝素的抗血栓活性,在等效抗血栓剂量的高倍给药剂量下,依诺肝素可以显著增加大鼠出血量,而FG九糖则对出血倾向没有显著影响,由此证明了它具有重要的潜在应用价值。”赵金华说。

赵金华同时指出,FG九糖的特点是能够避免抗凝药物临床用药的出血危险,“这是相对于主要针对低分子肝素如依诺肝素等临床一线的新靶点抗凝新药的显著的优势”。

这项成果离新药研发还有多远?

成果发表后,赵金华和同事们紧锣密鼓地开始了抗血栓新药LFG的研发与注册申报,同时继续FG化学及药理学机制相关的学术基础研究。

他告诉记者,LFG新药项目的临床前药学与药效学研究基本完成,药代动力学与安全性研究正在委托临床研究公司进行,这些工作完成后即可向国家食品药品监督管理总局申报新药临床研究。而其后的I~III期临床研究完成后可申请新药证书与生产批文,其后则是上市与临床应用。

“这大概还需要三到五年的时间。”赵金华说。

日期:2015年8月3日 - 来自[新药]栏目

昆明植物所在新靶点抗血栓药物研究中取得进展


血栓栓塞性疾病是全球人口死亡与致残的首位原因。抗血栓药物具有重要的临床应用价值和市场价值。临床抗凝药的共性缺陷是存在严重出血危险。经典药物肝素和VitK拮抗剂具有强效抗血栓活性,但存在严重出血危险及药代动力学缺陷。数十年来,低分子肝素、合成戊糖、水蛭素类制剂以及小分子合成药利伐沙班、达比加群等在改善药代动力学特征以及实现口服给药方面取得了令人瞩目的成就。然而,这些药物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途径”(抑制凝血因子IIa和/或Xa),难以避免对生理性止血功能的影响,因此在降低严重出血危险方面尚未取得突破性进展。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必须,选择性内源性凝血因子抑制剂已成为新型抗凝药物理论及应用研究的热点。

  

天然来源的fucosylated glycosaminoglycan(FG)具有非选择性的内源性Tenase抑制活性,由于复杂多糖的化学研究存在技术上的困难,30多年来其确切结构尚存疑问;此外因具有F.XII与血小板激活活性,天然FG的实际应用价值有限。中国科学院昆明植物研究所赵金华研究组自2010年以来对FG类化合物的化学结构及其抑制Tenase的构效关系进行了较系统的研究。该研究组在糖苷键选择性的FG解聚方法(Gao N, Lu F et al. Carbohydr Polym, 2015, 127, 427–437; Zhao LY, Lai SS et al. Carbohydr Polym, 2013, 98, 1514–1523)、化学结构修饰(Gao N, Wu MY et al. Mar Drugs, 2012, 10, 1647–1661; Lian W, Wu MY et al. Biochimica et Biophysica Acta 2013, 1830, 4681–4691)以及构效关系(Wu MY, Wen DD et al. Eur J Med Chem, 2015, 92, 257–269)研究方面均已取得积极进展,相关研究成果多已发表于该领域主流期刊上。

  

昆明植物所赵金华、秦红波、刘吉开课题组的研究人员赵龙岩、吴明一等,采用糖苷键选择性解聚以及寡糖纯化技术制备了一系列来源于天然FG的寡糖化合物,并首次通过纯化寡糖化合物的结构解析阐明了复杂FG的确切化学结构(侧链Fuc取代基的存在方式及其主链连接方式);通过构效关系比较研究,首次报道了强效抑制内源性Tenase系列纯化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖(化合物5)。选择性Tenase抑制剂的发现不仅有利于进一步阐明生理性止血与病理性血栓形成的机制差异,而且具有重要的新药研发价值。实验动物研究显示,所述FG九糖具有类似依诺肝素(LMWH)的抗血栓活性,在等效抗血栓剂量的高倍给药剂量下,依诺肝素可显著增加大鼠出血量,而FG九糖则对出血倾向无显著影响,由此显示出重要的潜在应用价值。

  

目前,赵金华研究组在基于天然FG的低出血倾向抗血栓药物研发方面也已取得新进展,其1.1类新药LFG研发项目已基本完成临床前药学和药效药理学研究,毒理及药代动力学研究正在进行中。该新药项目已申请一系列国内及国际(PCT)发明专利保护(赵金华等, CN 201310127447, CN 201310099800 & CN 201410007855; Zhao JH, et al. WO 2014153995A1 & WO 2014166282A1),并准备与相关制药企业进行进一步的合作研发。

  

该成果以Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan 为题在线发表于国际杂志《美国科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)。上述FG基础及应用研究得到了云南省高端科技人才项目(2010CI116)、国家自然科学基金面上项目(81373292)、中科院“技术百人(高级技术支撑人才)”项目以及云南省科技计划项目(2013FA046, 2012FB177)的资助。

日期:2015年6月30日 - 来自[技术要闻]栏目

FDA 批准 Medicines 旗下血栓药物坎格瑞洛

6 月 22 日,美国 FDA 批准 Medicines 公司抗血栓药物坎格瑞洛(Cangrelor),这款药物自大约 10 年前首次进入后期研究以来曾经历过多次挫折。坎格瑞洛也称 Kengreal,是一款静脉给药的治疗药物,它旨在预防需要经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或血管形成术患者的血栓,血管形成术是一种非外科手术过程,用来扩大变窄或阻塞的动脉。

据美国心脏学会称,心脏疾病在美国是主要的死亡因素,占到死亡人数的七分之一。Medicines 公司在过去 10 年投入了 2 亿美元来开发坎格瑞洛,其中包括两项未成功的试验及去年的一项关键研究,该关键研究招致了严厉的批评并被 FDA 拒绝。

在当时的完全回应涵中,FDA 要求该制药商重新开始并再次分析 Champion-Phoenix 试验的数据,这项试验包含了大约 1.1 万名患者。该公司在 2003 年从阿斯利康手中许可获得坎格瑞洛,它对研究进行了调整,并缩小了这款药物的适应症及目标人群。

两个月前,这一举措使 FDA 一个独立顾问小组的大多数成员相信这款药物可以用作二线治疗,与百时美施贵宝的波立维(氯吡格雷)相比有更好的安全性。在一项坎格瑞洛与波立维的对比试验中,坎格瑞洛明显降减少了心脏病的发作,及为打开动脉及支架血栓而进行进一步手术的需求,FDA 在 6 月 22 日的一份声明中如是称。

Medicines 公司在一份声明中称,它预计坎格瑞洛最早在 7 月份会投放市场。但一系列的受挫可能影响了这款药物的市场潜能。皇家银行资本市场的 Butt 预测坎格瑞洛在美国年销售峰值大约在 8000 万美元到 1 亿美元。这与该公司过去十年为这款药物投入 2 亿多美元相比逊色多了。

不过,坎格瑞洛是 Medicines 在过去三个月获批的第三款药物,比伐卢定是该公司的主要产品,也是对该公司销售收入贡献最大的产品,但这款产品正面临着仿制药竞争的潜在威胁。

日期:2015年6月26日 - 来自[新药]栏目

多国批准血栓防治新药上市

总部位于德国勒沃库森的拜耳医药保健日前宣布,其研发的新型口服抗凝药利伐沙班(拜瑞妥)的两个新适应症已获中国国家食品药品监督管理总局批准,至此已有包括美国、德国、英国、法国等在内的105个国家批准该药,可用于房颤患者的卒中预防和治疗预防深静脉血栓形成并预防肺栓塞。利伐沙班是一种口服Ⅹa因子抑制剂,通过抑制凝血酶的生成抑制血栓的形成。

卒中是全球第二大致死因素,每年全世界约有高达670万人死于脑卒中,而房颤是卒中的独立危险因素。亚太心脏协会主席霍勇教授介绍,抗凝是房颤卒中预防的核心策略,得到了各国临床指南的推荐。传统的华法林治疗临床应用不方便,利伐沙班显著降低卒中或全身性栓塞事件且无须常规凝血监测或频繁调整剂量,药物间相互作用风险低,无显著食物相互作用。静脉血栓包括深静脉血栓和肺栓塞,全球患病率约为千分之一。北京协和医院教授刘昌伟指出,抗凝治疗是静脉血栓防治的基础,传统双药联合疗法剂量控制较为复杂并有出血风险,利伐沙班快速起效、无须监测,有助有效预防深静脉血栓和肺栓塞。

日期:2015年6月8日 - 来自[新药]栏目

抗血栓药市场火爆 巨头争相掘金新药研发


[导读] 心血管疾病是在全球引起死亡的最大杀手,每年导致750万人死亡。据世界卫生组织数据预测,到2030年,因心血管疾病死亡人数估计将会达到2500万。

心血管疾病是在全球引起死亡的最大杀手,每年导致750万人死亡。据世界卫生组织数据预测,到2030年,因心血管疾病死亡人数估计将会达到2500万。血栓(动脉和静脉)事件是心血管疾病的主要并发症,如果没有适当的处理,将具有致命性。

新治疗方案发挥效应 

目前的抗血栓药物分为3类:血小板聚集抑制剂(PAIs),纤维蛋白溶解药物和抗凝血剂。血小板聚集抑制剂通过阻断血小板表面一个受体防止血栓形成,是用于治疗动脉血栓形成的主要长期使用的药物。

纤维蛋白溶解药物则通过将纤溶酶原转化为纤溶酶进而溶解纤维蛋白,起到允许再灌注作用。纤维蛋白溶解药物用于溶解已经形成的血栓,最有效时间是心血管事件发生后的4~6小时内使用。

作为短期和长期选项用于动脉和静脉血栓的抗凝血剂,包括肝素、维生素K拮抗剂(VKAs)、直接凝血酶抑制剂(DTIS)和直接Xa因子(FXa)抑制剂。肝素通过灭活凝血酶,FXa通过抗凝血酶-依赖性机制发挥作用。低分子量肝素(LMWHs)属于肝素的主要类型。

相比之下,直接凝血酶抑制剂更具独立抗凝血酶作用,可直接结合到可溶性或纤维蛋白的凝血酶。维生素K拮抗剂与华法林是最常用的药物,可竞争性地抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR),尽管广受欢迎,但这些类别的药物具有严重的缺点,如药物-食物相互作用,需要密切监测血液中的药物水平等。

直接FXa抑制剂是抗凝血剂的最新类别,在抗凝血酶独立的作用方式中通过干扰FXa的结合能力发挥效应。口服抗凝剂(OACS)如直接凝血酶抑制剂和直接FXa抑制剂的优点包括易于给药方案和无食物-药物相互作用,而且无需进行患者监测。

尽管此类药物已经广泛应用到血栓栓塞性病症的治疗中,但目前对新疗法(尤其是与现有方案相比,更具优点)需求仍然存在。

生力军研发前景可期 

几只极具前途的治疗药物,特别是针对华法林替代市场的新药正在开发中(见表1)。剑桥医药公司 (The Medicines Company)的坎格雷洛是一只P2Y嘌呤受体12(P2Y12受体)拮抗剂,正在开发用于心血管疾病的治疗。

作为血小板聚集的速效抑制剂,可于1小时内排泄出系统,在一项名为《PHOENIX》的Ⅲ期临床试验中,坎格雷洛相比氯吡格雷具有降低出血风险的效用。然而,在2014年2月,美国FDA顾问小组拒绝推荐批准坎格雷洛,理由是在临床试验设计上存在缺陷。

默沙东的Vorapaxar(Zontivity)是每日一次的蛋白酶激活受体1(PAR1)拮抗剂,临床试验中是用于无卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者心脏病发作的二级预防。尽管因过度的颅内出血提前终止了两项Ⅲ期临床试验:TRACER和TRA2P-TIMI50,但Vorapaxar患者应用的耐受性良好,终于在2014年5月获批。

Endotis公司的EP217609具有FXa(间接)和FⅡa(直接)的双重抑制作用机制。该注射合成剂在Ⅱa期试验的心脏直视手术中,用于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCIs)急性冠脉综合征(ACS)患者的预防。它与抗生物素蛋白(由Endotis同时开发的解毒剂)在数分钟内可中和。考虑到目前标准治疗的出血风险,这使得EP217609更具有应用前景。

Portola制药公司的Betrixaban正在作为一种新型的直接FXa抑制剂进行试验研究,与已经批准的FXa抑制剂不同,该药不会被细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢,这降低了药物相互作用的风险。

Ⅱ期临床试验数据表明,Betrixaban与低分子量肝素依诺肝素具有相似的疗效和安全性。2012年3月启动的全球Ⅲ期临床试验正在评估Betrixaban对静脉血栓栓塞(VTE)高危患者的疗效。由于该药物独特的设计,Betrixaban将同样会使肾功能损害患者受益。

罗氏和TeaRx公司正在探索一系列口服的FXa抑制剂,用于预防深静脉血栓(DVT),肺栓塞和心房颤动(SPAF)的卒中预防。作为其中处于领先地位的药物,TeaRxaban在第Ⅱ期阶段正在评估矫形手术后血栓形成的预防。

Armetheon公司的Tecarfarin(ATI5923),属于VKOR选择性抑制剂,已完成了对包括人工瓣膜患者人群的关键性Ⅲ期临床试验。Tecarfarin作为维生素K速效溶解药,预计完成另外一项关键临床试验后,于2017年初在欧盟和美国申请上市。

Regado Biosciences公司正在开发的REG1(Ⅲ期,含有两种成分:专门针对凝血因子IXa的适体pegnivacogin和互补的寡核苷酸主动控制剂anivamersen),适用于接受如PCI等血管手术患者。REG1已经被FDA授予快速审批资格。

开发中的溶栓剂还有灵北公司的去氨普酶(desmoteplase)。这是一种新型的纤溶酶原激活剂,Ⅲ期临床试验正在对治疗急性缺血性卒中进行测试,在3月份被FDA授予快速审批资格。

D-Pharm公司的THR18,是纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1(PAI1),Ⅱa期临床试验正在进行卒中治疗研究。THR18被设计为与组织型纤溶酶原激活物(tPA)共同给药,以扩展后者治疗窗的持续时间和减少其不良影响。

新适应症开发兴起 

目前,还有一些已上市的抗血栓药物也正在进行扩展适应症的临床开发计划中(表2)。

抗血栓领域面临的一大挑战就是处理出血并发症解毒剂的缺乏。Portola公司正在开发针对FXa抑制剂的Andexanet alfa。Ⅱ期数据显示,该药可快速逆转阿哌沙班的抗凝活性,作为利伐沙班和依度沙班的解药也正在评估中。一项对健康志愿者关键Ⅲ期研究中正在进行。

处于早期开发阶段的其他解毒剂包括Perosphere公司的OAC靶向药物Aripazine和勃林格殷格翰公司的Idarucizumab,后者是高度特异性和人源化抗体片段,可以中和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。

因缺乏量化药物对比现有疗法的等价性或优越性的疗效比较数据,使抗血栓药物市场受到阻碍。较新的治疗方法所带来的益处,很难通过对照临床试验来评估。

该领域市场上也遭受到仿制药侵蚀,尤其是氯吡格雷和依诺肝素专利到期后。到2018年,普拉格雷、替格瑞洛和达比加群将失去专利保护。然而,解毒剂的可用性和新药的成功上市将推动未来市场的增长,OACS将会提供华法林替代市场的潜力。

日期:2014年8月28日 - 来自[新药]栏目
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