如何治疗抗生素相关性腹泻？
停用相关抗生素
一旦临床高度怀疑或已确诊AAD，应及早停用有关抗生素。对于原发病必须继续使用者，可给予针对性强的窄谱抗生素。轻症者停药后可自行缓解，不需进一步治疗，但由于潜在的高死亡率，目前，对大多数患者采取针对病原菌的抗菌治疗。应避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药。
针对艰难梭菌抗生素治疗
对有严重腹泻或肠炎的患者、老年患者、伴发多种疾病的患者以及不能停用原用抗生素的患者应给予。临床常用甲硝唑、万古霉素、杆菌肽、替考拉宁、微生态制剂等。建议口服给药，因为艰难梭菌停留在肠腔内而不侵犯肠黏膜。万古霉素很少经肠道吸收，在肠道内药物浓度高，副作用小，因此，不宜静脉使用。对合并中毒性结肠扩张的患者，不宜口服给药，可作回肠或横结肠造瘘，经瘘口或直肠将万古霉素作肠腔内注射。对于病情严重无法耐受口服给药的患者，可静滴甲硝唑。
绝大多数患者在服用万古霉素后24-48小时内症状改善，使用甲硝唑治疗至少持续5天后，才能判断治疗是否失败。通常疗程为10-14天。
如何预防抗生素相关性腹泻？
1．合理应用抗生素，避免发生菌群失调。
2．对发生抗生素相关性腹泻的患者要实施隔离。
3．医护人员与感染的患者和感染环境接触时要有预防措施，接触患者前后要正确洗手，做好标准预防，防止院内感染蔓延。
哪些患者易发生抗生素相关性腹泻？
1．高龄患者（≥60岁）及胃肠道手术后、肠梗阻、尿毒症、糖尿病、再生障碍性贫血等危重患者，应用抗生素过程中易发生。
2．住院时间越长，AAD发生率越高。
3．应用广谱抗生素超过7天者。
4．医疗干预措施越多，如机械通气、透析、肠内营养的患者，发生AAD的风险越高。
5．一些药物，如抗肠蠕动药物、抑酸剂等的使用，也可增加AAD的危险。
如何判断患者可能发生了抗生素相关性腹泻？
患者在接受抗生素治疗期间或用药后3周内，突然出现以腹泻为主要表现的胃肠炎症状，尤其是老年、病情危重、恶性肿瘤、外科大手术后者，应怀疑AAD的可能性。
症状常在抗生素治疗的4-9 天开始出现，但也可能在停用抗生素后发生。
抗生素相关性腹泻有哪些临床表现？
临床表现依病变的程度不同可分为：单纯腹泻型、肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型。根据病情轻重可分为轻、中、重型和暴发型。
主要症状为腹泻，每日2-20次不等，大多数呈黄绿色水样，常伴有腹胀、腹痛、发热及恶心呕吐，可伴有里急后重（“里急后重”是一个医学术语，形容腹泻时的一种症状，患者感觉急需大便而无法顺利排出）。
伪膜性肠炎是AAD较为严重的表现形式。其特点为肠黏膜上有渗出性伪膜形成。病变主要位于结肠，全结肠均可受累，以直肠和乙状结肠为主，亦可累及远端小肠。多与林可霉素、克林霉素、头孢菌素、氨苄西林的应用有关。
重症患者可出现脱水、中毒性休克或中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻，甚至死亡。
什么是抗生素相关性腹泻（ Antibiotic associated diarrhea，AAD）？
“抗生素相关性腹泻”是指由于接受抗生素治疗而引起的，一系列严重程度不同，以腹泻为主要症状的肠道菌群失调症的总称。还有许多其它相关名称，包括抗生素相关肠炎、艰难梭菌相关性腹泻和伪膜性肠炎，是最常见的一种医源性腹泻。
哪些抗生素可能导致抗生素相关性腹泻？
除万古霉素等少数抗菌药物外，大多数抗菌药均可导致AAD，但不同类别的抗生素导致AAD的危险不尽相同，概括起来有如下特点：
◎ 广谱抗生素较窄谱抗生素易发AAD。有报道称，广谱抗生素引起AAD 的概率是窄谱抗生素的10-70倍。其中，林可霉素、氯洁霉素、克林霉素、人工合成青霉素、头孢菌素等均易发生AAD，近年研究发现喹诺酮类也可引起AAD。
◎ 吸收不完全或分泌进入胆汁导致肠内高浓度的抗生素易发生AAD。
◎ 抗生素联合应用、疗程长，AAD 发生率越高。
◎ 碳青霉烯类因其超广谱强效的抗菌特点，在治疗过程中也可引起抗生素相关性腹泻，但病原体以白色念珠菌多见。
抗生素相关性腹泻的主要病原体
难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，CD）感染是引起AAD的主要原因，50％-75％的抗生素相关性肠炎病例可分离出CD，假膜性肠炎中分离率可高达90％以上。
其它病原体还有产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌、抗药沙门菌以及念珠菌等。粪便中检出难辨梭菌毒素A或A+B便或组织学培养阳性可确诊。
【摘要】 目的 分析儿童感染相关性噬血细胞综合征的临床特点及诊治情况。方法 回顾性分析37例感染相关性噬血细胞综合征病儿的临床及实验室资料。结果 EB病毒感染者23例(62.2%)，CMV感染者4例(10.8%)，细菌感染者8例(21.6%)，病原不明者2例（5.4%）；本组病例临床主要特点为持续高热(100.0%)，肝大(83.3%)，脾大(91.7%)；外周血白细胞计数减少(76.2%)，血小板减少(91.7%)，血红蛋白减少(77.8%)；纤维蛋白原低下(66.7%)；肝功能异常(51.2%)，血清三酰甘油升高(100.0%)，铁蛋白升高(83.3%)；骨髓涂片找到噬血细胞(100.0%)。VP16、环孢素A(CsA)、糖皮质激素及静脉注射免疫球蛋白(IVIG)联合治疗33例，糖皮质激素及IVIG联合治疗2例，其中治疗有效30例，死亡5例。确诊后放弃治疗2例。结论 典型的儿童感染相关性噬血细胞综合征临床以持续高热、肝脾大为主要表现，实验室检查以白细胞计数、血红蛋白及血小板中两系或三系减少、低纤维蛋白血症、高三酰甘油血症、肝功能异常及血清铁蛋白升高，骨髓找到噬血细胞为主要特点。早期诊断、早期治疗能挽救该类病儿的生命。
【关键词】 淋巴组织细胞增多症 嗜血细胞性 儿童 诊断 治疗结果
INFECTIONASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME IN CHILDREN: A CLINICAL ANALYSIS OF 37 CASES
LIXIAOLING (Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003,China);
［ABSTRACT］ Objective To analyze clinical manifestations and therapy of infectionassociated hemophagocytic syndrome (IAHS) in children. Methods The clinical data of 37 cases of IAHS were reviewed retrospectively. Results Of the 37 cases, 23 were infected with EpsteinBart virus (62.2%), four with CMV (10.8%), eight with bacteria (21.6%), two with unknown causes (5.4%). The main features of the disease in this group were ardent fever (100.0%), hepatomegaly (83.3%), splenomegaly (91.7%)； Laboratory teasts: decrease of peripheral white blood count (76.2%), of blood platelet (91.7%), of hemoglobin(77.8%), and of fibrinogen (66.7%); hepatic insufficiency (51.2%), hypertriglyceridemia (100.0%) and elevation of ferritin(83.3%); hemophagocytes in bone marrow. A combination therapy with VP16, CsA, glucocorticoid and IVIG was give to 33 patients, two with only glucocorticoid and IVIG. Of which, 30 responded well, five died, and two gave up treatment after final diagnosis. Conclusion The main manifestations of typical IAHS are continuing hyperpyrexia, hepatomegaly and splenomegaly; laboratory findings are decrease of white blood count, hemoglobin or blood platelet, hypertriglyceridemia, liver disfunction, elevation of serum ferritin, and the hemophagocytes in bone marrow. The patients can survive if early diagnosis and therapy are available.
［KEY WORDS］ lymphohistocysis, hemophagocytic; diagnosis; treatment outcome; child
噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，是一类由免疫系统功能紊乱所致的疾病，临床表现为高热、肝脾和(或)淋巴结大、全血细胞减少、肝功能异常和凝血功能障碍。显著特点是骨髓或其他淋巴组织器官中出现异常增多的组织细胞并伴有活跃的吞噬血细胞，该病病死率高，特异性检查少。 HLH分原发性(遗传性)和继发性(反应性)两种[1]。感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)是继发性HLH中的一种类型。其临床表现复杂，起病急骤，容易误诊，病死率高。如能早期及时诊断治疗可以改善预后。为提高对该类疾病的认识，现将我院近年来收治的小儿IAHS的临床及实验室特点进行回顾性分析。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集本院2001年6月—2009年6月收治的37例IAHS病儿的病历资料及实验室检查结果，其中男25例，女12例，年龄3个月～5.5岁，平均3.4岁。发病到确诊时间10～52 d。
1.2 诊断标准
参照国际组织细胞协会HLH2004年修订标准及相关文献[23]。只要符合下列8条标准中的5条即可诊断：①发热时间超过1周，热峰>38.5℃。②脾大。③全血细胞减少，累及≥2个细胞系，血红蛋白＜90 g/L,婴儿（＜4周）血红蛋白＜100 g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜100×109/L。④纤维蛋白原低下或血三酰甘油升高，三酰甘油≥3.0 mmol/L(或≥265 mg/L)，纤维蛋白原≤1.5 g/L。⑤血清铁蛋白升高，≥500 μg/L。⑥血浆可溶性CD25(或者可溶性IL2受体)升高，≥2 400 kU/L。⑦NK细胞活性下降或缺乏。⑧骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞。为了解IAHS的病情发展及治疗效果，将符合上述5条诊断标准的病儿再划分为早期IAHS和IAHS，IAHS早期诊断符合文献[4]的标准。
1.3 方法
对病儿的病因、临床症状、实验室检查及治疗结果进行分析。
2 结果
2.1 病因分析
本组病例均为感染所致，EB病毒感染23例(62.2%)，CMV感染4例(10.8%),细菌感染8例(21.6%),病原不明2例(5.4%)。
2.2 临床症状
37例病儿均有持续高热,体温38.5～41.0 ℃，热型不一，时间均>1周。肝大30例(83.3%),位于右肋下2.5～7.0 cm,脾大34例(91.7%)，位于左肋下3.0～11.0 cm,淋巴结大15例，以颈部淋巴结大为主。
2.3 实验室检查
2.3.1 血常规检查
本组白细胞计数减少28例，血小板计数减少34例，血红蛋白减少29例，中性粒细胞<1×109/L者19例，血红蛋白≤90 g/L者29例，血小板<100×109/L者34例。
2.3.2 肝功能检查
异常者19例，表现为胆红素、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶中一项或多项升高，清蛋白降低。空腹血清三酰甘油≥3.0 mmol/L者37例。
2.3.3 其他指标
纤维蛋白原≤1.5 g/L者25例；血清铁蛋白≥500 mg/L者30例。
2.3.4 骨髓细胞形态学检查
37例病儿行骨髓穿刺，表现为骨髓增生减低或重度减低17例，骨髓增生活跃20例，病儿骨髓涂片均找到噬血细胞。早期IAHS（18例）骨髓噬血细胞较少，吞噬的血细胞数为1～3个，平均2个，噬血细胞体积较小，多为单个核，核偏向一侧，胞浆灰蓝或淡红色，细胞边缘不整齐。19例IAHS 骨髓找到较多噬血细胞。噬血组织细胞的形态特征为：细胞结构较完整，胞体直径在20～60 μm，胞浆丰富，胞浆中可见各种吞噬血细胞成分，有的胞浆内还可见空泡及伪足；核较小，核形不规则，可呈圆形、椭圆形、肾形或不规则形，核一般多偏心，也可居中；核染色质较粗，一般无核仁或核仁模糊。
2.4 治疗效果
疾病确诊后除2例放弃治疗外，余病儿给予积极治疗原发病，按照HLH2004方案[23]，初始治疗33例病儿给予VP16、环孢素A(CsA)、糖皮质激素及静脉注射免疫球蛋白(IVIG)联合治疗,2例病儿只应用Dex及IVIG治疗(剂量及用法相同)。有神经症状或脑脊液异常者，给予MTX与泼尼松龙二联鞘注。同时，早期给予广谱抗生素治疗并根据细菌药敏结果调整抗生素的种类。病毒感染者加用抗病毒药物，如阿昔洛韦或更昔洛韦等。治疗8周后根据病情终止治疗。经积极治疗，病情好转及治愈30例，死亡5例；其中2例为EB病毒感染累及中枢神经系统，2例死于重症感染、弥漫性血管内凝血(DIC)，1例为复发后放弃治疗。
3 讨论
HPS是一组以组织细胞良性增生伴吞噬血细胞为病理特征的临床综合征，其按病因可分为原发性和继发性。继发性HPS可分为感染相关性、疾病相关性和药物相关性三种。其中以感染最为多见，本组病例均为IAHS，可由EBV、CMV、细菌、真菌或寄生虫引起，73%为病毒感染所致，其中62.2%为EB病毒感染。其发病机制目前尚未完全明确。目前认为IAHS是由于感染导致免疫调节障碍，Th1和Th2细胞失衡，Th1细胞高度活化及随之而来的大量细胞毒T细胞(CD8+T细胞)的诱导并产生大量IFNα、MGSF，进而激活巨噬细胞而促进吞噬血细胞，被激活的巨噬细胞释放出大量如TNF、IL1及IL6等炎症性细胞因子，造成细胞因子“风暴” [67]。全身性巨噬细胞组织细胞增殖、活化可出现噬血细胞现象，所产生的MGSF、TNFα、IL1、IL6等可加重高细胞因子血症。这些细胞因子可使多脏器受到损害，引起发热、肝功能损害等多种症状；TNFα、IFNα可抑制骨髓造血，DIC、血细胞被大量增殖活化的巨噬细胞吞噬及骨髓造血功能受抑等联合环节导致了全血细胞减少[8]；同时，在肝细胞受损时，载脂蛋白CⅡ减少，使脂蛋白酯酶的激活减低，因而三酰甘油的水解减少，从而导致高三酰甘油血症；肝功能损害及凝血功能障碍等均可以引起FIB减少。
IAHS临床表现复杂而且非特异，本组病例临床以持续高热、肝脾及淋巴结大为主要特征，实验室检查以血细胞减少、肝功能异常、纤维蛋白原降低、三酰甘油增高、铁蛋白增高和骨髓100.0%找到噬血细胞为主要特点。持续高热和骨髓找到噬血细胞最具有普遍性（约占100.0%），三酰甘油和铁蛋白增高次之。病儿如果临床表现持续高热，肝脾或淋巴结大，血细胞减少，应及早作HPS的相关检查，警惕IAHS的发生。目前多数学者认为骨髓找到噬血细胞可以作为确诊IAHS的重要依据。但IAHS发展是一个动态的过程，较早期骨髓检查只有少量噬血细胞，而且常为灶状分布，故早期怀疑IAHS时应当多部位骨髓穿刺[4]。齐鲁医学杂志2010年4月第25卷第２期 Med J Qilu, April 2010, Vol.25, No.２
目前，治疗IAHS的主要药物有糖皮质激素、环孢素、IVIG、VP16等。本组10例病儿经上述一种或多种药物联合治疗，同时加强对症、支持治疗后，9例病儿病情好转或治愈。根据诊断指南，我们评估治疗缓解条件是：体温趋于正常，脾脏开始回缩，血小板计数＞100×109/L，中性粒细胞计数＞1.0×109/L，骨髓细胞中噬血细胞减少，三酰甘油开始降低，纤维蛋白原开始回升。本文结果显示，早期给予抗生素、糖皮质激素、丙种球蛋白，或联合VP16，并加强支持治疗，可以提高临床治愈率。按照早期IAHS诊断标准，确诊早期IAHS病人（18例）经积极治疗后病情全部缓解，无1例死亡，表明早期诊断及早期治疗是IAHS治疗成功的关键。
由于IAHS的发生多是在原发疾病的发展过程中出现，不易与原发疾病相鉴别，而且IAHS的临床表现比较严重，易造成原发疾病恶化的假象。本研究为临床早期正确诊断、早期治疗IAHS提供了有力的依据。
【参考文献】
[1]DEBRAL L P, KENNETH L M, SHELDON L I C. Hemophagocytic syndrome in children: an important diagnostic in fever of unknown origin[J]. CID, 2003,36:306.
[2]HENTER J I, ELINDER G A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Semin Oncol, 1991,18:29.
[3]IMASHUKU S, KURIYAMA K, TEMMURA T, et al. Requirement for etoposide in the treatment of EpsteinBartviresassociated, hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Clin Onco, 2001,19(10): 2665.
[4]黄道连,鞠文东. 小儿感染相关性噬血细胞综合征31例检验结果分析[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2009,14(1):3241.
[5]HENTER J I, SAMUELSSON. A familiale hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnosis, treatment and pathophysiological mechanisms[J]. Lakartdningen, 2000,97(12):14051408.
[6]THEANO K, GEORGE T, EMMANOUEL V, et al. Hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment [J]. Int J Hematol, 1997,66:135.
[7]KATSUMI E. Syste miclupus erythematosus complicated by cytomegalovirusinduced hemophagocytic syndrome and colitiss [J]. Internal Med, 2002,41:77.
[8]王学文. 噬血细胞综合征的近代概念[J]. 江苏医药, 1999,25：285286.
【摘要】 呼吸机相关肺炎(VAP)是接受机械通气患者最常见的医院内感染，其发病率和病死率高。为了寻找有效的、实用的措施来预防、干预VAP的发生，笔者进行了相关总结。
【关键词】 呼吸机;肺炎;护理
呼吸机机械通气是ICU常用治疗方法，它为各种原因所致的呼吸衰竭患者提供了生命支持，争得了治疗时机，为重症患者赢得了第二次生命机会。但危重患者的低抵抗力和呼吸机相关感染，又将患者推向新的危机。呼吸机相关性肺炎(VAP)已成为导致院内感染的第二位常见原因。呼吸机相关性肺炎通常指无肺部感染的患者，在气管插管或气管切开行机械通气治疗48 h后所并发的肺部感染。
1 临床资料
1.1 一般资料 2005年3月至2009年7月笔者共参与主管呼吸机相关性肺炎患者18例，其中男15例，女3例，年龄最大72岁，最小29岁。9例食管癌根治术后，7例肺癌根治术后，2例严重胸外伤。
1.2 诊断标准 中华医学会呼吸病分会所制定的《医院获得性肺炎诊断和治疗指南》定义为[1]:使用机械通气48 h后X线胸片检查显示：肺部有浸润阴影或出现新的浸润阴影，体查肺部可闻及湿啰音，同时具备下列条件之一者：白细胞>10×109/L，体温37.5 ℃以上，呼吸道有脓性分泌物，从支气管分泌物中分离出病原菌或新的病原菌。临床一般提倡VAP临床诊断标准是：(1)发热;(2)白细胞增高;(3)气道分泌物呈脓性3项中具备2项以上。
2 护理体会
2.1 原因 常见的来源是呼吸治疗的器件关，尤其是湿热的，如加热湿化器，G-菌在这种环境中容易繁殖，预防这种原因引起的医院内感染是可能的[2]。另外一个潜在感染途径是ICU工作者的手，可在患者间带菌传播。工作者非常忙碌，如果不懂得洗手的话，那么感染很容易在患者间发生。另一个感染的原因是吸入，吸痰时放气囊之气后可发生吸入。气囊以上的口腔内分泌物通常含有许多细菌，放气前吸引可预防此类吸入性肺部感染的发生。
2.2 护理措施
2.2.1 严格无菌操作，防止叉感染 操作前后要严格洗手;吸痰时要严格无菌操作，使用一次性吸痰管，器官插管的气囊必须充气，压力合适，防止咽部的细菌流入气道;病房要定时通风，定期消毒[3]。
2.2.2 正确采集痰标本，合理应用抗生素 注意采集痰标本前，先吸净口腔、气囊周围痰液后，换干净吸痰管，给患者翻身，拍背，尽量使肺部远端痰液导入支气管后再行吸痰，痰标本及时送检，避免因采样方法不正确或标本污染导致检验结果错误，以求最大的阳性率和准确率，指导合理应用抗生素。
2.2.3 保持呼吸道通畅 每2 h给患者翻身拍背一次，鼓励清醒患者深呼吸和咳嗽;每日做口腔护理4次，鼻饲时先判断胃管是否在胃内，采取半卧位，鼻饲速度不宜过快，以免呕吐导致误。
2.2.4 呼吸机管道回路的消毒灭菌 使用中的螺纹管、湿化器、附件等每周更换，环氧乙烷消毒;保持积液瓶位于管道最低位置，及时倾倒积液瓶中的水。
目前对VAP的研究关键问题是VAP的预防，其根本保证仍在于加强管理以及强化预防医院内感染，并付诸实施。
【参考文献】
1 刘明华，张庆玲，府伟灵.呼吸机相关性肺炎的流行病学和诊断进展.中华医院感染学杂志，2004，14(1)：116.
2 吴方范，黄少华，张小玲，等.呼吸机相关性肺炎的高危因素分析及护理对策.现代临床护理，2005，4(4)：29-30.
3 邵亚娣.呼吸机相关性肺炎高危因素分析及护理干预.现代实用医学，2006，18(8)：596-603.
【摘要】 目的 通过分析新生儿重症监护病房呼吸机相关性肺炎的临床特点，探讨呼吸机相关性肺炎的危险因素。方法 对机械通气超过48 h的134例新生儿临床资料做回顾性分析，分析机械通气持续时间、胎龄、出生体质量、血浆蛋白水平、PaO2/FiO2、氧合指数、pH值与呼吸机相关性肺炎发生的相关性。结果 新生儿呼吸机相关性肺炎的发生率为40.30%，单因素分析机械通气持续时间、胎龄、出生体质量、血浆蛋白水平与呼吸机相关性肺炎的发生差异有显著性(P<0.05);而PaO2/FiO2、氧合指数、pH值差异无统计学意义(P>0.05);多因素Logistic回归分析机械通气持续时间与呼吸机相关性肺炎的发生呈正相关(OR=3.149，95% CI=1.513～5.663，P<0.001)，而血浆白蛋白水平呈负相关(OR=0.795，95% CI=0.695～0.938，P<0.05)。结论 机械通气持续时间、血浆白蛋白水平是新生儿呼吸机相关性肺炎发生的危险因素。
【关键词】 机械通气;肺炎;新生儿
An analysis of risk factors in neonatal ventilator-associated pneumonia
CHANG Ming，YANG Li，GU Shao-qing.Department of Pediatrics，The Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang 212001，China
[Abstract] Objective To analyse the clinical characteristics of ventilator-associated pneumonia in neonatal intensive care unit and to investigate the risk factors in neonatal ventilator-associated pneumonia.Methods An retrospective analysis of clinical data of 134 newborns with mechanical ventilation >48 hours was done.To investigate the correlation of the duration of mechanical ventilation，gestational ages，birth weights，the plasma protein levels，PaO2/FiO2，oxygenation index and pH values with neonatal ventilator-associated pneumonia.Results The incidence rate of neonatal ventilator-associated pneumonia was 40.30%.Univariate analysis showed that there were significantly difference for the duration of mechanical ventilation，gestational ages，birth weights，the plasma protein levels in neonatal ventilator-associated pneumonia and non-ventilator-associated pneumonia(P<0.05)，and there were no significantly difference for PaO2/FiO2，oxygenation index and pH values respectively(P>0.05).Multivariate stepwise logistic regression analysis showed that the duration of mechanical ventilation was positive correlation with neonatal ventilator-associated pneumonia(OR=3.149，95% CI=1.513～5.663，P<0.001)and the plasma albumin level was negative correlation with neonatal ventilator-associated pneumonia(OR=0.795，95% CI=0.695～0.938，P<0.05).Conclusion The duration of mechanical ventilation and the plasma albumin level were the risk factors in neonatal ventilator-associated pneumonia.
[Key words] mechanical ventilation;pneumonia;neonate
机械通气(mechanical ventilation，MV)是治疗呼吸衰竭的主要措施，随着呼吸机在NICU的普及，新生儿抢救成功率大为提高，但其并发症——呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)也成为医院内主要的获得性感染，VAP的预后直接关系到呼吸衰竭抢救成功与否。现将2007年1月至2008年12月在NICU进行MV的新生儿临床资料进行回顾性分析，探讨VAP发生的危险因素，为针对性预防及治疗提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 将MV超过48 h有完整资料者共134例作为临床研究对象。MV持续时间48～333 h，其中胎龄<37周63例，≥37周71例;出生体质量<2 500 g 61例，≥2 500 g 73例;男105例，女29例;入院日龄～3天119例，4～28天15例。原发疾病：呼吸窘迫综合征33例，肺炎(包括羊水、胎粪吸入性肺炎)28例，窒息6例，呼吸窘迫综合征合并窒息28例，肺炎合并窒息20例，肺出血12例，气胸4例，复杂先天性心脏病术后3例。MV前测血浆蛋白水平，血气分析，计算PaO2/FiO2，氧合指数(OI=MAP×FiO2×100/PaO2);MV结束后统计MV持续时间。
1.2 诊断标准 采用Elward[1]2003年提出的诊断标准：MV治疗48 h后符合以下条件:(1)X线胸片显示新的或进行性肺浸润(如病灶扩大、新炎症浸润影、局限性肺炎、肺不张等);(2)发热;(3)外周血白细胞计数>20.0×109/L或CRP>8 mg/L;(4)气道分泌物细菌培养阳性。其中X线胸片改变为诊断必要条件，加上其他3条中符合2条即可诊断新生儿VAP。
1.3 MV方法 所有患儿均经口气管插管，使用Stephanie或Babylog 8000婴儿定压呼吸机，采用同步间歇指令通气(SIMV)或高频振荡通气(HFOV)模式。40例患儿在MV 24 h内应用肺表面活性物质(PS)治疗。MV期间根据原发病和血气分析调节呼吸机参数，维持PaO2>8.0 kPa，PaCO2<6.67 kPa，SaO2>85%。采用SIMV过渡至鼻塞CPAP或直接撤机。
1.4 统计学分析 应用SAS统计软件，计量数据以均数±标准差表示，计量资料采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性;对差异有显著性的变量做逐步Logistic回归分析。
2 结果
2.1 VAP发生率 134例MV新生儿发生VAP 54例，发生率40.30%，其中男43例，女11例;未发生VAP 80例，其中男62例，女18例，性别在VAP的发生中差异无显著性(χ2=0.05，P>0.5)。超过2次以上气管插管10例，全部发生VAP。
2.2 VAP临床特点 54例VAP患儿胸部X线双肺均受累31例，占57.41%，右肺受累18例，占33.33%，左肺受累5例，占9.26%;发热34例，占62.96%;白细胞计数>20.0×109/L或CRP>8 mg/L 35例，占64.81%;下呼吸道分泌物培养阳性48例，占88.89%。
2.3 VAP发生相关因素 单因素分析MV持续时间、血浆蛋白水平、PaO2/FiO2、OI、胎龄、出生体质量、pH值与VAP发生的相关性见表1;对差异有显著性因素做逐步Logistic回归分析，见表2。
2.4 临床转归 经治疗原发病，呼吸道管理，对下表1 MV持续时间、血浆蛋白水平、PaO2/FiO2、OI、胎龄、出生体质量、pH值与VAP的关系表2 Logistic回归分析
呼吸道分泌物培养阳性按药敏结果选择抗生素。54例VAP患儿治愈42例，死亡12例(放弃2例均在出院后死亡)，病死率占22.22%;80例非VAP患儿治愈73例，死亡7例，病死率占8.75%。两者在病死率上比较差异有显著性(χ2=4.81，P<0.05)。
3 讨论
VAP是指原无肺部感染或原有肺部感染的患儿，MV治疗48 h后发生的肺部感染或新的肺部感染。国外文献[2，3]报道新生儿VAP发病率为28.3%～50.0%;目前我国尚无统一的新生儿VAP诊断标准，故文章之间的可比性较差。本研究采用Elward提出的诊断标准，VAP发生率为40.30%，与国外报道相近。
VAP发病机制与多种因素有关，包括呼吸道与全身防御机制受损，口咽部定植菌“误吸”，上消化道定植菌逆行和易位、吸入，细菌生物被膜形成等[4]。气管插管由于建立了人工气道，易损伤咽部及气道黏膜，破坏呼吸道防御机制，且跨过了咽喉部这一重要屏障，失去了正常条件下上呼吸道的滤过、湿化及非特异性免疫保护作用。MV时细菌易在气管导管(ETT)表面形成生物膜，使细菌逃避宿主的免疫应答和抗生素的杀伤，使感染迁延。有研究[5]观察新生儿MV过程中下呼吸道感染发生情况，扫描电镜观察ETT表面生物膜形成情况，结果20例中13例伴发下呼吸道感染;留置1天以上的ETT表面细菌定植增加(12/20)，3天左右ETT表面生物膜初步形成，超过3天生物膜结构更复杂;ETT表面和下呼吸道分泌物培养各分离到病原菌7种和10种，分离所得的革兰阴性菌均多重耐药。可见ETT表面细菌定植及生物膜形成与MV新生儿发生下呼吸道感染相关。
新生儿VAP发生的危险因素可分为两大类：(1)医源性因素如气管插管、MV等各种侵入性操作、治疗及滥用抗生素。(2)机体内在原因如早产儿、低出生体重儿免疫功能低下，严重基础疾病等。新生儿MV3天后易出现肺部感染[6];再插管也是发生VAP的危险因素[7]。文献[3，8，9]报道VAP发生与MV持续时间、插管次数密切相关。本研究单因素及多因素分析MV持续时间在VAP的发生上差异有显著性，且呈正相关;插管次数超过2次以上全部发生VAP。表明MV持续时间及插管次数为VAP危险性因素。
新生儿肺血管丰富，弹力组织发育差，肺内含气量少而含血量多;尤其早产儿、低出生体重儿免疫功能不成熟，防御性IgA减少，高应激、高代谢及热量供应不足造成负氮平衡，肺顺应性降低;加之原发肺部疾患如呼吸窘迫综合征等降低了肺自然抵抗力，易发生感染。对胎龄、出生体质量与VAP发生的相关性报道不一，有报道[3，8~10]胎龄、出生体质量与VAP发生有相关性;另有报道[11]无相关性。本文单因素分析胎龄、出生体质量、血浆总蛋白与白蛋白水平与VAP发生差异有显著性;多因素分析只有血浆白蛋白水平与VAP发生呈负相关，表明血浆白蛋白水平为VAP保护性因素。本研究63例早产儿(早产儿又与低出生体重密切相关)中原发病大都为呼吸窘迫综合征，有40例应用了PS治疗，相应缩短了早产儿MV持续时间，减少了VAP发生，由此排除了胎龄、出生体质量与VAP发生的相关性。
根据新生儿特点，pH<7.30为酸中毒，但影响pH因素较多;PaO2/FiO2和OI是判断呼吸衰竭肺氧合功能的敏感指标，PaO2/FiO2体现肺的通气和换气功能，与肺内血液分流量相关，反映肺血管床和肺泡损伤，是判断急性肺损伤(PaO2/FiO2≤300 mm Hg)与急性呼吸窘迫综合征(PaO2/FiO2≤200 mm Hg)的标准之一，连续比较其数值变化，有助于了解病情的进展及治疗反应;OI反映肺氧合的障碍程度。本文单因素分析MV前酸中毒、PaO2/FiO2与OI与VAP发生无相关性。
降低新生儿VAP发生，最重要的是缩短MV持续时间，减少气管插管次数，在病情稳定后改用鼻塞CPAP通气序贯疗法;加强营养免疫治疗;针对致病菌选择敏感抗生素。
【参考文献】
1 Elward AM.Pediatric ventilator-associated pneumonia.Pediatr Infect Dis J，2003，22(5):445-446.
2 Petdachai W.Ventilator-associated pneumonia in a newborn intensive care unit.Southeast Asian J Trop Med Public Health，2004，35(3):724-729.
3 Apisarnthanarak A，Holzmann-Pazgal G，Hamvas A，et al.Ventilator-associated pneumonia in extremely pretern neonates in a neonatal intensive care unit:Characteristics，risk factors and outcomes.Pediatrics，2003，112(6Pt1):1283-1289.
4 Mathewse PJ，Mathews LM.Reducing the risks of ventilator-associated infections.Dimens Crit Care Nurs，2000，19:171.
5 陈波曼，余加林，刘官信，等.机械通气新生儿气管导管表面生物膜的扫描电镜观察及其与下呼吸道感染的关系.中华儿科杂志，2007，45(9)：655-660.
6 Cordero L，Sananes M，Dedhiya P，et，al.Purulence and gram-negative bacilli in tracheal aspiration of mechanically ventilated very low birth weight infants.J Perinatol，2001，21(6):376-381.
7 Bercault N，Wolf M，Runge I，et al.Intrahospital transport of critically ill ventilated patients:A risk factor for ventilator-associated pneumonia-A matched cohort study.Crit Care Med，2005，33(11):2471-2478.
8 Cordero L，Sananes M，Avers LW.Acomparison of two airway suctioning frequencies in mechanically ventilated，very lowbirth weight infants.Respir Care，2001，46(8):783-788.
9 Elward AM，Warren DK，Fraser VJ.Ventilator-associated pneumonia in Pediatric intensive care unit patients:Risk factors and outcomes.Pediatrics，2002，109(5):758-764.
10 Myny D，Depuydt P，Colardyn F，et al.Ventilator-associated pneumonia in a tertiary care ICU:analysis of risk factors for acpuisition and mortality.Acta Clin Belg，2005，60(3):114-121.
11 朱晓东，单炯，周晓苓，等.新生儿呼吸机相关性肺炎的临床流行病学分析.临床儿科杂志，2006，24(9)：743-750.
【摘要】 目的 探讨胆汁反流相关性胃炎的胃镜下表现、组织学改变及与Hp相互间的关系。方法 通过无痛胃镜检查、病理组织活检、快速尿素酶试验及HE染色，对2202例BRG和NBRG进行了观察，对两组之间的胃镜下表现及胃黏膜活检结果、幽门螺杆菌感染情况进行了比较。结果 胆汁反流性胃炎的镜下表现与病理诊断的符合率在浅表性胃炎达到了94.1%，在萎缩性胃炎达到了82.4%。胆汁反流组中萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生的比例均高于非胆汁反流组;胆汁反流性胃炎患者Hp感染率较非胆汁反流性胃炎低。结论 胃镜是诊断BRG的重要手段之一，其临床价值随着内镜品质的不断完善和内镜技术水平的不断提高会达到更加令人满意的结果。有效地给予抗胆汁反流、根除Hp等综合治疗可以起到阻止胆汁反流性胃炎从慢性浅表性-胃黏膜萎缩-肠上皮化生-非典型增生的演变过程。
【关键词】 胆汁反流性相关胃炎;胃黏膜病理改变;幽门螺杆菌感染
【Abstract】 Objective To investigate the endoscopic menifestation and histological changes of bile reflux-associated gastritis, and the relationship between former and Helicobacter pylori (Hp).Methods 2202 patients of bile reflux gastritis (BRG) and non-bile reflux gastritis (NBRG) were observated through anesthesia gastroscopy, biopsy, rapid urease test and HE staining. Then the endoscopic menifestation, results of gastric mucosa biopsy and Hp infection of the patients were compared.Results The coincidence rate of endoscopic menifestation and pathological diagnosis in superficial gastritis reached 94.1%, and the rate in atrophic gastritis was 82.4%; The proportion of atrophic gastritis, intestinal metaplasia and dysplasia in BRG was higher than that in NBRG; The HP infection rate in BRG was lower than that in NBRG.Conclusion Gastroscope is one of the important methods to diagnose BRG, whose clinical value will obtain more satisfactory results with the improving quality and increasing technical level of endoscope. Combined therapy, therapy of anti-bile reflux and the eradication of Hp for instance, could prevent the evolution process of BRG from chronic superficial gastritis - gastric mucosa atrophy - intestinal metaplasia - dysplasia.
【Key words】 bile reflux -associated gastritis;gastric mucosa pathological variation;helicobacter pylori infection
慢性胃炎(CG)是人类消化系统的常见病。胆汁反流(BR)、幽门螺杆菌(Hp)感染是慢性胃炎的常见病因，为了阐明胆汁反流与幽门螺杆菌对胃黏膜病变的影响，笔者比较了422例胆汁反流性胃炎(BRG)与1780例非胆汁反流性胃炎(NBRG)的胃镜、胃黏膜活检和幽门螺杆菌感染情况，旨在探讨胆汁反流相关性胃炎的胃镜下表现、组织学改变及与Hp相互间的关系，为改进和完善胆汁反流相关性胃炎的诊断和治疗提供帮助和理论根据。
1 材料与方法
1.1 一般资料
2006年3月—2009年2月对我院2202例无痛胃镜检查患者进行了观察，其中胆汁反流性胃炎患者422例，占19.16%，非胆汁反流性胃炎患者1780例，占80.84%;男1272例，女930例;年龄13～85岁，平均42岁。均无消化性溃疡、胃肿瘤及其他胃部疾病。
1.2 胃镜下表现及活检方法
检查前静脉注射20mg异丙酚，使患者处于高度镇静状态，无恶心、呕吐，内镜下见胃内黏液湖呈浅黄色、黄绿色及黏膜上有黄绿色斑块样附着物为有胆汁反流。分别于胃黏膜充血、渗出糜烂、粗糙不平、红白相间血管显露等病灶处取胃黏膜组织2块，由固定的病理医生进行病理检查，另于距幽门2cm处取1块组织，做快速尿素酶试验，1块用于病理切片HE染色，2种方法均阳性定为Hp阳性。
1.3 病理学检查
活检胃黏膜用10%甲醛固定，常规石蜡包埋，HE染色。诊断标准按改定的悉尼系统进行[1]，观察：幽门螺杆菌、慢性炎症、活动性、萎缩、肠化、异型增生等形态学特征。
1.4 统计学处理
分别计算各种胃镜表现对应病理诊断的吻合率、Hp感染率及两组胃炎的组织学差异。文中资料用U检验。
2 结果
2.1 几种胆汁反流性相关胃炎胃镜下表现和病理结果比较
见表1。422例BRG患者胃镜下以浅表性改变为主者320例，以萎缩性改变为主者34例;病理活检浅表性胃炎者301例，萎缩性胃炎者28例。镜下和病理诊断的符合率差异无显著性(P>0.05)，说明镜下诊断胆汁反流性相关胃炎的敏感性令人乐观。 表1 胆汁反流性相关胃炎胃镜下表现与病理结果比较
2.2 BRG与NBRG幽门螺杆菌感染情况
见表2。胆汁反流患者中Hp感染率达27.96%，非胆汁反流患者的Hp阳性率达74.72%，差异具有非常显著性(P<0.01)。非胆汁反流组Hp阳性分布++以上者为60.83%，而BR组为47.46%，差异具有显著性(P<0.01)。说明胆汁反流性胃炎患者Hp感染率较非胆汁反流性胃炎低。表2 胆汁反流与非胆汁反流性胃炎幽门螺杆菌感染情况比较
2.3 BRG与NBRG中浅表和萎缩性两组胃炎病理结果比较
见表3。胆汁反流性胃炎患者浅表性胃炎占91.49%、萎缩性胃炎占8.51%、肠上皮化生占29.18%、异型增生占1.22%;非胆汁反流性胃炎患者浅表性胃炎占92.82%、萎缩性胃炎占6.45%、肠上皮化生占15.69%、异型增生占0.64%，说明胆汁反流性患者的萎缩性胃炎、肠上皮化生及异型增生的比例明显增高，差异具有显著性(P<0.05)。表3 胆汁反流性胃炎与非胆汁反流性胃炎病理结果比较
3 讨论
BRG在临床上并不少见，是慢性胃炎的常见病因之一，文献报道约占慢性胃炎的12.3%[2]，本文统计约占19.1%高于文献报道，考虑BRG的发病可能会随着医学模式的转变有逐步增高的趋势。对于BRG的诊断目前尚无统一的标准，常用的诊断方法有放射核素闪烁法、胃内24h胆红素监测、胃镜观察法，前两者是公认的较可靠的方法，但技术条件要求高。内镜诊断具有快速、简便的特点，诊断胆汁反流性胃炎除了内镜下观察到胆汁反流外、结合胃黏膜损害和组织病理改变甚至临床症状是必要的。胃镜下诊断BRG与病理诊断的符合率较低，有报道为20%～60%[3]，国内卢晓红等[4]近期报道符合率是57.4%。胃镜和组织病理检查在诊断胆汁反流性胃炎中有重要作用，特别是在鉴别继发性胆汁反流性胃炎中具有指导意义，但原发性胆汁反流性胃炎和非胆汁反流性胃炎组织病理可能无特征性改变，胃黏膜活检无诊断特异性。因此认为，组织学检查对原发性BRG诊断价值不大[2]。在本研究中，表1对胆汁反流性相关胃炎在胃镜下的几种表现与病理结果做了比较，其敏感性比较令人满意，浅表性改变敏感性达94.1%，萎缩性改变敏感性达82.4%。出血、糜烂对CSG的阳性预测值在70%以上，疣状改变对CSG的阳性预测值在50%以上，以萎缩性改变为主对肠上皮化生、异形增生的阳性预测值较其他表现为高。这一结果提示胃镜诊断BRG的临床价值随着内镜品质的不断完善和内镜技术水平的不断提高会达到更加令人满意的结果。
胃、幽门及十二指肠协调运动失调被认为是BRG的主要发病机制，而引起协调运动失调的原因目前尚未清楚，有报道说可能与多种神经体液因素有关[5]，另外越来越多的研究发现，胆汁反流与情绪、心理社会因素有关，焦虑抑郁可导致自主神经功能紊乱，十二指肠逆蠕动运动增加，幽门关闭功能减弱，致使十二指肠内容物过量反流入胃[6]。十二指肠液所含胆酸和溶血卵磷脂是损害黏膜的主要成分，胆酸对胃黏膜表面黏液有清除作用，可抑制胃黏膜保护酶活性损害黏膜屏障，从而使H+反向弥散增加，最终造成胃黏膜的炎症、糜烂甚至溃疡心理疏导。内镜下判断胃内是否存在过量胆汁反流，主要以安静状态下进镜至胃腔即见黏液湖胆染为依据[7，8],临床上如内镜检查见胆染并同时伴有胃黏膜充血水肿、糜烂等，应考虑胆汁相关性胃炎的诊断[2]。本研究两组患者镜下均观察有黏膜充血水肿，部分患者有糜烂出血等改变，胆汁反流组胃腔内均有胆染现象，符合临床诊断标准。以往的研究发现，促胃泌素水平、胃肠动力因素、胆囊疾病及Hp感染都是导致胆汁反流的因素[9]，目前越来越多的报道认为胆汁反流、胃酸、幽门螺旋菌感染是胃黏膜炎症、萎缩、肠化和不典型增生、甚至胃癌发生的主要因素[10]。本研究BRG与NBRG两组病理结果比较也证实了这一点，胆汁反流组中萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生的比例均高于非胆汁反流组。说明胆汁反流是慢性胃炎，尤其是慢性萎缩性胃炎的发生发展因素之一，且与胃癌的癌前病变关系密切。
胆汁反流在BRG的发病作用比较确定，而Hp在BRG发病中的作用各持不同意见。多数学者认为，BRG的致病作用主要由于胃内高浓度的胆汁有关[11]，而另有研究显示，胆汁反流易引起黏膜肠化改变而Hp更容易导致淋巴滤泡形成和活动性炎性反应;Hp感染对胃黏膜炎性反应的程度有重要影响，因此有相当一部分人认为胆汁反流和Hp感染可能是导致胃黏膜炎性反应的独立因素[12]。本组胆汁反流患者中Hp感染率达27.96%，非胆汁反流患者的Hp阳性率达74.72%，两组之间差异有非常显著性(P<0.01)，表明胆汁反流性胃炎与Hp感染之间呈负相关，这一结果与众多的研究报告相似。比较一致的解释是：由于胆酸在胃内转化成的胆盐作为一种表面活性物质，能损伤细胞结构并致细胞死亡，从而达到抑制细菌生长，胆盐浓度越高抑制作用越强，故胆汁反流性胃炎患者中Hp感染率明显低于其他胃疾患;胆酸同时也破坏胃黏膜屏障，使黏膜pH下降，不利于对酸敏感的Hp生长;由于十二指肠液的冲刷作用，使Hp遭受的运动阻力和粘附难度降低，不利于Hp在胃内的定植，可能是Hp阳性率低的另外一个重要的原因。另外陈胜良等[13]的观察研究表明,在胆汁反流患者中，Hp感染可能是胃炎从胃窦向胃体蔓延扩展的重要因素之一，从而提出了胆汁反流和幽门螺杆菌感染对胃黏膜的损伤有某种程度的协同作用这一观点。因此，在治疗胆汁反流性相关胃炎时，不仅要考虑协调胃动力、保护胃黏膜、强调心理疏导及抗焦虑抑郁，还应充分考虑根除Hp的重要性。通过有效地抗胆汁反流、根除Hp等综合治疗阻止胆汁反流性胃炎从慢性浅表-胃黏膜萎缩-肠上皮化生-非典型增生的演变过程，以降低胃癌的发生率。
【参考文献】
1 陈晓宇.胃炎的分类和分级-新悉尼系统.胃肠病学，1999，5：250-255.
2 林金坤，胡品津，李初俊，等.原发性胆汁反流性胃炎诊断的探讨.中华内科杂志，2007，42:81-83.
3 张万岱，曾锦章.胆汁反流性胃炎的病因病机和诊断进展.现代消化及介入治疗，2008,9(1)：31-34.
4 卢晓红，杨新玲.胃镜诊断胆汁反流性胃炎价值分析.临床医药实践，2009，12(18)：897-898.
5 胡品津.胆汁反流性胃炎.中华消化杂志，2002,22(1)：45-46.
6 孙振华，李生荣.胆汁反流性胃炎65例诊治分析.中华误诊学杂志，2007，7(13)：3103.
7 Dixon M,O'Conner H,Axon A,et al.Refluxgastritis:distinct histopathological entity.J Clin Path,1986,39:524-532.
8 Stein HJ,Smyrk T,Demeester TR,et al.Sensitivity and specificity of endoscopy and histology in the diagnosis of excessive duodenogastric refux.Surgery,1992,112:769-804.
9 周瑞.内镜诊断279例胆汁反流性胃炎分析.临床和实验医学杂志，2007,6(9)：81.
10 Chan DC,Fan YM,Lin CK,et al. Y reconsteuction after distal gadtrectomy to reduce enterogastric reflux and Helicobacter pylori infection.Astroin Test Surg,2007,11(12):1732-1740.
11 李小刚，陈锡美.胆汁反流和幽门螺杆菌感染在胆汁反流性胃炎和消化性溃疡中的作用.中国内镜杂志，2005，6:639-641.
12 卢华君，黄开宇，赵忠艳,等.胆汁反流性胃炎患儿病理组织学特点及幽门螺杆菌感染情况.实用儿科临床杂志，2008,23(7)：510-512.
13 陈胜良，莫鉴忠，陈晓宇,等.胆汁返流、胃酸及幽门螺杆菌感染共同作用对胃黏膜损失程度和分布的影响.Chin J Gastroentrol,2002,5(7):280-285.
