长沙县星沙镇,有一家声名远播的“美味”米粉店,这里的汤比别家粉店的更加鲜美。然而,去年12月,因为一名顾客吃完粉后尿检呈阳性,公安机关发现,这家粉店的汤里掺了罂粟壳粉。昨日上午10点,这起在米粉汤中非...即将发布
医护人员和小爱在一起。
他是不幸的,生下没多久就被父母遗弃,而且患有一系列疾病,HIV测试也呈阳性;他又是幸运的,在阳东县人民医院医护人员的精心护理下,他的HIV阳性转变成阴性。本月初,经确认已没有携带艾滋病毒后,近两岁的小爱被从阳东县人民医院接回阳东县福利院。
两公斤弃婴HIV竟呈阳性
2010年3月30日,一名男性弃婴在阳东县福利院门口被发现,福利院人员带其到阳东县人民医院进行身体检查。
“当时这个孩子非常可怜,看上去他应该出生20多天了,但体重只有两公斤多,身体非常虚弱,哭个不停。”说起当时的情景,接诊医生、阳东县人民医院中医科医师陈光健唏嘘不已。当时初步判断孩子可能患有支气管肺炎,接下来的检查结果,却让人大吃一惊:他不仅患有严重的先天性心脏病、地中海贫血、腹股沟斜疝,而且还是HIV阳性。
阳东县人民医院的医生不敢怠慢,虽然在孩子1岁半到两岁时才能确诊是否艾滋病毒携带者,但他们还是把孩子带到阳江、广州进行再次筛查,但结果还是令人失望,两次复查HIV依然是阳性。阳东县人民医院领导研究决定,要尽一切努力挽救这个遭遗弃孩子的生命。
可怜孩子多次死亡线挣扎
因为没有名字,医护人员给这个孩子起名叫小爱。从被送到医院那天起,阳东县人民医院中医科就成了小爱的家,他有了一个专门的病床和房间,医院每个月花费两三千元,为小爱雇请了一个24小时的看护人员。
在阳东县人民医院540多个日子里,因为抵抗力差,小爱的病情反复无常,经常发烧、咳嗽气喘、疝气嵌顿、皮肤溃烂,时刻在死亡线上挣扎。“特别危险的抢救就有七八次,因为他的抵抗力差,感冒发烧很容易就引起肺炎,进而引发心脏衰竭”,阳东县人民医院中医科主任林开亮说,有两三次他半夜在睡梦中被叫醒到医院抢救小爱。
面对一个HIV阳性的孩子,阳东县人民医院中医科的医护人员虽然也担心,一旦给孩子打针时不慎受感染,后果就不堪设想,但每个医护人员都没有退缩。轮到自己护理孩子了,打针、喂药、检查,谁都没有推托。
医生隐瞒实情带孩子回家
阳东县人民医院的医护人员把小爱当成自己的孩子,他们自发募集了1.5万多元,还有很多人经常给小爱买衣服、玩具和补品,“我们给小爱吃的奶粉,都是一些大品牌的”,林开亮说。
与小爱朝夕相处,医护人员与他建立了深厚的感情。去年冬至,还没结婚的陈光健瞒着小爱HIV呈阳性的事实,把孩子带到自己家中和父母一起过节,“我是医生,知道平常接触不会感染艾滋病毒,但父母年龄大就会担心。”第一次叫“爸爸”,小爱就是对陈光健喊的。
为了增强孩子的抵抗力,医护人员精心熬制了中药,一直喂到小爱半岁多。一年多的时间里,医院为小爱用去医药费9万多元。得到治疗的小爱,身体已经有了很大的好转,体重也增加到七八公斤。
HIV阳性只是可能带病毒
`小爱经过持续的干预治疗,最近经过广州专业医疗机构的检测,其HIV转阳为阴,这意味着已经确认他不是艾滋病毒携带者。对此,医护人员都非常欣慰。
“当时他HIV呈阳性并不意味着就是艾滋病毒携带者,只是存在着一种疑似和可能,因此绝对不是我们治好了他的艾滋病。”昨日采访时,林开亮特意声明,但正是因为医护人员持续不断的努力,才使这个弃婴一次次从生死线上被抢救回来。
目前,小爱已经回到阳东县福利院,医院的医生还经常去看望他。“这个孩子很可爱,也很可怜,我年纪大了不能带他,希望能够找到一个好心人收留他”,小爱在医院时的护理阿姨不无怜爱地说。南方日报(微博)记者 毕式明
特约通讯员 任汝光
有专家建议尽快转大医院
广东关注
英德HIV阳性烧伤患者
本报清远讯 (记者曹菁)记者昨日从英德市相关部门获悉,广东省卫生厅副厅长廖新波昨天前往英德市人民医院看望被媒体关注的HIV阳性烧伤患者并给予问候,随行还有清远的两名专家为该名患者会诊。而记者也了解到,昨天下午清远市和英德市的卫生部门领导也召开会议商讨对烧伤女患者的相关治疗方案。
据悉,由于英德医院方面缺少相应的隔离条件,患者只能躺在以竹竿和铁丝制作的简易架子内,防止皮肤接触性感染。
昨天专家在初诊后认为该女伤者:首先,艾滋病方面处于病毒携带者阶段,基本情况稳定,没有发病迹象;其次,烧伤方面深2度烧伤20%,休克期已过,感染方面得以控制,整个体温正常,由于体质较弱,目前还不适宜植皮手术。植皮本身是创伤,现在植皮也不活。最后,英德市还是有能力为植皮做好准备的。
新闻回放
比电影更残酷的现实版《最爱》
这起引起社会关注的故事中,男方是乙肝病毒携带者,女方是艾滋病病毒携带者,两人毅然相恋共结连理,但这一现实版《最爱》却比电影更残酷:一场意外使妻子全身85%深度烧伤,多方求治无果面临生死考验。
2011年5月20日,邓泽润夫妻俩骑着摩托车下地去做农活。由于山上蚊子多,通常随身携带着点燃的蚊香。邓泽润的妻子像往常一样打开摩托车油箱,从里面倒出汽油作为燃料。就在这时,蚊香意外跌落,引燃了油料,顿时被一片火海包围。
女子全身85%深度烧伤,求医时却因携带艾滋病病毒被多家医院拒收,烧伤至今已四月有余,仍未得到救治。
各方微博关注女患者
前日,一名热心律师亲自驱车300公里,从深圳前往英德去给当事人提供援助,帮助伤者家属送诊及投诉。
律师微博
博主:律师
当事人家属介绍,目前病人情况较危急,有时呼吸困难,双腿较事发时伸不直。目前女患者仍在英德市人民医院接受治疗,但该医院没有专门的科室应对病人可能出现的感染病情。目前在治疗烧伤方面,还是采用中药敷治的办法,这正是我们所担心的。
官员微博
博主:廖新波(微博)
省卫生厅副厅长廖新波发布微博称:“目前,我省抗艾工作任务艰巨,必须唤醒政府、社会和患者的共同关注。最近我正在布置有关工作,将我们目前的状况、外省的状况和国家的要求报告省政府。”他还建议媒体不要以“艾滋女”称呼,应该有点同情心与尊重,“HIV阳性烧伤患者”的提法比较客观。
丈夫微博
博主:邓泽润(微博)
昨天刚用草药水帮妻子洗完伤口,广东省卫生厅副厅长带专家来看我们,妻子激动得泪流满面,四个月的辛酸历程只有我们自己懂,希望明天能有个好结果。我们还是留在没有烧伤科的医院,再在这种环境较差的医院待下去,我妻子还能撑多久?
记者获悉,由于传染病医疗严格按地管辖,英德医院表示已联系清远人民医院的医生来英德会诊。一位英德的医生表示,目前这个情况的治疗应该到综合医院,即有较强的感染科和烧伤科,广东省内这样的医院实力强的有四五家。
【摘要】 目的 评价拉米夫定(LMD)并干扰素α(IFNα)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)的效果。方法将160例HBVDNA和HBeAg阳性的CHB病人随机分为A、B、C共3组。A组给予LMD 100 mg/d,联用IFNα 5 MU,3次/周;B组单用LMD 100 mg/d;C组单用IFNα 5 MU,3次/周,3组均12个月为一疗程。3组均在6个月及疗程结束时进行疗效评价。结果 治疗6个月时,A组HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均显著高于B组,差异有显著性(χ2=9.646、11.332,P<0.05); A组丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率显著高于C组,差异有显著性(χ2=24.158,P<0.05)。疗程结束时, A组HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均显著高于B组,差异有显著意义(χ2=15.684、13.907,P<0.05),A组酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸(YMDD)变异率明显低于B组,差异有显著意义(χ2=5.688,P<0.05);A组ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于C组,差异有显著意义(χ2=5.649~7.016,P<0.05)。结论 LMD联合IFNα是HBeAg阳性CHB病人安全而较有效的治疗方法,其YMDD变异率低于单用LMD,疗效明显优于单用LMD或IFNα。
【关键词】 肝炎,乙型,慢性;拉米夫定;干扰素α;药物疗法,联合
EFFECT OF LAMIVUDINE COMBINED WITH ALPHA INTERFERON ON PATIENTS WITH CHRONIC HBeAgPOSITIVE HEPATITIS
GUO BAOYING, LI JIANZHONG
(Qingdao University Medical College, Qingdao 266021, China);
[ABSTRACT] Objective To evaluate the efficacy of lamivudine (LMD) combined with alpha interferon (IFNα) on patients with chronic HBeAgpositive hepatitis B (CHB). Methods This study consisted of 160 CHB patients, with both HBVDNA and HBeAg positive, who were randomly divided into groups A, B and C. The patients in group A received IFNα 5 MU, three times a week plus LMD 100 mg/d; those in group B received LMD 100 mg/d alone; and those in group C received IFNα 5 MU alone, three times a week. The course of treatment lasted for 12 months. The curative effect was assessed six months and upon completion of the trial. Results After six months of therapy, in group A, the negativereturning rate of HBeAg and frequence of seroconversion of HBeAg/antiHBe were significantly higher than those in group B (χ2=9.646,11.332;P<0.05); the normalreturning rate of alanine aminotransferase (ALT) was significantly higher than in group C (χ2=24.158,P<0.05). Upon completion of the course, in group A, the rates of negativereturning of HBeAg and seroconversion of HBeAg/antiHBe were higher, and the tyrosinemethionineaspartateaspartate (TMAA) mutation rates were lower than that in group B (χ2=5.688,P<0.05), the normalreturning rate of ALT, HBVDNA, HBeAg, and frequence of seroconversion of HBeAg/antiHBe were all higher than that in group C (χ2=5.649-7.016,P<0.05). Conclusion Combination therapy with LMD and IFNα, with its lower YMDD mutation than using LMD alone, is effective and safe for HBeAgpositive CHB patients, which is superior to monotherapy with LMD or IFN.
[KEY WORDS] hepatitis B, chronic; lamivudine; interferonalpha; drug therapy, combination
拉米夫定(LMD)和干扰素α(IFNα)是目前治疗慢性乙型肝炎(CHB)效果较为肯定的两种药物。LMD能快速、强效抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制,但停药后易反跳,导致HBV变异而使病情反复。IFN主要通过调节机体免疫和诱导细胞内染色体产生抗病毒蛋白两条途径抑制HBV复制,治疗CHB应答持久,但有效率仍较低,且副作用多。二者作用机制不同,联合应用可能具有协同作用。本研究选取未曾接受抗病毒治疗CHB病人160例,对LMD与干扰素联用的治疗效果进行了观察,现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2007年9月—2009年5月,选择青岛市传染病院门诊和住院的CHB病人160例,所有病人均诊断明确,符合2000年西安会议制定的《病毒性肝炎诊断标准》。病例纳入标准如下:①HBsAg阳性,HBeAg阳性,HBVDNA持续阳性6个月以上;②HBVDNA病毒载量均>1×105 U/L; ③排除伴有其他慢性疾病史、长期饮酒史、自身免疫性疾病史、合并有HBV之外的其他肝炎病毒感染者;④排除近6个月应用过IFNα以外的其他抗病毒药及免疫调节剂者;⑤符合IFNα治疗指征并接受IFNα治疗12个月者;⑥相关临床资料完整,包括治疗前后以及治疗过程中的肝功能、病毒标志物以及HBVDNA定量检查结果。将160例病人随机分为LMD并IFNα治疗组(A组)54例,其中男33例,女21例,年龄18~53岁,平均(32.6±8.6)岁;LMD治疗组(B组)53例,其中男31例,女22例,年龄17~52岁,平均(31.4±7.8)岁;IFNα治疗组(C组)53例,其中男32例,女21例,年龄18~54岁,平均(30.6±9.2)岁。以上3组病人年龄、性别、病程、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBVDNA及HBsAg、HBeAg、抗HBe等指标比较差异无显著性(P>0.05)。
1.2 治疗方法
A组给予LMD (葛兰素史克制药(苏州)有限公司生产,国药准字H20030581) 100 mg/d,口服,联合使用IFNα (安福隆,天津华立达生物工程有限公司生产)5 MU肌肉注射,3次/周;B组单用LMD 100 mg/d, 口服;C组单用IFNα 5 MU肌肉注射,3次/周。3组均12个月为一疗程,3组均在治疗6个月及1疗程结束时评价疗效。治疗期间3组均辅以一般护肝药物如水飞蓟宾及肌苷片等治疗,但不应用降酶类药物。
1.3 检测指标及方法
本文3组病人均于治疗前、治疗期间每2个月检测一次血常规和肝、肾功能等指标,每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、抗HBe和血清HBVDNA。治疗结束时复查上述指标。分别于治疗第6、12个月末进行酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸(YMDD)变异检测。使用全自动生化分析仪测定ALT。用荧光实时定量聚合酶链反应(PCR)检测HBVDNA,试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司提供。用酶联免疫吸附试验(ELISIA) 检测乙肝病毒血清标志物HBsAg、HBeAg、抗HBc等,试剂由上海科华生物技术有限公司提供。YMDD变异检测应用 PCR熔解曲线法,试剂盒由深圳匹基生物工程股份有限公司提供。
1.4 统计学处理
数据间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验,应用SPSS 11.5及PPMS 1.5[1]统计软件进行统计学分析。
2 结果
2.1 各组病人治疗6、12个月时生化病毒学应答及YMDD变异比较
治疗6个月时, A组病人HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于B组,差异有显著性(χ2=9.646、11.332,P<0.05),B组ALT复常率、HBVDNA转阴率、YMDD变异率与A组比较差异无显著性(P>0.05);A组病人ALT复常率明显高于C组,差异有显著性(χ2=24.158,P<0.05),A组HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率、YMDD变异率与C组比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。表1 治疗6月时3组病人各指标比较(略)
治疗12月时,A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于B组,差异有显著性(χ2=15.684、13.907,P<0.05);A组YMDD变异率明显低于B组,差异有显著性(χ2=5.688,P<0.05);B组ALT复常率、HBVDNA转阴率与A组相比差异无显著性(P>0.05);A组ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于C组,差异有显著意义(χ2=5.649~7.016,P<0.05);C组YMDD变异率与A组相比差异无显著意义(P>0.05)。见表2。表2 治疗12月时3组病人各指标比较(略)
2.2 不良反应
A、C组在治疗过程中分别有3、2例出现头痛、肌肉酸痛及疲乏等症状,不能耐受而退出治疗。B组有4例口服LMD后出现恶心、上腹不适,3例出现皮肤异物感,5~7 d后症状自行消失。
3 讨论
CHB治疗的目标是获得HBV持续抑制,减轻肝脏疾病活动,减缓或阻止肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生。抗病毒是其主要的治疗手段。越来越多的证据显示,持久抑制HBVDNA对减缓和逆转慢性HBV感染的病程至关重要[2]。目前公认比较有效的抗病毒药物为IFNα和LMD等核苷类似物。
IFNα是符合其适应证病人的首选抗病毒药物,主要是通过JAKSTAT信号通道诱导多种抗病毒蛋白的表达,并通过影响病毒RNA的转位与降解RNA起抗病毒作用。还可提高巨噬细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的功能。IFNα通过抗病毒和免疫调节双重作用抑制CHB病毒的复制,较核苷酸类药物具有疗程相对固定、乙肝标志物血清转换率高,且产生耐药变异少,疗效相对持久等优点。但其治疗CHB获得持续性免疫应答率仍较低,约20%~40%,且停药后有“反跳”现象,最终治愈率只有25%[3]。
LMD是口服胞嘧啶核苷类似物,主要通过抑制HBV的逆转录酶和DNA聚合酶,抑制前基因组RNA逆转录为负链DNA,阻断新合成HBVDNA的链化,从而抑制HBVDNA的合成。LMD抑制病毒作用迅速,但易反弹,对HBeAg的转阴率不及IFNα,治疗1~4年后血清学转换率分别为16%~22%、29%、40%和47%[4]。其最大缺陷是治疗短于6个月停药后HBVDNA迅速反跳至治疗前水平,长期(>6个月)用药易发生YMDD变异,出现耐药性。对于初治病人,LMD治疗1~5年的耐药率分别为14%、38%、49%、66%和69%[5]。
本研究将LMD联合IFNα的疗效同二者单独应用疗效进行对比,结果显示,治疗6个月时,A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率明显高于B组,A组ALT复常率明显高于C组。显示联合治疗较单用LMD有较早、较高HBeAg/抗HBe血清转换率,较单用IFNα有较高的生化学指标改善率。这与以往报道基本一致。治疗12个月时,A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均明显高于B组和C组,A组ALT复常率、HBVDNA转阴率明显高于C组。由此可以看出,随着治疗时间的延长,A组的HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均进一步增高,明显优于IFNα及LMD单药治疗,在血清免疫学指标上显示了二者的相加作用。本文结果表明,联合治疗有利于CHB病人的HBeAg血清学转换。A组ALT复常率、HBVDNA转阴率明显高于单用IFNα组,在生化学及病毒学指标上效果强于单用IFNα,但较LMD无优势。国内其他一些研究结果也有类似发现[67]。A组YMDD变异率明显低于B组,提示联合用药可减少YMDD变异的发生。
研究结果表明,血清HBVDNA低水平病人对IFNα有良好的反应,高病毒负荷可抑制HBV特异性T细胞免疫功能。NAIR等[8]采用随机双盲对照方法,将使用IFNα治疗的病人根据治疗前HBVDNA水平不同分为高水平组和低水平组,观察两组对IFNα的应答情况。结果表明,低水平组与高水平组HBVDNA持续转阴率分别为50%与20%,HBeAg转阴率分别为39%与17%,说明IFNα治疗低水平HBVDNA病人能更有效增强免疫反应,提高IFNα抗HBV的应答率。本文结果表明,治疗结束时,A组ALT复常率、HBVDNA转阴率高于C组(P<0.05),A组HBeAg转阴率和HBeAg/抗HBe血清转换率均高于B、C组(P<0.05)。推测可能与LMD迅速降低血清HBVDNA,不仅部分解除了HBV对免疫系统的抑制,而且激活HBV特异性T细胞,使T细胞对外源性刺激作用的敏感性提高有关。治疗结束时A组YMDD变异率较低可能系联合用药分散了对病毒的免疫压力,延迟或减少了YMDD变异的发生;两药有不同的作用机制,可通过不同的作用靶位抑制HBV的复制和表达;另外与IFNα延迟免疫调理作用发生也有一定的关系。
从本研究可以看出,联合应用LMD与IFNα治疗CHB的近期疗效良好。LMD能迅速降低HBVDNA负荷,恢复T细胞反应,低HBVDNA负荷利于IFNα抗病毒作用的充分发挥,且两药抑制病毒复制的环节不同,LMD主要作用于DNA聚合酶,IFNα作用部位是在RNA水平,联合应用可以扩大药物作用靶点,增加HBV e系统血清转换率,并能有效地抑制野生株, 控制突变株,减少YMDD变异的发生。是CHB病人安全有效的治疗方法。
有关LMD与IFNα联合用药问题仍存在争议。本文与某些研究结论[9]相同,与SCHIFF等[10]的研究结论不同。可能系由于本研究与上述研究在设计上存在着一些诸如治疗对象不同、病例数多少不同、疗程长短不同、联合用药方案不同等有关。本实验尚存在观察时间短及缺乏远期应答资料等不足,远期疗效有待进一步研究。
【参考文献】
[1] 周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):9193.
[2] DIENSTAG J L. Hepatitis B virus infection[J]. N Engl J Med, 2008,359(14):14861500.
[3] LIN O S, KEEFFE E B, SANDERS G D, et al. Costeffectiveness of screening for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2004,19(11):1159
[4] CONJEEVARAM H S, LOK S. Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2003,38(Suppl 1):90103.
[5] LOK A S, LAI C L, LEUNG N, et al. Longterm safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2003,125:17141722.
[6] 邓正江. 干扰素并拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J]. 安徽医药, 2007,11(12):10761077.
[7] 翟晓勇. 拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎42例临床分析[J]. 新疆医科大学学报, 2007,30(7):707709.
[8] NAIR S, PERRILLO R P. Serum alanine amino transferase flares during interferon treatment of chronic hepatitis B is sustained clearance of HBV DNA dependent on levels of pretreatment viremia[J]. Heaptology, 2001,34(5):10211026.
[9] BARBAROG, ZECHINI F, PELLICELLI A M, et al. Longterm efficacy of interferon alpha2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter,randomized trial[J]. J Hepatol, 2001,35(3):406411.
[10] SCHIFF E R, DIENSTAG J L, KARAYALEIN S, et al. Lamivudine and 24 weeks of lanivudine interferon combination therapy for hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B in interferon non responders[J]. J Hepatol, 2003,38:818826.
【摘要】 目的 比较HBeAg阴性和阳性慢性乙型肝炎病人肝脏组织学变化情况。方法 对266例行肝活检的慢性乙型肝炎病人行免疫组化检测肝组织HBsAg、HBcAg的变化;采用双抗体夹心酶联免疫法检测血清前S1蛋白、HBVDNA、HBsAg等的变化。按肝组织炎症、纤维化程度分组,比较HBeAg阳性和阴性的分布,并比较肝组织中HBsAg、HBcAg在HBeAg阳性和阴性组的阳性率。结果 HBeAg阳性和阴性组肝组织炎症程度分布比较差异有显著性(Uc=2.716,P<0.01)。HBeAg阳性和阴性组肝组织纤维化程度分布比较差异无显著性(Uc=1.493,P>0.05)。HBeAg 阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织中的HBsAg、HBcAg的阳性率明显高于HBeAg阴性组,差异有极显著性(χ2=8.47~41.29,P<0.01)。结论 HBeAg阳性组肝组织炎症程度高于阴性组。HBeAg阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织中的HBsAg、HBcAg等病毒复制指标的阳性率明显高于HBeAg阴性组。
【关键词】 肝炎 病毒性 人 肝炎e抗原 乙型 肝脏 组织学 比较
HISTOLOGICAL CHANGES OF HEPATIC TISSUES IN PATIENTS WITH HBeAg POSITIVE AND NEGATIVE CHRONIC HEPATITIS B
WANG QIJUAN, WAN MOBING, GAO BAICHUN, et al
(Department of Infectious Diseases, The No. 401 Hospital of PLA, Qingdao 266071, China);
[ABSTRACT] Objective To compare the histological changes of hepatic tissues of patients with HBeAg positive or HBeAg negative chronic hepatitis B. Methods Hepatic tissue samples from 266 patients with chronic hepatitis B were detected for the presence of HBsAg and HBcAg with Immunohistochemistry technique. Serum levels of preS1 protein, HBVDNA, and HBsAg were tested by using double antibody ELISA. The patients were divided into groups according to the degree of tissue inflammation and fibrosis. The distribution of HBeAg and the positive rates of HBsAg and HBcAg in liver tissue were compared among different groups. Results There was a significant difference in the intensity of inflammation between HbeAgpositive and negative groups (Uc=2.716,P<0.01). The difference in the degree of liver fibrosis between the two groups was not significant (Uc=1.493,P>0.05). The serum levels of proS1 protein and HBVDNA, and the positive rates of HBsAg and HBcAg in liver tissue were significantly higher in HBeAg positive group than that in HBeAg negative (χ2=8.47-41.29,P<0.01). Conclusion The degree of inflammation and fibrosis of the liver tissue was higher in HBeAg positive group than that in HBeAg negative. The serum levels of proS1 protein and HBVDNA, and the positive rate of virus replication markers such as HBsAg and HBcAg in patients with HBeAg positive hepatitis B were higher than that in patients with HBeAg negative hepatitis B.
[KEY WORDS] hepatitis, viral, human; hepatitis B e antigen; liver; histology, compare
在乙型肝炎病毒(HBV) 感染人体的慢性过程中,HBeAg阳性慢性乙型肝炎(表现为HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBcAg阳性)和HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBsAg阳性、抗HBe阳性、HBcAg阳性)是临床上常见的两种感染状态。为了探讨这两种病原学状态对慢性乙型肝炎病人机体的影响,本文观察了266例接受肝活检的慢性乙型肝炎病人,以HBeAg阳性或阴性作为分组标准,对其肝脏组织学变化等方面进行了比较分析。现将结果报告如下。
1 对象和方法
1.1 病例选择
全部病例选自第二军医大学附属长海医院感染科住院并接受肝活检的慢性乙型肝炎病人,共266例。根据血清病原学检查结果分为HBeAg阳性和HBeAg阴性组。其中HBeAg阳性组183例,男163例,女20例,平均年龄31.93岁。 HBeAg阴性组83例,男78例,女5例,平均年龄33.94岁。两组间性别和年龄比较差异无显著性(P>0.05)。
1.2 组织学检查
所有病例均于入院后1周内在B超定位后行肝穿刺活检,穿刺采用14~16 G Quickcore针(美国COOK公司生产)。取肝组织标本长度不小于1 cm,获取后用40 g/L的甲醛溶液固定,送长海医院病理科行HBsAg、HBcAg病原学和组织学诊断。观察肝组织炎症、纤维化程度。肝脏病理炎症程度分为G0、G1、G2、G3和G4共5组。按肝脏病理纤维化程度分为S0、S1、S2、S3和S4共5组[1]。同时,观察肝组织中HBsAg、HBcAg在HBeAg阳性和阴性组的阳性率。
1.3 实验室检查
全部血标本取自病人入院第2天。常规分离血清备检。血清HBsAg、HBeAg、前S1蛋白及HBVDNA等指标的定性检测采用双抗体夹心酶联免疫方法,试剂由上海茂元科技公司提供,于长海医院感染科实验室完成。肝组织中的HBsAg、HBcAg免疫组化定性检测由长海医院病理科完成。
1.4 统计学处理
采用PPMS 1.5统计软件[2]进行统计处理。
2 结果
2.1 两组肝组织炎症程度分布比较
两组肝组织炎症程度分布比较,差异有显著性(Uc=2.716,P<0.01)。见表1。表1 两组肝组织炎症程度分布比较(略)
2.2 两组肝组织纤维化程度分布比较
两组肝组织纤维化程度分布比较,差异无显著性(Uc=1.493,P>0.05)。见表2。表2 两组肝组织纤维化程度的分布比较(略)
2.3 两组病毒复制指标的阳性率比较
HBeAg阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织中的HBsAg、HBcAg的阳性率明显高于HBeAg阴性组,差异均有极显著意义(χ2=8.47~41.29,P<0.01)。见表3。表3 两组病毒复制指标的阳性率比较(略)
3 讨论
我国2005年出版的《慢性乙型肝炎防治指南》中,确定了HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断标准[3]。HBeAg阴性慢性乙型肝炎的产生主要与HBV基因前C区或C区启动子的基因突变有关。最常见的前C区突变是核苷酸第1 896位(第28位密码子)由G突变为A,即由原来的TGG突变为TAG,导致前C区的蛋白翻译停止,而不能产生HBeAg[4]。前S1抗原只存在于具有传染性的完整的HBV颗粒(Dane颗粒)上,是机体感染HBV后最早出现、最早消失的血清学标志物,应用前S1抗原检测乙型肝炎病毒复制可作为参考的指标之一,可弥补因病毒变异和其他原因造成的HBeAg检测假阴性对病情的错误估计[5]。HBV的X基因包含有DR2,是HBVDNA复制的开始部位,多数HBV DNA阴性的乙型肝炎病人为X基因缺失变异株。HBVDNA C基因的内部缺失,不能产生可输出的病原体,导致感染肝细胞浆内HBcAg进一步积累。研究显示,缺陷型HBV DNA在C基因区的变异可影响HBcAg的合成[6]。由于缺乏病毒基因表达,缺乏宿主免疫应答,其血清标志物不能用常规实验检出。对肝细胞癌病人的研究显示,在病毒复制的血清标志物消失,甚至血清抗HBs转换后,HBVDNA仍能长期潜伏于肝内,但难检出HBVDNA,说明病毒处于静息状态[6]。可见病史越长,病毒变异机会就越多,越易逃避自然发生或疫苗产生的免疫,导致肝组织病变累积加重,趋向肝硬化。
本研究结果显示,HBeAg阳性组肝组织炎症程度高于HBeAg阴性组。HBeAg阳性组血清前S1蛋白、HBVDNA及肝组织的HBsAg、HBcAg等病毒复制指标的阳性率明显高于HBeAg阴性组。说明HBeAg阳性组肝脏病变的程度较HBeAg阴性组高,且传染性较强。HBeAg阳性组病人应进行积极地治疗。
【参考文献】
[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会. 2000年西安全国肝炎会议诊断标准[J]. 中华传染病杂志, 2001,19(1):56.
[2]周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):92.
[3]万谟彬. 重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断和治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2006,26(9):657658.
[4]王豪. HBeAg 阴性慢性乙型肝炎[J]. 肝脏, 2004,9(9):2427.
[5]姚远,孙桂荣,曹永献,等. 乙型肝炎病毒前S1抗原及其五项同时检测的临床意义[J]. 青岛大学医学院学报, 2007,43(1):3842.
[6]骆抗先. 乙型肝炎(基础和临床)[M]. 北京:人民卫生出版社, 1997:39,45,71,143.
【摘要】 目的 探讨液基细胞学技术(TCT)在宫颈疾病诊断中的临床价值。方法 收集我院2008年5月1日-2010年4月30日妇科患者3135例进行TCT检测;收集同期6274例患者进行宫颈阴道细胞学涂片并行巴氏染色。两种方法检测结果阳性的患者均在阴道镜下活检,行病理学诊断。结果 将TCT与巴氏涂片从三个方面(制片及染色效果、阳性患者检出率、阳性患者与病检结果符合率)比较,TCT均优于巴氏涂片法。结论 液基细胞学技术与传统的巴氏涂片法相比具有更高的敏感性和准确性,在对宫颈疾病的诊断中具有较高的临床价值和应用推广价值。
【关键词】 液基细胞学;宫颈疾病;诊断
近十多年来,随着细胞学新技术的应用以及筛查手段的多样化,子宫颈癌发病率有所下降,但发展中国家例如:我国子宫颈癌仍是女性的高发肿瘤。据统计每年全世界约有50万新发子宫颈癌,中国约13万[1]。因此,探索一种有效的检测方法是时代的需要。国内外历史的经验表明,子宫颈癌是可以通过各种筛查而得以控制的,液基细胞学(Liquid-bassed Cytology ,TCT)是早期筛查子宫颈病变的现代新技术。本文就TCT的诊断价值及临床意义报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集我院2008年5月1日-2010年4月30日妇科从未进行过HPV、TCT及阴道镜检查,无宫颈上皮内瘤变病史,均有性生活史的患者3232例进行TCT检测;收集同期6004例患者进行宫颈阴道细胞学涂片并行巴氏染色。两种方法检测结果阳性的患者均在阴道镜下活检,行病理学诊断。
1.2 方法
1.2.1 子宫颈液基细胞学标本采集及处理 患者取膀胱截石位,外阴清洁后,用窥阴器暴露宫颈,棉签擦去分泌物和黏液,专用子宫颈细胞采集刷,深入阴道并抵住宫颈,前面刷毛伸入颈管内,顺时针转动宫颈刷3~5圈,迅速将收集到的细胞放入细胞保持液的小瓶内,瓶上标明姓名、年龄,送检。
将收集到的标本上机进行搅拌、离心、分层,使细胞均匀分散在液体里,通过过滤膜吸附细胞,去除血液、黏液及过多炎性细胞的干扰,避免细胞过度重叠,然后正压转移细胞至玻片上,制片完成后染色、封片,显微镜下阅片。
1.2.2 巴氏涂片标本采集及处理 以宫颈刮板插入子宫颈管内围绕子宫旋转2周,将刮出物均匀涂抹在洁净的玻片上,编号送检。涂片行巴氏染色,显微镜下阅片。
1.2.3 子宫颈活检标本采集及处理 患者在阴道镜指示下,暴露宫颈转化带,常规消毒,活检钳抵住钳取部位,连续多点活检,深度包括上皮及足够的间质,取下组织放入小瓶内,10%福尔马林溶液固定,分别标记,瓶上注明姓名、年龄,送检。钳取部位纱布压迫止血。取出组织石蜡包埋切片,苏木精-伊红染色,光镜下分析。
1.2.4 报告方式
1.2.4.1 子宫颈液基细胞学 采用国际通行的TBS(The Bethesda System)分类标准[2],它包含以下几个主要分类:(1)阴性(包括可能伴随炎症或者良性反应性改变);(2)鳞状上皮细胞异常:非典型鳞状上皮细胞(ASC)、意义不明的非典型鳞状上皮细胞(ASC-US)、不能排除HSIL的非典型鳞状上皮细胞(ASC-H);(3)低度鳞状上皮内病变(LSIL):包括HPV细胞形态改变,相当于轻度非典型增生(CIN Ⅰ);高度鳞状上皮内病变(HSIL):包括相当于中度及重度非典型增生(CIN Ⅱ和CIN Ⅲ)和原位癌(CIS)、鳞癌(SCC)、腺细胞异常:非典型腺细胞(AGC)、原位腺癌(AIS)、腺癌(Adenocarcinoma)。
1.2.4.2 巴氏涂片 采用巴氏5级分类诊断。
1.2.4.3 子宫颈活检 具体描述为:(1)正常或炎症;(2)CIN:按轻、中、重分为CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ或原位癌;(3)浸润癌;(4)其他。
1.3 统计学处理 TCT检测结果阳性包括ASC-US及以上病变患者,巴氏涂片结果阳性包括Ⅱ级及以上病变患者。检测结果之间比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 制片及染色效果对比 TCT与巴氏涂片制片及染色效果对比二者间差异有显著性(见表1)。表1 TCT与巴氏涂片制片及染色效果对比注:两种方法对比,χ2=668.62,P< 0.01,满意度差异有显著性
2.2 TCT与巴氏涂片阳性患者检出率对比 TCT与巴氏涂片制片阳性患者检出率对比二者间差异有显著性(见表2)。表2 TCT与巴氏涂片阳性患者检出率对比注:两种方法对比,χ2=267.97,P< 0.01,阳性患者检出率差异有显著性
2.3 TCT与巴氏涂片阳性患者与病检结果符合率比较 TCT与巴氏涂片阳性患者均建议在阴道镜下活检,行病理学诊断。二者与病检结果符合率比较差异有显著性(见表3)。 表3 TCT与巴氏涂片阳性患者与病检结果符合率比较注:两种方法对比,χ2=19.99,P<0.01,TCT与巴氏涂片阳性患者与病检结果符合率比较差异有显著性
3 讨论
子宫颈癌是女性所患恶性肿瘤中最常见的一种。子宫颈癌的死亡率居女性癌症死亡率的第二位,占女性癌症总死亡人数的20%,占女性生殖器官癌症死亡人数的 72%~93%,是严重危害妇女健康和生命的主要疾病之一。妇女在30岁以后,随着年龄增加,子宫颈癌发病率明显增高,发病的年龄段大概为45~65 岁,尤其是近年来,年轻妇女包括小于30岁的妇女患宫颈癌的比例越来越高,最年轻的宫颈癌患者年龄为21岁。由于环境污染加上生活中的不良卫生习惯,宫颈癌的发病率以每年2%~3%的速度增长[3]。
国内外研究证明,系统有效的筛查可显著降低子宫颈癌的发病率,降低幅度可达60%~90%。在传统的巴氏涂片细胞学检查中假阴性率较高,至少在20%左右[4]。究其原因在于巴氏涂片细胞学检查中转移的细胞不具备代表性、细胞堆积并存在大量重叠、过厚过多的黏液及炎性细胞等。
从目前所做的结果对比不难看出,TCT技术与传统的巴氏涂片细胞学检查相比具有更高的敏感性与准确性,可以有效地减少漏诊,提高细胞学检查质量,在对宫颈疾病的诊断中具有较高的临床价值和应用推广价值。
【参考文献】
1 郝敏,王静芳.宫颈流行病学进展.国外医学·妇幼保健分册,2005,16(6):404.
2 刘树范.宫颈细胞病理学报告方式(2001年TBS术语学)及诊断标准.癌症进展杂志,2004,2(1):64-69.
3 郎景和.子宫颈上皮内瘤变的诊断与治疗.中华妇产科杂志,2001,36(5):216-263.
4 吴英,汪晓刚.宫颈液基细胞学筛查1127例的结果分析.临床和实验医学杂志,2007,5(6):56-57.
【关键词】 乙型肝炎;母婴传播;治疗
乙型肝炎病毒感染是世界性公共卫生问题,近年研究表明母婴垂直传播是HBV的主要传播途径之一,它不仅造成人群中众多的乙肝表面抗原携带者,严重威胁我国出生人口的质量,而且也是导致成人慢性肝炎、肝硬化以及肝癌的重要因素,据统计,在围生期因母婴垂直传播感染HBV者,今后约70%发生慢性乙肝,其中约25%可能死于肝硬化和肝癌[1]。因此HBV母婴传播的阻断技术意义重大,我科根据HBV母婴传播途径实施产前、产时及产后三个阶段的预防,并取得了很好的效果[2]。
1 临床资料
1.1 病例选择 选择在2007年1月-2009年1月期间在我科进行乙型肝炎母婴传播阻断的孕产妇240例,患者均为病毒性乙型肝炎患者,其中大三阳144例,小三阳96例;乙肝DNA病毒复制阳性156例,阴性84例。240例患者均无孕期并发症。
1.2 阻断方法
1.2.1 孕期 采用孕期自28周起每4周肌内注射乙肝免疫球蛋白200u预防宫内感染。
1.2.2 分娩时 分娩时严格执行消毒隔离制度,尽量减少产程中胎儿损伤。最好一人接生,另一人处理新生儿;如一人接生时,胎儿娩出后更换手套再处理新生儿;断脐时用止血钳操作,以防新生儿皮肤上沾染的HBV从脐带断端进入新生儿体内。新生儿尽早沐浴清洗身上的母血和羊水。
1.2.3 产后 产后对新生儿采取乙肝免疫球蛋白与乙肝疫苗联合免疫阻断:即新生儿生后2h内肌注乙型肝炎免疫球蛋白200u,与此同时在另侧上臂肌注乙肝疫苗10μg,此后1个月内再肌注乙型肝炎免疫球蛋白200u ,1个月、6个月再分别接种乙肝疫苗1次。
1.2.4 喂养 HBeAg阳性及病毒复制阳性的产妇所生新生儿给予人工喂养,其余的给予纯母乳喂养。
1.3 结果 新生儿24h内静脉血乙肝病毒复制阳性4例,HBsAg阳性和HBeAg阳性4例,HBeAg阳性和HBcAb阳性70例,HBsAb阳性和HBcAb阳性35例,HBeAb阳性和HBcAb阳性101例,全阴30例。
6个月后复查其中HBsAb阳性206例,HBsAg阳性10例,病毒复制阳性4例,24例未产生HBsAb。
18个月后复查乙肝表面抗体阳性者230例,慢性乙肝携带者10例,其中慢性乙肝携带者其母亲均为大三阳,病毒复制阳性,且滴度高,追问其母亲病史为有明显家族史。
经过产前、产时、产后三个阶段的阻断,乙肝表面抗体阳性率95.8%。
2 讨论
据血清流行病学数据显示,我国乙肝病毒感染率为57.6%,HBsAg携带率为9.75%,推算全国有6.9亿人曾感染过HBV,其中有1.2亿人长期携带HBV,估计现有慢性乙肝患者超过2000万,乙肝给患者、家庭、社会造成沉重的经济负担,给社会的经济发展带来不可忽视的影响[1]。根据我科近几年的阻断成果分析:经过全程阻断新生儿感染乙肝几率仅为4.2%,其中均为乙肝大三阳孕妇所生新生儿,且有家族史,阻断总有效率达95.8%。因此可以看出,乙肝是可以有效预防的,新生儿宫内感染的主要原因与其母亲病毒含量的高低呈正相关;产时的预防也很关键,接生单位要做好严格的消毒隔离制度;掌握好顺产及剖宫产指征、新生儿的处理及产后母乳喂养问题;产后的主被动联合免疫是关键。
目前,乙型肝炎的母婴阻断技术在我国还没有形成统一的标准,我科借鉴国内国际较成熟的母婴阻断技术结合临床实际制定的母婴阻断方法取得了良好的效果。对于一些免疫阻断失败的机制及对策,还有待更深入的研究。
【参考文献】
1 李小毛.妊娠合并重型肝炎救治的基础与临床.北京:人民军医出版社,2009,558-561;561-568.
2 乐杰.妇产科学,第7版.北京:人民卫生出版社,2008,145-149.
【摘要】 目的 通过对新生儿进行听力筛查,引起家长的重视,以及早发现小儿的听力障碍,进行早期干预、早期治疗。方法 采用丹麦产Madsen AccuScreen瞬态诱发性耳声发射筛查仪对出生24 h后的新生儿进行初次听力筛查,对阳性者,出院前复查一次。结果 5 796例新生儿中,初筛阳性为705例,阳性率为12.12%。结论 耳声发射具有客观性、敏感性、快速无创伤及环境要求不高、操作简单等特点,能有效地发现听力异常,对新生儿进行听力筛查,对发现听力异常的患儿,早期进行诊断与干预。
【关键词】 新生儿;听力;筛查
听力障碍是新生儿常见的出生缺陷之一。研究表明听力障碍在新生儿中的发病率为0.1%~0.3%,它将严重影响婴幼儿的语言功能的形成和发
展,根据全国残疾人抽样调查表明,我国目前6岁以内听力障碍儿有74万,而且每年以2万~4万的数量递增[1]。新生儿听力筛查是早期发现听力障碍的有效方法,早期干预可使有听力障碍患儿在关键的语言发育阶段得到适当干预,促进健康发育,使语言不受影响,能极大地减轻家庭和社会的经济负担,让听损伤残儿过上正常人的美好生活。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年1月至2008年6月在我院出生的并进行筛查的新生儿5 796例,其中高危儿580例,包括早产、新生儿重症监护室中住院超过24 h、儿童期永久性听力障碍家族史、梅毒引起的宫内感染、耳廓畸形、出生体重低于1 500 g、高胆红素血症、母亲孕期曾使用过耳毒性药物。
1.2 筛查方法
1.2.1 筛查仪器 应用丹麦产Madsen AccuScreen测试仪进行瞬态诱发性耳声发射,具有便于携带,操作简单,性能可靠的特点。
1.2.2 测试时间 对出生24 h后的新生儿进行初次听力筛查,阳性者出院前复测一次。
1.2.3 测试状态 婴幼儿早上沐浴后、哺乳完毕,处于自然睡眠状态。
1.2.4 测试环境 在婴儿床边测量时,要关闭门窗,叮嘱其他人员暂勿走动及谈话。测试婴儿处于安静状态,控制室内噪音不超过45 dB。
1.2.5 测试方法 测试的方法要正确,婴儿平卧,头偏向一侧,测试耳向上,检查并清理测试耳外耳道黏性分泌物,选择大小合适的耳塞,将橡胶弹性耳塞套入测试探头,轻轻置入外耳道,安放正确后,按下便携式耳声发射仪的开始键,当指示灯显示为绿色时可进行正确测试,指示灯显示红色时,需检查耳塞与外耳道是否相吻合,必要时将耳廓向后向下轻拉,使耳道变直,让耳塞尖端正对着鼓膜,测试仪器自行显示测试结果,如未通过,重复测试2~3次。
1.2.6 人员要求 测试由专业耳科人员,经岗位培训后才能进行听力筛查工作。
2 结果
实际筛查5 796例,通过者5 091例,未通过者705例,阳性率为12.16%,其中双耳未通过者234例,占33.19%;单耳未通过者471例,占66.8%。
3 讨论
我国目前有听力言语残疾人2 057万人,居五类残疾人之首,其中0~6岁74万,国外报道新生儿听损伤发病率为1‰~3‰[2],而且每年以2万~4万的数量递增,研究又显示20%~30%的小儿听力减退发生在婴幼儿期[3],如何对这部分有听力损伤的患儿进行早期发现,新生儿听力筛查在减少听力障碍残疾方面具有十分重要的作用及意义,能及早发现阳性患儿,提示家长进行早期诊断,在关键的语言发育阶段得到适当干预,促进健康发育,降低听力障碍的发病率,提高儿童的生活质量。
瞬态耳声发射是由外毛细胞的生物力学活动产生的听骨和耳膜传导的散声反应,显示了耳蜗良好的敏感性和谐调特性[4],因此,耳声发射具有客观性、敏感性、快速无创伤及环境要求不高、操作简单等特点,能有效地发现听力异常。
选择适宜的测试时间,测试日龄对测试结果有明显的影响,这可能与耳道残留物的清除及耳道发育过程有关[4],故在阳性儿出院前复测一次。
控制测试环境噪声,能有效降低噪声干扰,预防假阳性出现。测试婴儿处于安静状态,沐浴哺乳后的婴儿更容易安睡。测试的方法要正确,测试的耳塞与位置必须慎重选择,大于或少于外耳道的耳塞会导致假阳性出现。
初次筛查婴儿阳性者,出院前复测一次,新生儿外耳道中的胎脂和中耳腔的胎性残留物对传入的刺激和传出的反射信号造成衰减导致耳声发射能量在某个或某些频带的减弱或消失[5],造成听力筛查“未通过”现象,故阳性儿出院前需复测一次,可有效地降低假阳性的发生,减少对产妇及家属的焦虑不安等不良因素刺激。
TEOAE仅作为一种筛查手段,未通过筛查的婴儿只视为潜在听力异常的高危人群,需追踪42天复筛,必要时进行诊断性检查。
新生儿听力筛查作为1个筛查项目,目的是找出阳性者,要求可以适当放宽假阳性率,以杜绝假阴性率的出现,以免漏诊,卫生部规定初筛阳性率小于10%,在新生儿听力筛查中,不同的测试仪器,不同的时间,不同的地域和人群,均会产生不同的假阳性,筛查人员的技术与经验,在一定程度上也决定了筛查的阳性率的高低。
【参考文献】
1 乐凌,唐世雄,复佳芬,等.新生儿听力障碍影响因素的调查.中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2008,16(1):30.
2 袁欣,孙若鹏.高危儿与听损伤.听力学及言语疾病杂志,2003,3(2):138.
3 韩德民.新生儿及婴幼儿听力筛查.北京:人民卫生出版社,2003,37.
4 张巍,黄醒华.瞬态诱发耳声发射在新生儿筛查中的作用.中华妇产科杂志,1999,34(8):496.
5 苗艳,尹燕兰,韩睿,等.耳声发射在新生儿听力筛查中的应用.中国听力语言康复科学,2005,2(1):24.


