上个世纪20年代，人们发现了控制大豆开花期基因的存在。1971年，Bernard将控制大豆开花期基因的最大的位点基因定名为E1。但由于该基因位于第六号染色体（LG C2）中心粒着丝点附近，遗传重组率低极低，致使人们一直未揭开该基因的神秘面纱。
中科院东北地理与农业生态研究所夏正俊研究员与日本科学家一道，经过潜心研究与大量试验，用最为经典的图位克隆法一步一步准确地将E1基因克隆出来。
研究人员首先将两个含有不同E1基因型的近等基因系进行杂交，获得用于图位克隆的遗传群体。最初，通过含有1,442个体的群体将E1基因定位于289kb区域内，因该区域内还含有众多基因，需进一步深入进行精细图位克隆。夏正俊独自用了三个月时间，手工一个一个地从13,760个种子钻中取组织提取DNA，并进行基因型鉴定，从中获得了10个极其珍贵的重组体。通过重组体后代的表型分离，将E1基因定位于17.4kb区域，在该区域内只有一个候选基因（图1）。
研究结果证明：该基因为一类新型的豆科作物特有的转录因子，含有一个核定位信号，C端含有与植物转录因子B3远缘相近的结构域。研究同时发现，在生产上非常重要的多个该基因的突变类型，均与大豆的光周期的不敏感性相关联（图2）。初步表明该基因为大豆为短日照作物重要的决定因子。
该基因的成功克隆是1920年大豆光周期反应发现近百年来的重要成果之一。进一步研究其作用机理，可使人们了解大豆独特的光周期及开花调控，对揭开大豆光周期反应及生育期调控之谜具有重要价值，同时对大豆产量性状基因克隆，指导大豆品种选育、分子育种设计及品种布局等具有重要意义。
该文章刊载在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。夏正俊研究员为论文第一作者及通讯作者之一，东北地理所翟红、吕世翔、吴红艳为论文共同作者。
近日，国际评论杂志Nature Reviews Microbiology上对一篇最近的《自然》Nature论文进行了评论，这篇Nature上的论文揭示了H3N2甲型流感病毒非结构蛋白1（NS1）通过模拟一种组蛋白H3来抑制宿主的抗病毒反应。
在真核细胞中，组蛋白的氨基末端结构域——被称为组蛋白尾部——经历了广泛的转译后修饰，并且是基因功能的一个关键调节器，负责染色质复合物的组装。许多其他的蛋白质，包括细菌和病毒蛋白质，已知含有类似于部分组蛋白尾部的短基序，但是是否这些蛋白质的任何功能能够模拟组蛋白则尚未搞清。
Ivan Marazzi等人利用生物信息学分析了来自病原体的蛋白质，并确定了那些具有一个类组蛋白尾部结构域，并在细胞核中积聚的被感染细胞。筛查发现了H3N2甲型流感病毒的一种非结构蛋白，NS1，它已知在抑制宿主的抗病毒反应中扮演了一个关键角色。作者发现，H3N2 NS1的羧基末端由一个非结构域构成，含有一个4氨基酸基序，ARSK，它在化学上类似于组蛋白H3中的赖氨酸4位点（H3K4）。NS1尾部缩氨酸的体外分析证实，作为一个组蛋白修饰酶的底物，它经历了甲基化和乙酰化。这些修饰还发生在被病毒感染的细胞的NS1上。
免疫沉淀反应实验揭示，与包括人类RNA聚合酶Ⅱ关联因子1复合物（PAF1C）在内的NS1尾部缩氨酸结合的核蛋白在调节转录延伸中扮演了一个关键角色。这种复合物包括6种亚基，利用纯化的复合物成分，作者发现，NS1通过PAF1亚基与复合物相结合。对表达一种标志标记NS1的重组病毒进行的分析表明，NS1能够在诱导抗病毒基因的激活子中积聚，并通过小干涉RNA减少NS1在被感染细胞中的NS1捆绑基因的转录起始位点的水平来减少PAF1的水平。此外，在一项体外转录延伸实验中，野生型NS1减少了RNA合成的数量，但一个经过修饰而不能结合PAF1的NS1则对转录没有影响。总而言之，这些数据表明，H3N2甲型流感病毒利用PAF1在活性基因上安置NS1，后者能够在这里调节转录。重要的是，进一步的工作揭示了PAF1在抗病毒反应中具有一个之前未被发现的作用，作为PAF1缺陷细胞在抗病毒基因——而非看家基因——的表达中表现出一种明显的缺陷。
这项研究确定了病毒能够操纵宿主细胞的另一个机制。进一步研究中的有趣问题包括这种后成控制的方法在流感病毒以及其他病毒家族中有多普遍，及其在病毒发病机制中的意义。
新加坡A*STAR科技研究局BTI研究所的科学家，首次发现直接触发机体对病原体一线防御（先天免疫innate immunity）的分子开关，该研究发表在PNAS杂志上。科学家发现的这个开关被称为Bruton′s酪氨酸激酶（BTK），开关打开时激活干扰素生成。干扰素是机体对抗有害病原体（如登革热和流感病毒）的一类病毒杀手。
流感病毒突变频率高的特性，使人们很难用一种通用药物或疫苗治疗流感。而对于登革热，现在还没有已批准能应用于临床的疫苗或者药物。该研究发现BTK能作为激发机体抗病毒反应的开关，这将为研发靶标BTK开关的抗病毒药物铺路。
为了研究BTK在先天免疫中的作用，BTI的研究团队分别从正常小鼠和缺乏BTK的小鼠中提取了一类被称为巨噬细胞macrophage的自体免疫细胞，随后再用登革热病毒感染这些小鼠。他们发现缺乏BTK的免疫细胞无法产生干扰素，致使其病毒计数viral count大大高于能产生高水平干扰素有效对抗病毒的健康免疫细胞。
为进一步展示BTK在抗病毒反应中的重要作用，该团队主要研究了Toll-like Receptor 3（TLR3）信号通路中BTK所扮演的角色。当细胞被病毒感染时，干扰素反应的激发需要TLR3，TLR3通过识别双链RNA介导抗病毒反应，并通过TRIF激发下游信号传导。而此前磷酸化TLR3的激酶还是未知的。
该团队在TLR3信号通路中检验了持续打开和关闭BTK开关所产生的影响。发现BTK缺乏的巨噬细胞不能依据TLR3刺激分泌炎症细胞因子和IFN-β，无法清除细胞内的登革热病毒。同时，突变小鼠对d-galactosamine/p(I:C)诱导的败血症更敏感。BTK的缺失，会使TLR3-induced phosphoinositide 3-kinase (PI3K), AKT 和 MAPK信号传导以及NFκB, IRF3, 和AP-1的转录因子活性受损。该研究认为BTK直接磷酸化TLR3，特别是在关键的Tyr759残基。BTK点突变会中止TLR3磷酸化，而BTK缺失会影响下游TRIF/receptor-interacting protein 1 (RIP1)/TBK1复合体形成。
研究结果显示BTK开关持续打开能促进干扰素的生成，产生更强更持久的抗病毒反应，细胞中的登革热病毒计数显著减少。而相应的，持续关闭BTK开关使细胞产生弱抗病毒反应，干扰素生成水平很低，对登革热病毒感染的细胞几乎没有保护作用。
因观察到X-linked Agammaglobulinemia (XLA)患者的遗传性基因缺陷，科学家此前一直认为BTK主要作用是在抗体生成方面。这些患者没有有效的BTK开关，由于BTK缺陷削弱B细胞（一种生产抗体的白细胞）成熟，使其不能产生抗体。
“令人兴奋的是，本研究是第一次清楚阐明BTK及其在介导免疫系统抗病毒反应中的重要作用，即触发机体对登革热等入侵病毒的免疫反应，”文章的第一作者Koon-Guan Lee医生说。
BTI执行理事即进行这项研究的免疫组带头人Kong-Peng Lam教授说， “这个研究增加了我们对机体先天免疫如何被触发产生有效免疫反应的理解。更好的理解基础生物系统将引导我们进一步了解人类疾病机制，进而找到更多与致命病毒疾病作斗争的有效治疗手段。这项研究就是这样一个经典范例。”
（生物通编辑：叶予）
经一番改头换面，曾导致万余名畸形婴儿出生的沙利度胺（反应停）再度进入医疗市场。
不过这次，沙利度胺不再作为孕妇抗妊娠反应药物使用，而是用于多种癌症、炎症或与自身免疫相关的疾病中。
“沙利度胺致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一。”在慨叹这一灾难的同时，“973”项目首席科学家、第二军医大学上海长海医院院长孙颖浩近日在接受《中国科学报》采访时说，“事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价沙利度胺的时候。”
自1962年前后沙利度胺被禁用后，一些心有不甘的科学家继续对其进行深入研究，却发现该药物在治疗肿瘤方面呈现出令人鼓舞的迹象。
海豹肢畸形事件
1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停。
后来，联邦德国药厂Chemie Grünenthal将其开发成抑制妊娠反应的药物。1957年10月，沙利度胺正式投放欧洲市场。
此后不到一年的时间，沙利度胺在欧洲、非洲、拉丁美洲、日本和澳大利亚等地成为“孕妇的理想选择”。
同时，一场巨大的悲剧也就此埋下伏笔。
1960年，人们发现，欧洲新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，因此被称为“海豹肢畸形儿”。
随后的毒理学研究让人惊讶，幕后凶手正是当年那个“万人迷”——沙利度胺。
1961年11月，Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上的所有沙利度胺。不久，其他国家也禁止了该药的销售。
不过此时，该药物已导致万余名畸形胎儿出生，这一事件被称为“反应停事件”。
或是抗肿瘤良药
然而，禁令并没有让沙利度胺就此消亡。科学家通过进一步研究发现，沙利度胺别有用处。
1998年，美国食品药品管理局（FDA）批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。2006年，FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物。
在中国，沙利度胺也悄然登场。
记者查询国家食品药品监督管理局（SFDA）网站发现，2010年，SFDA分别给丹东医药创业有限责任公司、常州制药厂有限公司、江苏长征—欣凯制药有限公司共发放了5个沙利度胺的批准文号。
其中，常州制药厂的三张批文中，一张为原料药批文，另两张批文的适应症为“皮肤病治疗药，用于控制瘤型麻风反应症”，江苏长征—欣凯制药所获批文适应症与此相同。
不过，记者调查发现，常州制药厂生产的沙利度胺的适应症已悄然扩展到抗肿瘤方面，而且已在医院作为抗肿瘤药物使用。
丹东医药创业有限公司一位人士告诉记者，他们获得了原料药的批准文号，正准备做成抗癌药，但“还不清楚”什么时候能上市。
事实上，沙利度胺对于肿瘤的治疗效果早就引起了科学家的广泛关注。
“973”项目“前列腺癌的分子机制与干预”首席科学家孙颖浩最近发现了沙利度胺治疗前列腺癌的新机制。
孙颖浩发现，CUL4A为前列腺癌的致病基因，而抑制Cul4A可作为沙利度胺治疗激素非依赖性前列腺癌的新机制。
“Cul4A是沙利度胺的治疗靶标，CUL4A表达是预测沙利度胺治疗前列腺癌效果的第一个生物标志。”孙颖浩说。
根据科学家的研究，沙利度胺可能对多种肿瘤具有治疗效果。
4年前，还在读研究生的李琳对沙利度胺在抗肿瘤方面的研究进展进行梳理时发现，沙利度胺在辅助治疗晚期肾癌、非激素依赖性前列腺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌及肝癌等实体瘤方面得到了广泛认可。
李琳现在是上海一家医院的医生。她告诉记者，实际上，在国内，沙利度胺作为多发性骨髓癌的治疗用药已有十多年的历史。该药的生产商正是常州制药厂。
常州制药厂一位人士证实，沙利度胺用于抗肿瘤药已在医院使用很久，25毫克一瓶的售价为54.1元。
上海医药工业研究院肿瘤药理室研究员陈秀华回忆，2008年前后，她们曾帮常州制药厂就沙利度胺抗骨髓瘤的效果进行研究，小鼠实验结果很好，但后来没有继续跟进。
涉及超适应症使用
不过，常州制药厂2010年所获的沙利度胺三个批文中，适应症并没有涉及抗肿瘤。
对此，上述常州制药厂人士的解释是“适应症还未改过来”。
一位要求匿名的专家对此表示，一个药物要增加新的适应症，有一套专门的文件和表格，必须经过SFDA严格的审批，不可能如此随意。
他说：“一个获批的药如果要增加适应症，需要先去报批，再根据报批情况来决定做Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床实验。然后，安全性和有效性的数据出来之后才能报批。”
李琳告诉记者，常州制药厂的沙利度胺没在适应症上加上“抗肿瘤”，因此没有写进药典，只是用于骨髓瘤的辅助治疗。
由于该药物曾引发一场巨大的悲剧，医生们在用药时也小心翼翼。
李琳说，医生在用这个药时，都会嘱咐患者在未来一段时间内不能要小孩，否则小孩可能是畸形婴儿。
但上述专家担心，如果某环节出错，将难以避免上世纪60年代的药物悲剧再现。
实际上，药物超适应症使用现象并不少见，因为这是药企扩大销售额的常用做法。
2011年，就有媒体爆出，诺华公司的“格列卫”自2003年经SFDA批准上市以来，其适应症从最开始的两项扩展到四项。
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据物理学家组织网近日报道，美国能源部橡树岭国家实验室的研究团队表示，特定波长的光可使酶的功效提升30倍，有望构建出更经济环保的生物燃料、洗涤剂和大量其他产品。相关论文发表在近期出版的《物理化学快报》杂志上。
当光线进入眼睛并接触到视紫红质蛋白时，将导致复杂的化学反应的发生，其中包括构象调整等。这种变化能被相关的蛋白通过一系列复杂的反应检测出来，并会转化为大脑电子信号。
基于这个模型，研究团队推断，可通过将化学元素附着到酶的表面，并利用调谐光线对其进行操控，以提升酶反应的催化率。研究人员引入光活化分子开关，使其横跨两个区域的脂肪酶B，这种酶能分解脂肪分子，并可由运行在“美洲豹”超级计算机之上的模型识别出。
研究人员获得了最终的实验结果，同时计算模型允许科学家测试有关酶所处位置、化学修改、不同波长的光、不同温度和光活化开关的成千上万种组合。此外，基于“美洲豹”的模拟还可使科学家更好地理解酶的内部运动如何控制了催化活性。
此项研究的主导者、橡树岭国家实验室下属计算机科学和数学部门的普拉图·阿加瓦尔说：“我们的前期工作表明，这种利用光诱导引发化合物在蛋白质表面发生构象变化的技术，可以被用来操控酶的反应。这一模型十分重要，能帮助我们确认酶被化学物质所修改的区域，也能帮助我们理解酶表面的机械能如何被转移至活性部位，而这些活性结构域通常被用来进行化学反应。”
阿加瓦尔指出，酶几乎处于每一个有机体中，也被广泛用作生物燃料和其他工业产品生产的催化剂。他们坚信这一发现对于提升酶的活性具有很大帮助，尤其是对生物燃料的酶促反应意义非凡。
