【关键词】 毛母质细胞;毛囊周期;信号通路;体外培养
毛囊作为人体更新最快的组织器官之一，是研究干细胞迁移、分化良好的模型。近年来，关于毛囊干细胞在毛囊的发生和毛囊的更新中所起作用的研究甚多，并取得了一些突破性的进展，如毛囊干细胞的定位，毛囊干细胞的迁移过程等。然而，对于毛囊发育中最重要的过渡细胞—毛母质细胞如何形成毛髓质、毛皮质、毛小皮和内根鞘等毛囊结构这个问题上却知之甚少。研究并弄清毛母质细胞的分化和增殖过程对理解毛囊的发育、更新以及一些与毛囊相关的疾病都具有重要意义。本文就毛母质细胞的生物学特性、主要信号转导路径及毛母质细胞的体外培养等方面的研究进展综述如下。
1 毛母质细胞的结构特点和分化去向
毛母质细胞位于毛囊下端的毛球部，是一群围绕在毛乳头周围的上皮细胞，HE染色嗜碱性，为具有多能性的生发细胞，能向几个不同的方向分化。毛母质细胞最终将分化形成毛囊的内根鞘、毛小皮、毛皮质以及毛髓质细胞，而外根鞘及皮脂腺等结构则由Bulge细胞分化而成。毛母质细胞与表皮基底层细胞形态相似，呈柱状或立方形，胞核大，胞质含有许多游离核糖体，线粒体较多，粗面内质网稀疏，高尔基复合体小，有少量角蛋白丝，细胞相邻面有桥粒。毛母质细胞分化的细胞形成不同的产物。内根鞘细胞先形成许多直径6～8 nm的角蛋白丝，然后丝的附近出现均质状的透明毛质颗粒。细胞在充满这些物质时退化，透明毛质颗粒弥散成均质物质，与角蛋白丝结合成复合物，细胞膜也变厚。
毛小皮细胞含角蛋白丝少，但包含许多30～40 nm的无界膜包被的小颗粒，其逐渐融合成均质状物质充满细胞[1]。毛皮质细胞含许多直径6～8 nm的角蛋白丝束，其后出现均质状物质充满细胞。髓质细胞产生直径30～50 nm的球形颗粒，颗粒渐互相融合变大，以后成为均质状物质充满细胞。对毛的化学分析表明，内毛根鞘和皮质细胞含低硫的纤维蛋白和高硫的均质状蛋白，毛小皮含高硫的均质状蛋白，髓质细胞含无硫的均质状蛋白。
2 毛母质细胞在毛囊的维持和再生中的作用
毛球部曾一直被认为是毛囊干细胞的所在地，直到1990年Cotsarelis等[2]对小鼠皮肤进行3HTdR标记实验，发现毛囊隆突部(Bulge)是标记保留细胞(Lableretaining cells, LRCs)的唯一存在地点，从而提出了毛囊干细胞定位于毛囊隆突部的隆突激活假说。在该假说中，毛母质细胞扮演过渡细胞的角色：隆突部细胞在静止期后期被毛乳头激活后迁出，并沿外根鞘向下迁移，后在毛乳头周围分化成为毛母质细胞;生长中期时，毛母质细胞对毛乳头和毛囊周其他间质细胞起激活作用，促血管形成，并且自身分化成毛髓质、毛小皮和内根鞘等终末分化细胞;生长期时，毛母质分化增殖能力强，毛囊不断向下生长，毛干也不断增长，但随着毛母质细胞的分化和耗竭，毛囊的生长将逐渐衰退并进入退化期，所以毛囊的生长期长短是由毛母质细胞所决定的。在Panteleyev等[3]提出的另一种毛囊周期假说——毛囊的预决定假说(hair follicle predetermination hypothesis)中，毛母质细胞是由次级毛芽(secondary hair germ)在静止期末期分化而来的。次级毛芽为毛囊静止期末期的一个特殊结构，由上一个毛囊周期中由隆突部迁出并在退化期后躲过程序性凋亡而幸存的细胞(侧盘)在与毛乳头相互作用后形成。毛母质细胞同样为毛干和内根鞘等结构形成过程中的最后一站。此外在毛母质细胞分化成毛囊结构中各种细胞的过程中，毛母质细胞尚需与黑素细胞、毛囊下真皮细胞相互作用，因此，毛母质细胞的正常分化是形成正常毛囊结构的关键。但是，由于毛母质细胞所处位置特殊，接受和发出多种信号调节毛囊的再生，研究起来十分困难，故影响毛母质细胞增殖和分化的因素尚不明确。
为研究毛母质细胞向毛囊结构中各种终末分化细胞的分化过程，Legue等[4] 利用克隆标记方法对毛母质细胞的分化进行了详细地观察，并提出了毛母质细胞的洋葱分化模型(Onion Model)(图1)，发现毛母质中存在着具有自我更新能力的不同干细胞亚群，这些干细胞亚群在毛乳头周围由近及远按顺序排列形成几个相对独立的区域，不同区域内的毛母质细胞将分别分化成为毛囊的不同结构。在该模型中，毛母质细胞的命运(最终分化方向)和特征性行为(外在行为表现，包括是否对称分裂、细胞的极化程度和所表达的特征分子标记等)在空间上是由两个不同的维度来决定的 。在径向方向(radial orientation)上，毛母质可分为生发层(干细胞层)、祖细胞层和分裂期后细胞层(postmitotic layer)。生发层与毛乳头紧密相邻，在毛乳头细胞所提供的信号指引下向不同方向分化，但同时又能够在一定程度上维持自我更新状态;祖细胞层细胞分裂活跃，通过不断的分裂增殖维持外层细胞的数量;而最外层的分裂期后细胞层内的细胞则为终末分化的功能性细胞，已经不再具备分裂增殖的能力。在毛乳头周围，生发层细胞在垂直方向(proximaldistal orientation)上分为三个区域，三个区域分别包含了能够形成内根鞘、毛小皮及毛髓质的前体细胞。而位于最下方的细胞则不参与形成毛囊的内层结构，其主要与外根鞘的形成有关。在这样一个有序的空间体系下，毛母质细胞不断增殖分化，最终完成对毛囊的构建过程。图1 毛母质细胞的二维分化模型示意图
3 毛母质细胞与毛乳头间的信号交流
毛母质细胞和毛乳头细胞之间存在着密切的信号分子交流，这些细胞间分子信号构成了一张精密的分子网络调节着毛囊的发育和周期性的更新活动。这张网络包括了Wnt、TGFβ/BMP、Hedgehog、FGF、Notch、EGF、TNF和神经营养因子家族等众多信号通路。这些信号通路在不同水平上通过相互交流和对话，精确地调节着毛囊的发育和周期性生长过程。
在静止期时，毛囊的生长处于相对停滞状态，可以推测静止期的毛囊存在着某种抑制信号维持着毛囊的这种状态。2001年，Botcharev等[5]发现，BMP4在其中扮演着抑制分子的角色。在静止期的毛囊，毛乳头的成纤维细胞表达BMP4，而此时的BMP4的受体BMPRⅠA选择性地表达于次级毛芽。BMP4作用于其受体抑制了毛囊由静止期转向生长期的过程。Botcharev等通过拔毛诱导生长期的实验证明，经过BMP4处理后的毛囊进入生长期受到抑制。而在接受BMP4拮抗剂Noggin后，将促进毛囊由静止期向生长期的转换过程。Chanda等[6]还发现，在静止期雌激素α受体表达于毛乳头。应用雌激素受体的拮抗剂后可诱导毛囊又静止期转向生长期，说明雌激素在毛囊静止期的维持过程中也起了重要作用。在此之前Phippard等[7]就已经发现雌激素在哺乳动物的腺体发育过程中可调节BMP4的表达，由此可以推测雌激素可能是通过诱导BMP4在毛乳头的表达从而达到维持毛囊处于静止期的作用。
在毛囊由静止期转向生长期的过程中，Shh、Wnt/βcatenin/Lef1和STAT3通路的激活BMP信号的下调起着重要作用[8]。在生长期早期，Shh信号通路的激活导致毛乳头和毛母质细胞分别表达Wnt10a和Wnt10b。激活的Wnt通路将促进STAT3的表达从而使毛母质细胞快速增殖。BMP信号对Wnt和Shh通路具有抑制作用，在静止期后期，BMPRⅠA在毛母质细胞的表达下调和BMP抑制分子Noggin的表达上调，从而使得BMP的抑制作用减弱。最终通过前述的Shh、Wnt通路激活毛囊进入生长期 (图2) 。
进入生长期后，毛母质细胞和毛乳头细胞之间的信号交流达到最高峰。毛母质细胞表达一系列受体(如βcatenin/Lef1、ckit、cmet、FGFR2、IGFⅠR)，同时在毛乳头也表达如Wnt5a、SCF、HGF、FGF7、IGF1等配体。不仅如此，毛母质细胞也表达PDGFA，Shh和BDNF等配体，同时相应的受体(PDGFRα，Smoothened和TrkB)表达于毛乳头细胞[9]。这说明毛母质细胞与毛乳头细胞之间的存在着双向的信号对话。如前所述，毛母质细胞的分化在空间上是由两个维度所决定的，由此可以推测毛母质细胞的空间分布决定了其所受信号的种类及强度的差异，而正是由于这种差异的存在决定了毛母质细胞最终的分化方向。
在转入退行期后，一些曾在生长期高表达的信号分子迅速下降，同时一些促进凋亡的分子如FGF5、TGFβ1和神经营养因子等却大量表达。目前关于毛囊进入退行期的原因有两种学说[10]：一种认为进入退行期是由毛母质细胞内部的生物钟所控制的;另一种则相信这种行为是被相应的外在因素所调控的。
毛母质细胞与毛乳头细胞间复杂而有序地通过各种信号的表达精确地调控毛囊的周期和毛母质细胞的分化，其中发生的细胞事件纷繁复杂。目前，从各种信号通路所包含的成千上万种调节因子中筛选出能决定毛母质细胞分化方向和决定毛囊周期的因子，仍然是毛囊生物学学研究最大的挑战。图2 毛母质细胞与毛乳头间的信号交流
4 毛母质细胞的体外培养
Jones等[1112]于1988年利用含有处于分裂后期的3T3细胞或人真皮成纤维细胞(HDF)的培养基，以毛干组织碎片作为培养物，成功在体外培养出了人类的毛发细胞，并通过超微结构分析和半胱氨酸放射标记技术证明了其中含有毛母质细胞。在此基础上，Limat等[11,13]又通过改进培养技术，在有HDF作为滋养层的培养基上培养出了毛球部的细胞，并且在培养过程中他们发现：与外根鞘细胞相比，毛球部的细胞需要更长的胰酶消化时间，并且传代培养之后恢复生长的速度更慢。Limat等还发现，在未与真皮乳头细胞(DPC)相接触的毛球部细胞会逐渐表达CK1、CK10、外皮蛋白(involucrin)和中间丝相关蛋白(filaggrin)等分化标记;而与真皮乳头细胞(DPC)相接触的毛母质细胞却不表达以上分化标记物。说明毛乳头细胞和毛球部的毛母质细胞之间存在着某种未知信号联系，维持着该部位的毛母质细胞处于未分化的状态。
Detmar等[11,14]于1993年第一次报道通过显微切割的方法成功从毛球部分离出毛母质细胞并在无血清的培养基中培养成功，并且利用超微结构分析和免疫细胞化学分析证实了其就是毛母质细胞。在后续培养过程中发现，通过分离得到的毛母质细胞能够发生向毛髓质，毛皮质和内根鞘细胞等方向的分化。Detmar等的培养方法虽然获得了成功，但是仍然无法获得长期稳定的毛母质细胞，培养数代后，大部分已经分化为其他类型的细胞了。自Detmar等之后，虽然也有成功培养出毛母质细胞的报道，但是技术仍不成熟，未能得到推广，并且所培养出来的是否为真正的毛母质细胞仍无有力的佐证。正是毛母质细胞难于体外培养与传代，使对毛母质细胞的进一步深入研究受到挑战。
5 毛母质细胞与疾病
毛母质细胞是毛囊生长期中分裂增殖最快的细胞，并且随着其分裂速度逐渐下降最终导致毛囊进入退化期。因此当毛母质细胞的分裂过程中受到其他因素的影响时，容易产生病变。
正常脱落的头发都是处于退行期及休止期的毛发。由于进入退行期与新进入生长期的毛发不断处于动态平衡，故能维持正常数量的头发。由于病毒、细菌、高热或使用化疗药物等因素抑制了毛母质细胞的正常分裂，使毛囊处于休克状态，从而使毛囊结构无法维持导致脱发的发生。黑素细胞位于毛球部毛母质细胞周围，其将自身所产生的黑素颗粒转移给毛母质细胞，毛母质细胞将所获得的黑素颗粒分配到其子代细胞中(即组成毛干的毛发细胞)，使毛发呈特定的颜色(根据黑素颗粒内容物而异)。当毛母质细胞因为外界因素影响使得毛母质细胞分裂周期与黑素细胞产生黑素颗粒的周期不一致时，黑素颗粒无法进入毛母质细胞从而导致无色素毛发的形成。
毛母质瘤是一种常见的表皮附件良性肿瘤。据等Cigliano [14]的一项回顾性研究显示，发病人群以10岁以内儿童为主，好发部位为头部和上肢。手术切除后极少复发。而毛母质细胞癌则为毛母质瘤相对应的恶性肿瘤，其具自身的组织学特性，局部浸润性行为，有复发倾向，偶有转移。研究表明：当毛母质细胞内的βcatenin因为突变或是其他原因无法被及时降解时，过量积聚的βcatenin会进入细胞核中与核内转录因子Lef/Tcf家族成员结合，刺激cmyc、cyclin D1、fra1、cjun等一系列癌基因的表达，从而引起细胞异常增生，最终导致毛母质细胞发生癌变[15]。
6 展望
毛母质细胞作为毛囊干细胞向终末分化细胞分化过程中的重要过渡细胞，对毛囊的形成具有重要作用。毛囊干细胞的迁出在整个毛囊周期中只占有很短的一部分，而更多的时间里是通过毛母质细胞的增殖和分裂来生成和更新毛囊的各个结构的。而在Panteleyev等[3]所提出的“预决定假说”中，作为毛母质细胞前身的次级毛芽(Secondary Hair Germ)更被认为是毛囊生长期启动的关键结构。因此对毛囊周期的调控研究，不能再只单纯停留在Bulge 细胞的迁出过程。目前对毛母质细胞是通过何种机制演变成各种终末分化细胞的，仍不得而知。目前造成该方向研究停滞不前的原因主要有二：第一是毛母质细胞的离体培养技术仍不成熟，虽然有过成功的报道，但其可控性低，培养出来的毛母质细胞不稳定，很快就因为各种原因而分化成其他终末分化细胞了。第二是毛母质细胞所处环境复杂，接触细胞类型和信号种类甚多，要从各种信号通路所包含的成千上万种调节因子中筛选出能决定毛母质细胞分化方向的因子仍缺乏有效的方法。
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【摘要】 临床上许多骨不连或者延迟愈合往往出现在骨愈合的早期，等到发现已为时已晚。X线片目测骨盐含量变化达成25%才能分辨，因而无法观察极有临床意义的早期变化。本文介绍了骨折愈合理论和骨不连的定义，多细胞基本单位(BMU)和OPGRANKLRANK系统在骨重建中的作用;在超声检测、振动响应分析、机械阻抗分析、骨髓腔造影技术、高分辨率CT等方面对骨的研究以及早期诊断骨折不愈合已有相关的报道，但缺乏分子水平上的早期诊断方法研究。
【关键词】 骨不连; 早期诊断
Research progress of fracture healing and it's early diagnosis∥LIN Jianping,SONG Shifeng,YAO Lunlong.Department of Orthopaedics Surgery,Hainan Provincial People's Hospital,Haikou 570311,China
Abstract：Many clinical bone nonunion or delayed union often appear in the early stage of bone healing,but they have been always found too lately.Before Xray films of visual changes indicates salt content inbones reaching 25%,the very early changes of clinical significance can not be observed.This paper introduces the theory of fracture healing and the definition of bone nonunion and the significance of the basic multicellular unit (BMU) and the OPGRANKLRANK system in bone reconstruction.Many technologies such as ultrasonic testing,vibration analysis,mechanical impedance analysis,the bone marrow cavity imaging technologiy, highresolution CT etc,have been reported in study on the bone,as well as early diagnosis of fracture nonunion.However,the molecular level of early diagnosis is deficiency.
Key words：bone nonunion; early diagnosis
尽管90%～95%的骨折都能够愈合，但骨不连仍是目前骨折治疗须面临的重要难题之一。美国每年骨折患者约有500万人，骨不连的发病率约为5%～10%[1]。由于骨不连产生的疼痛、肢体功能和心理障碍等，给患者带来了极大的痛苦，同时，也增加了患者及社会的经济负担。临床上许多骨不连或者延迟愈合的问题往往出现在骨愈合的早期，等到发现已为时已晚。X线片目测骨盐含量变化达成25%才能分辨，因而无法观察极有临床意义的早期变化。现将骨折愈合及其早期诊断的研究进展报道如下。
1 骨折愈合理论和骨不连的定义
1.1 McKibbin[2]在1978年提出了骨折愈合领域一个里程碑性的概念。他发现人体截肢的骨残端几乎不生长骨痂，于是用老鼠做实验。老鼠截肢后的骨残端也发生修复性骨痂反应，但由于缺乏远端的应力刺激，2周后这种骨痂反应即停止生长而发生退化。他把这种短时的一次性的骨痂反应称为初始骨痂反应(primary callus response，PCR)。在此基础上作者提出了骨折愈合一元论学说，主要包括2方面内容：(1)骨折愈合过程一元论，即初始骨痂反应是骨折愈合的基本事件，骨折愈合过程是初始骨痂反应(PCR)不断重复和积累的过程[3]，PCR具有饱和性、平衡点及不应期三个特点，在合适的应力条件下，PCR具有放大的成骨效应，其产生的过修复剩余是骨折愈合的源泉;(2)病理生理一元论，骨折愈合过程实际上是借用了骨骼生长发育的细胞学机制，即Frost[4]提出的基本多细胞单位(BMU)理论。也就是说骨折愈合的细胞学机制每时每刻都在人体中发挥着作用。骨改建同样具有放大的成骨效应，是骨骼适应力学机制进行成骨的物质基础。
1.2 多细胞基本单位(BMU)[5]是包含多种不同类型细胞的临时性解剖结构，在成人骨骼的重塑型中发挥重要作用。在每个(BMU)中，破骨细胞和成骨细胞之间在数月内保持一种时间和空间的稳定关系。BMU的作用，是在破骨细胞吸收旧骨之后在同一位置由成骨细胞形成的新生骨取而代之。在无损伤的成人骨骼中，不管是正常的还是骨质疏松的，孤立而不接触的细胞是不存在的。在BMU结构中，成骨细胞仅出现在破骨细胞吸收旧骨空出的位置上，目前一般称之为“偶联”，“偶联”在这里是指用细胞学为基础的局部现象对整体的观察。成骨的重塑型通常发生在骨表面，在BMU穿过骨表面的时候，在开始到结束的锥形或半锥形的一个狭窄区域内发生骨吸收与骨生成的转变。在这一转变过程中，破骨细胞的凋亡终止骨吸收，骨吸收腔的表面变得光滑，并且被一层水泥样物质所覆盖，同时出现性质不明的单核细胞。这些变化共同构成所谓的“反转期”，成骨细胞最后大量聚集在水泥样表面填充空腔。达到偶联的条件为局部新生成骨细胞数量增加，成骨细胞在短时间内(不超过几天)准确到达目标。偶联发生的机制可能包括生长因子的偶联作用、生物力学机制、局部细胞因子的并联途径、血管介导的偶联机制以及偶联的统一途径。
1.3 (人体)骨不连是骨折愈合的停止或者相对静止，即骨折间隙的修复强度小于再损伤强度。不稳定或骨缺损以及应力遮挡是导致骨不连的最重要原因。在诊断上应满足至少4个条件：(1)从术后12周开始，经过至少6个月连续观察，骨折愈合无进展。有明显骨缺损或者内固定松动移位迹象者不受此时间限制;(2)有临床症状，骨折部位有疼痛或功能受限或者异常活动。应慎重使用无症状骨不连的诊断，持久的无症状就可以判断为骨折临床愈合;(3)X线片表现为骨折间隙持续存在，断端萎缩、硬化或缺损以及髓腔封闭等;(4)经过正规的术后康复指导，即采取辅助外固定，比如夹板或支具固定，以及限制功能活动等，比如扶拐，仍然无效者。根据这样一个定义，只要患者没有症状，或者拍片证实骨折愈合有进展，不管多长时间，即使超过1年，也只能诊断为骨折延迟愈合。
1.4 骨不连的原因有三
(1)不能重复有效的初始骨痂反应，骨缺损、过牵、应力遮挡等;(2)识别障碍，如软组织介入，纤维组织形成，滑液形成等;(3)不应期再损伤，如固定不牢靠，过量异常活动。
1.5 OPGRANKLRANK系统[6]
该系统是近年来发现的在破骨细胞分化过程中的一个重要的信号传导通路，对该系统的研究是由OPG(osteoprotegerin，护骨素)的发现启动的。OPG于1997年分别被美国和日本两家实验室同时发现，人OPG基因位于染色体8q23-24，其mRNA可在包括肺、心、肾和骨骼等在内的多种组织细胞中表达。OPG属于TNF(肿瘤坏死因子)受体超家族，以可溶性蛋白形式分泌，是RANKL的诱骗(decoy)受体，它通过阻断RANKL与RANK结合而抑制破骨细胞前体的分化、存活与融合，抑制成熟破骨细胞活化及骨吸收活性，导致破骨细胞凋亡。OPG配基为RANKL(细胞核因子КB受体活化因子配基)，其mRNA主要在淋巴组织及骨组织(骨骼、骨髓)中表达。RANKL在骨骼中的生物学效应是促进破骨细胞分化，增强成熟破骨细胞的活力，阻止破骨细胞凋亡。ARANKL刺激破骨细胞分泌、成熟的唯一靶受体为RANK，属于TNF受体超家族，是Ⅰ型跨膜蛋白，表达于巨噬P单核细胞系，在来自骨髓的破骨细胞前体细胞表面高度表达。RANK是参与破骨细胞分化、成熟及发挥功能的重要因子，它是RANKL与破骨细胞表面的RANK结合后，通过激活核因子(NF)B和cFos，JNK，csrc以及丝氨酸-苏氨酸激酶Akt/PKB途径引起破骨细胞内一系列酶促级联反应，使破骨细胞前体分化、存活、融合为成熟破骨细胞，活化并抑制其凋亡。
2 骨折的早期诊断进展
2.1 石维强等[7]认为骨折愈合各阶段不同时间细胞成分和骨基质特征不同。不同密度的组织结构衰减系数不同，其超声回声即有所不同。直方图根据采样区声像图灰阶度自动显示量化参数，为超声检测骨折愈合奠定生物学及物理学基础。研究方法：连续监测36例骨折愈合过程，着重分析15例以外固定架治疗的胫腓骨新鲜骨折愈合过程的动态变化。结果：术后5～6周骨折间隙超声灰阶值达健侧的50%～60%时，提示骨折愈合具有一定牢固性不易移位，可考虑拆除外固定架;超过75%便基本达到临床愈合。
2.2 英国Nokes等[8]率先运用振动响应分析(直接法)研究了胫骨骨折处两侧频晌的差异，发现骨折初期靠近激振点一端固有频率增大，而远端则降低。随着骨折处的愈合，两者的偏差逐渐消失，认为在骨的同一侧面上，不管测点在何位置，测试结果均不变。
Doemland等运用振动响应分析(间接法)研究了在体正常胫骨及骨折胫骨的频率响应。他们认为，根据骨折肢与对照肢所得的固有频率偏差，可以估计骨折愈合程度。美国学者Michael研究了模拟材料缺陷大小对不同振动模式的影响程度。他发现用多模态分析比以往用单一模态分析能更好地估计骨折愈合。
2.3 1973年Thompson等率先将机械阻抗分析方法用来估计骨的力学特征，测出输入力信号及输出加速度信号的频谱，可得到速度导纳，即机械传递函数。美国学者R.J.Colfier等建立了一套测定骨的机械传递函数的系统，研究了测试时刻，激振点位置对重复性影响。结果发现：骨折的一个重要特征就是接收信号中高频成份小。新加坡学者Lim等甩阻抗头测试了骨折胫骨。他们发现骨折愈合过程中，测得的一阶固有频率值逐渐增加。12周后由刚骨折时正常肢固有频率的一半增为80%。
2.4 其他方法
20世纪80年代末，Kaufman等[9]用人工神经网络根据骨折处的硬度对骨折愈合的不同阶段进行了分类。有人还提出通过测定骨中声速及相位分布来估计骨折愈合程度。
2.5 李峰等[10]觉得无法对骨不连进行早期诊断。骨髓腔造影技术为骨不连早期诊断创造了条件，具有重要价值。其原理：骨髓腔内静脉造影，骨折愈合后在骨折处应有静脉血管通过骨痂;超过10周若仍无血管通过，即为延迟愈合，超过10周若仍无造影剂通过血管，即有延迟愈合的可能。
2.6 Schmidhammer R[11]报道高分辨率CT在骨不连早期诊断的定性或定量研究方面的重要性已逐渐得到认识。Forman[12]提到，大约70%的手腕疼痛病人根据详细的病史可以得出特定的诊断。患者出现自发性手腕疼痛、有模糊或遥远的外伤史、或其经常提重物则有可能存在腕骨不连或缺血性坏死。手和手腕可从触痛中定位特殊解剖结构。特定检查可以帮助支持具体的诊断(如Finkelstein试验，研磨试验，McMurray试验，旋转升降试验，Watson试验等)。如需要X线的话，前后位和侧位在评价骨的结构和连续性、关节的宽度和对称性、软组织等很有必要。当诊断仍不清楚时，或采用保守的措施，临床过程没有进展时，需进一步选择其它影像学工具，包括B超，放射性骨扫描，电脑断层，核磁共振成像。如果所有的结果都是阴性，手腕仍有疼痛，病人可能需要专家作进一步的检查，其中可能包括透视、诊断性造影、关节镜检查。
综上所述，可见骨愈合理论的研究已详尽到分子水平，早期预测骨折愈合的方法众多，没有统一的方式，甚至有些专家认为无法对骨不连进行早期诊断;早期诊断骨折的时间目前较满意的为手术后5～6周，但缺乏分子水平上的诊断方法研究。骨生化标志物[13]反映的是成骨细胞、破骨细胞、胶原等的代谢状态，应给予重视，分析其在术前、术后的变化，有可能揭示骨折不愈合的分子基础。
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【摘要】 光皮木瓜为蔷薇科木瓜属植物，由于其形状、功用与木瓜相近，历来被当作木瓜替代品使用。光皮木瓜作为一个药食两用的药材，其发展前景非常广阔。现将其本草考证、产区、主要化学成分、现代药理作用、配伍与临床应用及在其他行业的应用现状进行综述，为光皮木瓜的更好利用提供参考依据。
【关键词】 光皮木瓜;主要化学成分;现代药理作用;综述
[Abstract] Fructus of Chaenomeles sinensis come from Rosaceae Chaenomeles because of its shape and functions are similar to fructus of Chaenomeles,it has always been used as alternatives. As a medicine with dual-purpose of drug and food,it has a widely development future.The title will make a overview on Herbal medicine researchs, production areas, the main chemical compositions, modern pharmacological effects, compatibility and clinical applications and application status in other industries.The review will provide a reference for the better use of Chaenomeles sinensis.
[Key words] Fructus of Chaenomeles sinensis; main chemical compositions;modern pharmacological effects;reviews
光皮木瓜[Chaenomeles sinensis(Thouin)Koehne]为蔷薇科木瓜属植物，又名海棠、土木瓜，因其果实干燥后，果皮光滑不皱缩，故有光皮木瓜之称。同木瓜一样，也是药食两用品。主要分布于山东、陕西、甘肃、四川、江苏、安徽、浙江、江西、湖南、湖北、广东、广西、云南等地。果实榠楂始载于《本草经集注》，又名木李、木梨、木叶、蛮楂等。其味酸、涩，性平，具有和胃舒筋、祛风湿、消痰止渴的功效，主治吐泻转筋、风湿痹痛、咳嗽痰多、泄泻、痢疾、跌打伤痛、脚气水肿等症[1]。由于其形状、功用与木瓜相近，历来被当作木瓜替代品使用。现将其本草考证、主要产区、化学成分、现代药理作用、临床与应用及在其他行业的应用现状进行综述，为光皮木瓜的更好利用提供参考依据。
1 本草考证
本品始载于《本草经集注》，曰：“榠楂，大而黄，可进酒去痰”。《本草图经》载：“又有一种榠楂，木叶花实酷类木瓜……预辨之，看蒂间别有重蒂如乳者为木瓜，无此者为榠楂也”。《本草纲目》载：“榠楂乃木瓜之大而黄色无重蒂者也”并附有榠楂图。对照历代本草记载，古代的榠楂，即是当今蔷薇科木瓜属植物光皮木瓜。由于其形状、功用与木瓜相近，历年有被当木瓜使用的，现在山东、江苏、安徽、浙江、江西、河南、广西、云南等地仍做木瓜使用。
2 主要产区
光皮木瓜主产于山东、陕西、安徽、江苏、浙江、湖北、江西和四川等省，此外福建、广东、贵州和广西等地亦有出产[2]。陕西白河县是我国光皮木瓜的原产地之一，属北亚热带湿润季风气候，宜于木瓜种植，素有陕西“木瓜之乡”的美称。因主产于白河县，有时又称“白河光皮木瓜”。
3 主要化学成分
近年来，采用各种方法与手段，对光皮木瓜的化学成分进行了深入研究，其有效成分主要为有机酸类化合物、甾体类化合物、三萜及其苷类化合物、木脂素类化合物、黄酮类化合物及挥发性成分等。
3.1 有机酸类化合物 目前已分离鉴定出的有机酸类化合物有棕榈酸、硬脂酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸等[3]。
3.2 甾体类化合物 ROH SB等[4]鉴定出光皮木瓜中含有 β-谷甾醇和胡萝卜苷等甾体类化合物。
3.3 三萜及其苷类化合物 光皮木瓜中的三萜类衍生物多以五环三萜为主，按结构特点又分为齐墩果烷型(oleanane)、乌苏烷型(ursane)、羽扇豆烷型(lupeol)。其中oleanane型三萜及其苷类化合物主要有：Oleanolic acid[5],Etythodiol，Maslinic acid[6]，Chaenoid[7]等;ursane型三萜及其苷类化合物主要有：Ursolic acid[5]， Betulin[6]，3-Acetylursolic acid，Ursolic acid-3-O-behnate，3-Acetyl pomolic acid[8],2-α-Hydroxy Ursolic acid，Euscaphic acid，Ormentic acid[9]等;lupeol型三萜及其苷类化合物主要有：3-(E)-Caffeoylbetulin，3-(Z)-Coumaroylbetulin，3-(E)-Coumaroylbetulin，3-(E)-Feruloylbetulin，betulinic acid，2-α-Hydroxybe-tulinic acid[6]等。
3.4 木脂素类化合物 光皮木瓜中的木脂素类化合物大多为4-苯基四氢萘类木脂素衍生物。主要有以下几个化合物[9]：Lyoniresionol-9′-O-β-D-glucopyranoside，Lyoniresionol-9′-O-α-L-rhamnoside，Aviculin,(-)-Isolariciresionol-9′-O-α-L-rhamnoside。
3.5 黄酮类化合物 在光皮木瓜中以发现了多种黄酮类化合物：忍冬苷(1onicerin)、(一)儿茶素[(一)epicatechin][10]、广寄生苷(avicularin)。异黄酮衍生物：染料木素-5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(genistein-5-O-β-D-glucopyranoside)、染料木素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(genistein-7-O-β-D-glucopyranoside)[7]。此外还有金丝桃苷(hyperin)、木樨草素-5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷甲酯(1uteotin-7-O-β-D-glucuronidemethyl ester)、木樨草素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(1uteotin-4-O-β-D-glucuronide)、tricetin-3-methoxy-4-O-β-D-glucoside、芹菜素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷甲酯(apigenin-7-0-β-D-glucuronidemethyl ester)[11]、原花青素(proanthocyanidin)、2-(4,5,7-三羟基黄烷酮-7-O-β-D-葡萄糖苷[2-(4,5,7-hydroxynaringenin)-7-O-β-D-glucoside]，木瓜酮(methyl-β-D-galactopyranoside)[12]。
3.6 挥发性成分 对木瓜中的挥发性成分分析主要采用GC-MS方法。洪永福等[13]对光皮木瓜果实的乙醚提取物进行分析，鉴定出乙酸、苯甲醛、正癸酸、丙三醇、苯甲酸、10-二十九烷醇等23个化合物。史亚歌等[14]利用GC-MS分离与分析，鉴定出46种化合物，主要包括4-甲基-5-(1,3-二戊烯基)-二氢呋喃-2-酮、γ-癸内酯、正己醇、α-杜松醇、顺11-十六烯酸、辛酸己酯等涉及内酯、酯、酸、醇、酚醚等类化合物。另外还有少量烃、醛、酮、杂环以及含氮化合物。
3.7 其他成分 此外还含有10-二十九烷醇[10]、多元醇衍生物5-O- -coamaroylquinic acid butylester[15]以及鞣质类化合物。
4 现代药理作用
4.1 抗促癌活性及抗肿瘤作用 高慧媛等[16]通过体外活性筛选体系，证明光皮木瓜的甲醇提取物具有很强的抗促癌活性，其对JB-62肿瘤克隆原细胞在质量分数为0.33%的软琼脂糖培养基上集落形成的平均抑制率为96.8%。从中分得的单体化合物如白桦酸、白桦脂醇、3-O-阿魏酰基白桦脂醇、lyoniresinol-9′-O-α-L-鼠李糖苷都具有明显的抗促癌活性，尤其是白桦酸，无论是体内还是体外，对人的黑色素瘤都具有选择性的杀伤作用，因此被认为是比紫杉醇更有开发价值的抗癌前体物质。
4.2 对免疫系统的作用 张玲玲等[17]采用胶质诱导关节炎小鼠，观察光皮木瓜苷类化合物对其免疫系统的影响，结果表明光皮木瓜苷类化合物具有很强的抗炎作用。用光皮木瓜提取液以4.0mg/g的剂量对小鼠进行腹腔注射，发现能明显降低腹腔巨噬细胞吞噬率和吞噬指数，对蛋清所致的小鼠关节炎有明显的抑制作用，还能增强机体的免疫功能。
4.3 保肝作用 有学者发现质量分数为10%的木瓜混悬液对CCl4造成的大鼠肝损伤有保护作用。以每日3mg/g的剂量，给大鼠灌胃，连续10天，与对照组相比，光皮木瓜具有减轻肝细胞坏死、促进其修复，防止肝细胞肿胀、气球样变，并有显著降低血清丙氨酸转氨酶水平的作用。分析认为，光皮木瓜对肝脏的保护作用可归于其中含有大量的齐墩果酸，因其结构中含有活泼官能团，能清除因肝细胞坏死或肝中活性酶失活时体内产生的一些毒素，并可促进酶的活性恢复与肝细胞再生;同时，齐墩果酸还能竞争性的与肝炎病毒生长与繁殖所必需的酶结合，降低丙氨酶的活力与肝组织炎症反应，而促进坏死区的迅速恢复[12]。
4.4 抑菌作用 用新鲜光皮木瓜汁1kg/L及木瓜煎剂1kg/L进行体外抑菌实验发现，对葡萄球菌有明显抑制作用。对志贺痢疾杆菌、福氏痢疾杆菌、宋内痢疾杆菌及其变种、致病性大肠杆菌、普通大肠杆菌、变形杆菌、肠炎杆菌、绿脓杆菌、甲型溶血性链球菌等也有抑制作用，但对肺炎链球菌作用较差。同时发现，除去鞣质的光皮木瓜注射液1kg/L仍有相似的抗菌活性。
4.5 对循环系统的作用 罗兴长等[18]考察光皮木瓜水提物(10～40g/L)对牛凝血酶引起的人血纤维蛋白酶凝聚时间的影响，发现具有显著的延长作用。
5 配伍与临床运用
光皮木瓜在临床上应用广泛，且大多是以配伍的方式使用。用药方式多样，有丸剂、药酒、冲剂和汤剂等。
5.1 丸剂 木瓜丸是光皮木瓜与当归、白芷、威灵仙、狗脊等12味药配伍制成的蜜丸，用于风湿性关节炎、腰腿疼痛、四肢麻木、筋骨无力等症;光皮木瓜与鸡骨、白芷、丹参、怀牛膝等药配伍制成的木瓜片具有舒筋活络、散风止痛的功效，用于风湿性关节痛、腰腿疼痛的治疗;此外，以光皮木瓜粉制成的木瓜片(0.25g/片，相当生药1.13g)在对107例患急性细菌性痢疾患者治疗中，有效率达96.2%，痊愈的92例中平均治愈天数为4.7天。
5.2 药酒 光皮木瓜与玉竹、栀子、羌活等16味药配伍制成的木瓜酒或者光皮木瓜与桑枝、川芎、桑寄生等14味药配伍制成的木瓜酒速溶剂等都在临床上用于风湿痹痛、筋脉拘挛、四肢麻木等症的治疗。
5.3 冲剂 椹宁生等[19]考察了光皮木瓜提取浸膏制成的“肝灵冲剂”的药效，以3次/d，15g/次，10天为1个疗程，治疗急性病毒性肝炎102例，其中临床治愈60例、显效21例、好转16例、无效5例，总有效率为95.1%。结果显示，光皮木瓜对肝脏有很好的保护作用。
5.4 汤剂 光皮木瓜与苍术、益母草、车前草等进行配伍制成的汤剂，对30例肝硬化腹水患者进行治疗均有明显的疗效。光皮木瓜与芍药、甘草等配伍还可治疗腓肠肌痉挛。由白芍、光皮木瓜、鸡血藤、威灵仙、甘草、葛根、狗脊、杜仲、怀牛膝加减组成的白芍木瓜汤治疗骨质增生症疗效显著，治疗总有效率89.6%[20]。由葛根、白芍、光皮木瓜、威灵仙、川芎、鸡血藤、炙甘草组成的葛芍木瓜汤对治疗神经根型颈椎病作用显著。
6 现代开发与利用
木瓜果实不仅可药用，还可食用，现已利用木瓜果实加工罐头、果脯、果酒、果醋、果汁等保健食品，近年来木瓜果实又应用于美容护肤化妆品行业[21]。据测定1g鲜木瓜中，养颜抗衰老核心物质超氧化物歧化酶(SOD)含量高达3227活性单位，是葡萄干的200～500倍，目前人们尚未发现比木瓜富含SOD更多的果品。除此之外，光皮木瓜还能用于生产色素、木瓜蛋白等200多个品种的物品。
7 展望
长期以来，光皮木瓜作为木瓜的替代药材一直被广泛使用着，但是光皮木瓜的药效物质基础还需要进一步的探讨与研究。随着科学技术的不断发展，可以利用先进的仪器，综合多学科的优势，运用合理的分析方法，对光皮木瓜的药用物质基础及新的药用价值进一步进行探讨，为合理开发利用这一丰富药用资源提供科学的依据。同时，光皮木瓜在美容业与保健品行业的发展越来越受到青睐，可以以市场为导向，加快光皮木瓜日化产品的开发，创造更多的经济社会价值。
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【摘要】 消化性溃疡病是一种常见病、多发病，患病率高达8%～10%。而奥美拉唑这种质子泵抑制剂能够特异性和非竞争性地作用于H+、K+-ATP酶，故目前已成为治疗消化性溃疡较为理想的药物。 本文从消化性溃疡的病因和Hp以及奥美拉唑的药学机制几个方面对奥美拉唑治疗消化性溃疡的研究进展进行了综合评述。
【关键词】 奥美拉唑;消化性溃疡;机制;病因
[中图分类号] R573.1 [文献标识码] A [文章编号] 1726-7587(2009)10-0874-03
Overview on development of omeprazole to patients with peptic ulcer
XIAO Hong-bin,JIA Hong.Department of Public Health,Luzhou Medical College,Luzhou 464000,China
[Abstract] Peptic ulcer is a commonly and frequently encountered disease,the morbidity rate reaches 8%~10%.The fact that the omeprazole can act on the H+ and K+-ATP enzymes specifically and non-copmaratively makes it the ideal PPI in the treatment of peptic ulcer.From the etiopathogenisis of peptic ulcer，HP and the pharmacomechanism of omeprazole,this paper made a summary and some comments on the development of using omeprazole to treat the patients with peptic ulcer.
[Key words] omeprazole;peptic ulcer;mechanism;etiopathogenisis
消化性溃疡(peptic ulcer)是一种常见病、多发病，患病率高达8%～10%[1]。 消化性溃疡与胃酸和胃蛋白酶引起的胃、十二指肠黏膜自身消化有关，故称为消化性溃疡。消化性溃疡可以发生在胃液能接触到的任何部位，但以胃、十二指肠最为多见，约占98%[2]。其发病机制尚未完全阐明，但胃酸过高、胃黏膜屏障功能减弱，以及幽门螺杆菌感染是目前公认的主要致病因素。因此，抗酸、保护胃黏膜与根除幽门螺杆菌感染是目前消化性溃疡的药理学基础。本文从消化性溃疡的病因认识发展过程、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)和奥美拉唑的药学机制等几个方面对奥美拉唑治疗消化性溃疡的进展做如下。
1 对消化性溃疡的病因认识演变过程
1.1 环境因素所致 20世纪初，曾认为消化性溃疡的发病与应激、生活、饮食等体内外因素有关。因此，在治疗上主张镇静、休息与饮食治疗，如给予清淡饮食、奶制品，甚至全流质饮食。
1.2 无酸不溃疡理论 1910年，Schwarz首次提出无酸不溃疡(no acid no ulcer)学说[4]，他认为消化性溃疡的发病主要是因为胃酸及胃蛋白酶过多，引起胃、十二指肠黏膜自身的消化而形成溃疡。从此，抗酸便成为消化性溃疡治疗的主要措施，碱性抗酸药物最悠久的历史载入消化性溃疡的药物治疗。
1.3 胃酸分泌的机制 早在18世纪，人们已经知道胃酸是由胃腺中的壁细胞所分泌，然而，对壁细胞的泌酸机制直到20世纪后期才有比较清楚的认识。胃酸的分泌过程大致可分为三个步骤，首先是各种胃酸分泌刺激因子分别作用于壁细胞膜受体，引起细胞膜信号转导系统活化，第二信使如cAMP、钙离子等增加;第二步是cAMP、钙离子等引起细胞发生进一步的生化反应，发挥泌酸效应;第三步则是壁细胞分泌盐酸的最终环节，即壁细胞分泌小管H+，K+-ATP酶活化，将H+ 从细胞内分泌到细胞外，与Cl-结合生成HCl[7]。
1.4 H2受体的出现 1971年Black等阐明了组胺H2受体介导的壁细胞胃酸分泌过程，并发现H2受体拮抗剂的抗酸分泌作用[8]。1976年，第一代H2受体拮抗剂西咪替丁用于临床，标志着消化性溃疡药物治疗的一次革命，它的出现使成千上万消化性溃疡病人的治疗及预后取得了满意的效果，并使其并发症如穿孔、幽门梗阻、出血等显著减少。
1.5 PPI的出现 20世纪80年代中期，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)问世并用于临床。它具有抑制泌酸作用强而持久、副作用少等优点，使消化性溃疡的治疗有了突飞猛进的发展。
2 消化性溃疡复发与Hp的发现
2.1 消化性溃疡的复发原因 通过使用H2受体或PPI的抗酸治疗，能使消化性溃疡达到近期愈合。但是溃疡愈合后却容易复发，如经PPI治疗愈合后，1年内溃疡复发率高达50%～90%[5]。尽管长疗程应用抗酸药物维持治疗十分安全，并可降低消化性溃疡复发率，减少并发症，然而一旦停药，大多数患者溃疡迅速复发。因此，促使人们对溃疡复发的因素进行研究，结果表明，除其他促发消化性溃疡的因素，如服用非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)外，Hp感染是消化性溃疡，尤其是十二指肠溃疡发生的先决条件或致病因子，也是消化性溃疡复发的重要因素。
2.2 Hp的分离成功 1983年，澳大利亚学者Warren与Marshall从胃病患者的胃黏膜中首次分离出幽门螺杆菌，发现该菌与消化性溃疡的密切相关性。这种病因学观念的转变，引起了消化性溃疡治疗上的再一次革命。根除幽门螺杆菌不仅可以促进消化性溃疡愈合，减少并发症，而且可使复发率大大降低，使根治消化性溃疡成为可能。
2.3 Hp的特性及危害 Hp为革兰阴性厌氧菌，它寄居于胃及十二指肠的黏液层与上皮细胞之间，能产生多种酶和细胞毒素，可引起黏膜损伤而诱发溃疡，是胃、十二指肠溃疡的危险因素[6]。在我国，慢性胃炎患者Hp阳性检出率达60%～70%，胃溃疡达70%～80%，十二指肠溃疡高达90%～100%[7]。业已证明，Hp感染与消化性溃疡的发病有着十分密切的关系，因此，对伴有Hp感染消化性溃疡，主张清除Hp，以便控制和根治Hp阳性溃疡病。
3 奥美拉唑的药学机制及根治Hp的方案
3.1 奥美拉唑的理化性 奥美拉唑(omeprazole)为苯丙咪唑的衍生物，呈弱碱性，遇酸后容易转化成次磺胺化合物，次磺胺化合物肠道生物利用度很低，故口服制剂必须外裹保护膜，这种剂型在pH 6.0以上的环境中才能将胶囊中的药物释放出来，才容易从肠道吸收。
3.2 奥美拉唑的药动学 奥美拉唑是在肝内代谢，主要由尿中排泄;口服后吸收迅速，1～3 h血浆药物浓度达高峰;首次给药生物利用度为35%，连续用药后生物利用度可提高到60%，其原因可能是由于本品使胃酸抑制而使其在胃内分解减少。血中药物95%与血浆蛋白结合，主要分布在肝、肾、胃、十二指肠和甲状腺，给药后16 h药物主要集中在胃内，脑组织中含量极低。半衰期0.3~2.5 h，平均1 h，80%的代谢物从尿中排泄，其余从粪便排出，原形药物尿排泄不到1%[8]。
3.3 奥美拉唑的作用 奥美拉唑这种质子泵抑制剂能够特异性和非竞争性地作用于H+，K+-ATP酶，抑制壁细胞泌酸的最终环节，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂(H2-RA)等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右。由于奥美拉唑的这些功能，使其早已成为国内外治疗消化性溃疡使用最广、最多，疗效最为肯定的一种质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)。据报道，PPI治疗4周，胃溃疡愈合率可达75%～85%，十二指肠溃疡愈合率高达85%～95%[9]。
3.4 奥美拉唑与抗菌药物合用 奥美拉唑与抗菌药物合用，对Hp有协同抑制杀灭作用，可能与其改变了Hp生存的内环境而增强抗菌药的杀菌作用有关[11]。目前，奥美拉唑与阿莫西林(amoxicillin)、克拉霉素(clarithromycin)、胶体次枸橼酸铋(colloid bismuth subcitrate,CBS)、四环素(tetrcycline)、甲硝唑(metronidazole)、呋喃唑酮(furanzolidone) 等几种药物中二或三种联合运用对清除Hp有肯定的疗效[10]。
3.5 联合原则 国内外报道有许多根除Hp奥美拉唑联合治疗方案，方案选择一般遵循疗效好、副作用少、服用方便、耐药性低、价格便宜等原则[11,12]。
理想的Hp根治方案条件：(1)Hp根除率应超过90%;(2)疗程7～15天;(3)无严重副作用;(4)耐药性低;(5)价格适宜。奥美拉唑的三联疗法是目前公认的根治Hp的最佳方案，具有疗效恒定、依从性好、副作用少、疗程短、服药方便、价格低廉等特点。国外一般采用奥美拉唑+两种抗菌药(克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑任选两种)的短疗程低剂量法。国内推荐使用奥美拉唑+有机铋剂+两种抗生素(克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素任选两种)。含有机铋剂的三联疗法，Hp的根治率可达78%～89%,在含有机铋剂的标准三联疗法基础上加上奥美拉唑可提高根治率达96%[13,14]。
3.6 通常的几种Hp根治方案
3.6.1 奥美拉唑的三联疗法(OCA) 奥美拉唑20 mg,克拉霉素500 mg，阿莫西林1 000 mg，每日2次，疗程1周。
3.6.2 铋剂的三联疗法(CAM) CBS 240 mg，阿莫西林500 mg，甲硝唑400 mg，每日2次，疗程2周。
3.6.3 奥美拉唑加铋剂(OAM) 奥美拉唑20 mg,CBS 120 mg，阿莫西林250 mg，甲硝唑200 mg，每日2次，疗程2周。
3.7 联合(三联，四联)的优点 (1)口服后起效快，止痛效果好;(2) 疗程短，溃疡愈合率高;(3) 兼有根除Hp的协同杀灭作用，能减少溃疡复发;(4) 长期治疗，安全可靠;(5) 可用于应激性溃疡，防止消化性溃疡出血。
以上这些联合方案适用于酸相关性溃疡伴有Hp感染的胃肠疾病，包括胃、十二指肠溃疡、NSAID引起的胃、十二指肠溃疡、消化性溃疡合并出血、应激性溃疡、幽门螺杆菌感染性胃炎及预防溃疡病复发等。奥美拉唑20~40 mg/d治疗十二指肠溃疡，2周治愈率75%～85%，4周治愈率90%～100%，20 mg/d可获最佳疗效。对于胃溃疡的治疗，由于胃酸在胃溃疡的形成上不如十二指肠溃疡重要，故用药后溃疡愈合较慢，4周治愈率60%～75%，6周治愈率80%～90%，所需剂量加大，疗程延长[15，16]。
4 小结
综上所述，奥美拉唑(omeprazole)作为1977年Hassle研究小组合成的第一代质子泵抑制剂,1984年开始临床应用，1988年以商品名洛赛克(losec)上市广泛应用以来，本品能抑制基础胃酸和应激性胃酸分泌，不仅对消化性溃疡有良效，而且是根治幽门螺杆菌的首选一线药物。近20年来，奥美拉唑治疗消化性溃疡方法学有了长足的发展。相信随着新的药物不断开发、药物经济学的快速发展，奥美拉唑治疗消化性溃疡还会有更大的发展前景。然而，奥美拉唑治疗消化性溃疡还未达到100%，比第二代质子泵抑制剂还存在起效慢、半衰期短等缺点;同时，长期用药少数患者可引起恶心、呕吐、吞咽困难、腹泻、便秘、皮疹等不良反应;另外，奥美拉唑对肝药酶P450有抑制作用，可降低地西泮、华法林、苯妥英钠等的代谢[17，18];这些不足还有待改进。
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【关键词】 干眼症;流行病调查;分析
干眼症是指由于泪液的质和量的异常或泪液流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼部不适症状的一类疾病。其症状通常表现为干涩感、异物感、烧灼感、痒感、视物模糊、眼红、角膜接触镜不耐受等。干眼症是常见眼表疾病之一。引起干眼的病因十分复杂，如全身性疾病、药物、环境污染、眼局部的炎性反应、眼睑位置异常及年龄等。长时间近距离用眼，视频终端的普及是加重干眼的主要原因。近年来随着视频终端的广泛使用及居住、办公环境空调设施的普及，干眼症已成为全球流行性疾病，我国干眼症的发病率逐渐升高并有年轻化的趋势。根据资料将国内外的研究进展综述如下。
1 流行病调查
干眼症已成为全球流行性疾病，其患病率有逐渐增多的趋势。在已报道的流行病调查中，由于选择的人群和诊断标准不同，干眼症的发病率从14.4%~33%，现美国65～84岁的人群中，14.6%(430万)的人患干眼[1]。日本在对2 127人的筛查中发现17%有干眼症[2]。我国大样本的流行病学的调查尚未有报道，严厉等[3]对530人眼科门诊患者问卷调查中发现11.70%有干眼症，项广诊等[4]对2 026人眼科门诊患者问卷调查发现10.71%有干眼症，韦青松等[5]门诊患者问卷调查的干眼症患病率是12.91%。
2 病因
正常眼表面覆盖着一层泪膜，稳定的泪膜是维持眼表面健康的基础，任何原因引起眼泪膜异常均可引起干眼[6]。
2.1 环境因素 自然环境中的烟雾、粉尘、干燥、风沙等也都可以影响泪膜的稳定性，这些物质可以改变泪膜的pH值，导致干眼，室内环境如中央空调或有暖气的房间及飞机上，湿度有时可降低50%，也容易产生干眼。
2.2 计算机 研究表明，久视屏幕的人，如计算机操作员、长时间看电视的人、玩电子游戏机的儿童等因为眨眼频率降低，泪膜稳定性随之降低，出现视频终端综合征(VDTS)。许邦利等[7]调查显示，使用计算机的人至少会有一种干眼症的症状，上机时间长，眼干症状重;戴角膜接触镜可加重症状。他们认为经常从事注意力集中的工作和活动，如经常使用计算机，在荧光屏前工作和阅读(终端综合征，video display erminaly，VDT)，可引起瞬目间隔期暴露的眼表面积增大且瞬目减少，泪液蒸发加速而导致干眼。正常情况下，人们平均每分钟眨眼15次左右，操作电脑时每分钟眨眼5次，玩游戏机时每分钟仅眨眼3次，眨眼频次减少，导致眼睛泪腺分泌泪液功能低下，引发眼结膜“泪液润滑剂”减少或不足，极易出现眼睛干涩、发痒、灼痛、畏光等“干眼病”症状。
2.3 角膜接触镜 戴角膜接触镜可以使干眼的症状加重[8]，郑蕾[9]报道戴角膜接触镜虽然引部分患者泪膜不同程度的病理改变。戴角膜镜后角膜表面的泪膜受机械性的压损、干燥及角膜组织对泪膜特别是水分的吸收;正常情况下每次瞬目动作是将泪液平均铺盖在角膜的表面来补充角膜表面所吸收及蒸发的泪膜，戴角膜接触镜后眼瞬目补充泪膜丢失的部分这一功能丧失或减弱，故发生干眼症与配戴角膜接触镜的长短有明显的相关性。戴角膜接触镜，可使角、结膜感觉神经生长发育受损，致使角、结膜知觉功能下降，瞬目动作减少，泪膜代谢功能失调，是干眼症发生的主要原因。
2.4 年龄和性别 随着年龄的增长，激素水平下降，引起泪腺和睑板腺功能减低，泪液分泌减少，泪膜稳定性差，可致眼干燥症。干眼症患者中女性明显高于男性，这是因为雄激素对泪腺的形态、生理和免疫有调节作用并可调节睑板腺向泪膜中分泌油脂[10]。在其他条件不变的情况下，女性的角膜敏感性比同龄男性更低。
2.5 全身性因素 全身性疾病伴有某些全身病的患者干眼的患病率高，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等免疫性疾病和一些过敏性疾病，糖尿病和颈椎病的患者干眼症的发病率也高于正常人[11，12]。长期服用某些药物全身用药可以增加干眼症的危险性，包括噻嗪类利尿药、抗抑郁药、β-受体阻滞剂、抗胆碱能药、苯磺胺药、抗帕金森药、抗组胺药和抗高血压药[13]。
3 干眼症的诊断
以往干眼症的诊断标准沿用Sjogren综合的诊断标准，但是目前国际上仍未形成统一的诊断标准，各国诊断干眼症的标准不尽相同，检查指标也不统一。常用的有日本、哥本哈根、希腊及加利福利亚的诊断标准。我国由于干眼症研究起步较晚，目前仍无统一的诊断标准。张汗承等[14]1987年制订了一种KCS诊断标准，即rb染色、But及SlI三项检查中，如有两项阳性(rb++，But≤10 s，Slt≤10 mm)或一项强阳性(rb++，But≤5 s，Slt≤5 mm)可确诊为KCS，如仅一项阳性或可疑，则加测乳铁蛋白，<100 mg可确诊。经临床应用，准确率为98%。但临床应用不多。刘祖国教授[15]的诊断标准为：(1)主观症状：眼部干燥、异物感、烧灼感、畏光、视疲劳或视物模糊、眼红等，其中1项或1项以上阳性。(2)泪膜破裂时间<10 s为异常。(3)泪液减少，Schimier Test泪液分泌试验<10 mm/5 min。(4)眼表面损害，荧光素染色>3。排除其他原因的同时，具有以上1+2(<5 s)或1+2(<10 s)+3即可诊断干眼症。其中泪液减少者诊为水液不足型干眼(ATD);泪液分泌>10 mm/5 min者诊为蒸发过强型干眼(LTD)。5 s10 mm/5 min诊为可疑干眼。因此对病史和症状询问对诊断干眼症极其重要，通过询问病史可以了解病情严重程度、持续时间外，还可以了解全身有无疾病如风湿性关节炎、全身用药情况，眼部外伤及手术史;工作环境，性质和生活的状况。Schein认为仅有干眼症体征而无主诉眼部不适的患者绝少发生，由于干眼症引起的眼视力损害。症状是诊断干眼症的重要依据和必要条件，干眼症最常见的症状有干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动，此外，多数人有视力疲劳症状[16]。
4 干眼症的治疗
对于干眼症的治疗，应首先了解其病因及分类，针对不同的病因和临床分类进行治疗。由于干眼症是机体内部各种因素和外在的环境因素共同作用的结果，其病理机制十分复杂，因此在治疗过程中应寻找病因并去除诱因。
4.1 补充泪液 人工泪液点眼仍为主要的治疗方法。人工泪液替代治疗可相对改善眼表润滑和增加眼表湿度，甚至有助于提高视力。根据人工泪液滴眼后保持眼表湿润时间长短，将人工泪液划分为5代。目前可供我国临床医师选择的人工泪液有十余种，包括葡萄糖酐-70滴眼液(倍然，含防腐剂)、聚乙二醇400滴眼液(思然)、羧甲基纤维索钠滴眼液0.3(潇莱威)、羧甲基纤维素钠滴眼液0.1(瑞新)、维生素A棕榈酸酯滴眼液(优乐沛凝胶)、卡波姆山梨酸滴眼液(唯地息凝胶)、透明质酸钠0.1滴眼液(爱丽0.1眼液)、透明质酸钠0.3滴眼液(爱丽0.3眼液)、聚乙烯醇滴眼液(利奎芬)、聚乙烯醇滴眼液(瑞珠)等。人工泪液的种类虽然较多，但每一种人工泪液都有其适应证。在临床选择人工泪液时应根据干眼的类型、程度及患者对治疗的反应作相应的选择。
4.2 保存患者原有泪液 减少泪液的流失亲水软镜配合人工泪液点眼对轻、中度干眼症有一定效果，重症患者不能耐受;封闭泪小点，阻止泪液排出，可用50 mA电流烧灼泪小点5～10 s或用烧红的大头针烧灼破坏泪小点，使患者极宝贵的微量泪流得以保存直到蒸发完毕。封闭泪小点，过去一般行下泪小点封闭，最近发现局部泪液缺乏，上方球结膜较下方多见，被认为是上方角膜缘部角结膜炎(SLK)的一个原因。上泪小点封闭可有效地减少瞬目所造成的损伤，从而改善非暴露的眼表状况。
4.3 抑制眼表炎症和免疫抑制治疗 抗炎和免疫抑制治疗只适合于有眼表炎症的中重度干眼症患者，轻症患者不需要使用。(1)环孢素A(CsA)：其作用机制是抑制泪腺细胞和结膜杯状细胞的凋亡，促进淋巴细胞的凋亡，减轻眼表面炎症反应。林碧娟等[17]报道CsA 2 g/L，治疗中重度干眼症疗效明显优于羧甲基纤维素钠。(2)糖皮质激素：局部使用糖皮质激素，使眼部刺激症状明显缓解，糖皮质激素长期应用可能会引起眼压升高、白内障。一般适用于重度干眼的短期治疗，炎性反应控制后，应及时停用。
4.4 促进泪液分泌药 有许多药物能刺激泪腺分泌泪液。目前此类药物的主要有：(1)M胆碱受体激动药，如盐酸毛果芸香碱，可刺激副交感神经以使泪液分泌增加。(2)呼吸道黏液真解剂，国内外学者对溴苄环己胺药在许多研究中均取得较好的效果。(3)磷酸二酯酶抑制剂：目前此药正在临床试用阶段，用后跟干燥症患者的泪液渗透压可明显降低。(4)维生素A可刺激黏液分泌;CsA可能一方面能抑制泪腺中淋巴细胞的浸润，减少了炎症反应;另一方面抑制了泪腺组织的瘢痕化。
4.5 视频终端操作者的治疗 临床上将此类干眼归为蒸发过强性干眼。对于蒸发过强性干眼的治疗应强调改善环境，如使用室内加湿器、湿房镜减少泪液蒸发，甚至使用滑雪镜、游泳镜也不失为便宜实用的治疗手段。尽量避免眼睛与化学刺激物、烟尘等的接触。对于VDTS的治疗应以改善用眼卫生习惯为主，建议患者眼睛与屏幕保持50～60 cm的距离，荧光屏的几何中心位于视平面以下，15°以内，使用计算机的持续时间在1 h左右为宜，最好每隔50 min休息10 min。症状严重者加用人工泪液。如果连续一段时间每天需点人工泪液两次或以上者，则首选泪小管栓子治疗。
4.6 加强角膜接触镜的配戴的管理 侯莹等[18]报道据配戴角膜接触镜相关性的干眼症及表层点状角膜上皮病变等的发生机制，加强软质接触镜验配的医疗化管理，无论是在配前检查还是在试戴评估以及配后的复查，都要在裂隙灯下详细检查角膜情况及泪液功能检查。戴接触镜者应注意配戴方法和适当控制戴镜时间，规范科学的护理，定期到眼科做保健检查，如发现异常应停止戴镜或更新镜片。
4.7 自体血清 自体血清是一种生理性泪液补充剂，含有一些泪液的必要成分，如表皮生长因子(EGF)、维生素A等生物活性物质，可改善眼部营养，加速组织恢复[19]，是最好的泪液替代品，但其来源有很大的局限性，制备保存不方便，因此临床应用不广泛。
4.8 手术治疗 对于严重的干眼症，药物治疗无效的，可行颌下腺移植术[20]。(1)移植颌下腺的分泌不受副交感神经直接支配，唾液分泌一般不因进食而出现严重泪溢现象;(2)颌下腺分泌泪液中含黏液，而腮腺分泌液为纯浆液，前者更接近于泪液成分。(3)只要适应证选择适当，摘除一侧颌下腺不致造成口干现象，对机体无明显损害。
4.9 中医中药 目前中医治疗手段包括：(1)中医治疗干眼症历史悠久，干眼症根据其临床表现属于中医眼科的“白涩症”范畴。中医学认为本症由于邪热流恋，肺阳不足，脾胃积热及肝肾阴亏，阴血不足而导致目失濡养所致从上可以看出，泪为肝液，肝肾功能失调或肝血不足，会导致目失肝血及津液的濡养，从而导致眼目干湿，引发本症，故本病中医的治病机制应为补肝益肾，滋阴生津，清热明目，卢效友[21]采用补肝四物汤为主方，100眼治愈38眼，好转44眼，无效18眼，总有效率82%，达到修复泪膜功能，改善眼干燥症状。刘荣等[22]以补肝肾明目法治疗本病30例，总有效率96.7%。(2)穴位按摩：中医学认为，眼睛与十二经脉都有着直接或间接的联系，按摩眼部穴位能疏通经络，调和气血，血脉通利、气血濡于目则“目得血而能视”;现代医学认为，眼睛局部按摩能提高中枢兴奋性及免疫双向调节作用，能协同治疗视疲劳干眼症，侯曙红[23]对200例干眼症患者选用眼周穴睛明、上明、攒竹、承泣、四白、太阳进行穴位按摩，每天30 min，10天1个疗程，结合人工泪液，每天4次，连续治疗30天，总有效率100%。(3)局部取穴针刺：庞雅菊等[24]采用针刺治疗本病30例，穴位：四白、攒竹、承泣、迎香、百会、少泽、后溪等，有效率63.33%，针刺后患者泪液明显增加。(4)中药喷雾：李洁[25]等使用药用柴胡注射液、鱼腥草注射液对干眼症患者进行喷雾治疗，隔日1次喷雾，2周为1个疗程，有效率81.8%。
5 展望
随着对眼干燥症病因及发病机制研究的不断深入，眼干燥症的药物治疗将不断有新的突破，由于干眼症的病因较为复杂，因此不仅要改善干眼症患者的眼表症状，更要针对其病因进行个体化治疗，实行个体化治疗才是治疗干眼症的最佳方案。因此，寻求安全可靠、疗效满意的干眼症治疗方法，以达到标本兼治的目的。
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