主题:动力学

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院士领军药代动力学研究 突破中药现代化瓶颈

  著名专家以智慧学识妙解传统古方中药机理三院士托起痹祺胶囊现代化凌云壮志
  尽管在我国,中药已经有数千年临床应用历史,但到目前为止,中成药在世界各地还没有成功注册。在世界范围推广普及中药,就得讲清楚中药在体内的作用机理。但讲清楚中药在体内的作用机理谈何容易,典型中药多为复方制剂,每一味药中又有多种成分,而中药的精妙之处还在于君臣佐使的配伍,几味中药相互作用后协同、制约或改性,作用机理远较西药复杂得多。由于中药化学成分的复杂性,我们始终无法像西医那样阐明其在体内发挥疗效的药效物质基础,这严重制约了中药走向国际市场的步伐,成为实现中药现代化的主要瓶颈。
  在痹祺胶囊的现代科研之路上,三位中国工程院院士的加入为痹祺胶囊走向世界打开了一扇希望的大门。先有中国工程院院士、中国中医药研究院院长王永炎以循证医学研究进行的大样本临床实验,证明了临床有效性及安全性;再有中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼指导下通过细胞分子药理学、现代临床药理学研究,揭示了痹祺胶囊免疫调节、保护软骨损伤的作用机制;后有中国工程院院士刘昌孝领衔进行的药代动力学研究取得重大突破,用现代技术和语言解释和阐明了痹祺胶囊多靶点的作用机制,以及方剂的药代特点,成为中药国家级药研的里程碑。
  药代动力学,一个老百姓陌生的名词,但却与每一个人的健康息息相关。通俗地说,人们吃一种药,一天吃几次?吃100毫克还是50毫克?妇女怀孕了能不能用?怎么吸收的?吸收到哪去了?治病的地方在哪?发挥怎样的作用?怎么代谢掉?怎么排出体外?这个过程就是药代。科学地讲,药代就是利用生理学的、药学的、化学的,甚至数学的、信息学的手段,来研究药定量变化的过程。对于中药研究,要取得严密的科学依据,药代学必须先行。
  中药成分复杂,一味中药就含有多种物质,复方中药是更为复杂的系统,含有数以百计的化学成分。深入研究中药作用机理,就要在基本弄清楚药物的药效物质和作用原理前提下,探索方剂配伍规律和作用机制,需要弄清这些药效物质在体内吸收、分布、代谢和排泄过程,研究分析其作用靶点和机理。不做药物代谢研究,中药就不可能走向现代化。
  药代动力学承载突破瓶颈的历史使命
  中医药是我们中华民族的传统瑰宝,许多西医药无法医治的顽疾可用中医药攻克。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观,发挥药物的整体调节作用,并用辨证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减,而是方中药物之间所发生的协同、制约或改性等作用,使复方达到预期的治疗目的。然而,多数情况下,由于中药化学成分的复杂性,用现代技术语言阐明中药的作用机制,是一个非常庞大的系统工程,难度非常大,这严重制约了中药走向国际市场的步伐,成为实现中药现代化的主要瓶颈。
  药代动力学可在一定程度上解决以上问题,通过整合体内外药代方法、生物信息学方法与系统生物学方法,以整体的观点出发建立中药药代动力学的试验和预测系统,采用三维研究模式、技术路线和中药药代动力学的试验和预测系统,研究中药活性成分在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。中药的药代动力学研究一直是复方中药研究的难点。
  中药能够产生药理作用,产生疗效,其作用无论来自本身存在的化学物质还是组方配伍后产生出新的物质,还是通过机体作用产生代谢产物,还是调动体内的生化物质或机体的反应系统产生药理作用,必定存在一定的物质基础及作用机制,通过对中药体内过程动态变化规律的研究,可以最终阐明中药发挥药效的物质基础及作用机制,对中药传统理论的科学阐释提供一定的依据。
  但由于中药复方制剂成分的复杂性,其研究难度可想而知,所以一直以来有关中药药代动力学的研究仅限于一些有效成分、单方和组方简单的中药制剂,对于组方复杂的中药复方鲜有涉及。2006年国家自然科学基金将对复方中药的药代动力学研究作为重点资助项目。由我国的药代动力学学科的带头人和开拓者,中国工程院院士刘昌孝领衔进行,由天津药物研究院、天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室、中国科学院大连化学物理研究所、湖北大学联合进行。
  学术巨擘挑战中药药代研究制高点
  刘昌孝院士在我国药物界被誉为药物动力学研究的巨擘,从事药理学和药物代谢动力学研究40余年,是我国药代动力学的学科带头人、奠基人之一。刘昌孝院士从1968年就开始进行药代动力学研究,建立了国内第一个药代动力学实验室;1975年第一个将该学科用于新药评价研究;1980年出版了国内第一本药代动力学专著《药物代谢动力学》。这些对我国药物动力学的发展起了开拓性的作用,于1984年出版的《药物动力学概论》专著,是我国培养高级研究人才(研究生和科研教学人才)的基础教材,1994年出版的《药代动力学数据库》专著,更为我国开展临床药理研究提供了方法和应用资料,该书在1998年获得了国家医药管理局科技进步奖。自1986年以来,承担近30项国家重大科技项目和近百个创新药物的药代研究。其中不乏被列为国家科技部科技攻关“重中之重”的国家顶级项目,获得国家部省成果奖29项次,另获国际奖5项,出版中英文专著15本。曾获全国劳动模范等荣誉及香港紫荆花医学成就奖等。
  如此学术巨擘,对中药药代动力学的研究有着更加睿智与深刻的思考:中医药学有着独特的理论体系,整体观、辨证论治、脏腑理论、理法方药等均是中医药学的精髓,“药有个性之特长,方有合群之妙用”,中药尤其是复方中药是一个天然化学库,其疗效来源于所含有的各类有效成分的药理作用的综合,即各种有效成分通过相同或不同的作用机制,作用于不同的靶点,或协同、或拮抗而对机体产生疗效,因此,整体观思想是中药药代动力学研究的一大特点和应遵循的指导思想。中药不同于一般植物药,它必须具备中药应有的真正内涵,离开了中医药整体观单纯追求西药化,将使中药药代动力学研究的路子越走越窄,因此,如何从整体观出发研究中药的药代动力学是一个挑战。
  科学发展史表明,任何学科的发展必须与同时代相关学科的发展水平处于同步的状况,面对现代医学的日新月异,传统中药必须现代化才能适应时代的步伐,必须具有现代科学化特点。中医中药的整体观着重于宏观,现代科学化着重于微观,形成宏观与微观相统一的完善的中药药代动力学,正是中药现代化研究的关键之一。
  院士遴选痹祺胶囊成为模型中药
  试验前期,项目组要在成千上万种传统中药复方制剂中筛选有代表性的成方制剂作为研究目标,而这个研究目标的选择可不是随随便便的举手之劳,它作为模型药可以说不光决定了项目能否顺利展开,同时对于项目“开发适宜于中药及其复方药代动力学的方法和系统,从理论到方法学上提高中药药代研究方法水平”的重大意义的实现具有举足轻重的作用。
  这个中药方剂的选择,首先要求是一个完全符合中医君臣佐使配伍关系、有代表性的经典处方,同时要有确切而独特的疗效,临床应用广泛,副作用少,而且要确保产品质量的长期稳定。面对这林林总总的要求,最终来自于汉代名医华佗的传世验方、国家三类新药——痹祺胶囊进入了刘院士以及项目组的选择视野。
  华佗作为我国最早也是最著名的骨外科专家,刮骨疗毒是后世最耳熟能详的故事,而他用于济世救人的药物方剂却鲜有流传于后世,痹祺胶囊可以说是这个伟大的先贤遗赠给我们的宝贵历史财富。这个处方由10味药组成,君臣佐使配伍经典,非常具有代表性,以痹祺胶囊为模型中药,研究其药代动力学特征,探索其在体内的作用规律,为中药复方配伍原理提供科学依据非常有说服力。同时王永炎院士以循证医学思路主持的大样本临床试验,张伯礼院士免疫调节、软骨保护等多靶点的现代药理实验,已经从不同侧面证实了痹祺胶囊的确切疗效。
  此外,痹祺胶囊的生产厂家是隶属于天津医药集团的天津达仁堂京万红药业,这个与北京同仁堂同宗同祖、一脉相承的中华老字号中成药制药企业,近年来多次提出“药品升级”和提高药品质量的自我创新要求,在社会上引起极大反响,这样的企业生产出来的产品院士放心、社会放心。
日期:2011年10月31日 - 来自[中药研究与新药申报]栏目

中药痹祺胶囊药代动力学研究通过验收

本报讯 (记者刘道安)由我国药代动力学学科带头人、中国工程院院士刘昌孝领衔的国家自然科学基金资助的项目“确有疗效的中药痹祺胶囊的药代动力学研究”不久前通过验收。

项目组对具有确切疗效的痹祺胶囊作为目标药物进行研究,通过研究应用生物学信息方法对中药复杂体系的药物体内过程,对体外、体内以及硅芯片计算机研究结果建立中药药代动力学的预测系统,建立优化模式,研究代谢物组数据,并结合代谢物分类,形成PK-PD-TK(药代动力学-药效动力学-毒代动力学)中药研究的三维生物信息学。

针对中药多成分的特点和代谢转运的复杂性,项目组科学应用代谢组学方法和生物信息学方法分析方剂的化学指纹和代谢指纹,发现组成方剂后中药的化学变化和代谢变化。研究体外吸收转运及其机理、马钱子及与健脾益气、活血药配伍体内药代动力学、代谢产物及代谢机理,在不同动物种属中研究药代差异,建立上述超微量体内成分分析方法,对痹祺胶囊方中健脾益气、活血药配伍和他们与马钱子及配伍进行PK、TK(药代动力学、毒代动力学)和相关生物标示物认识种属规律,建立从动物过渡到人的信息,以达到预测的目的。

通过对确有疗效的痹祺胶囊的研究,项目组建立开发适宜于中药及其复方药代动力学的方法和系统,从理论上提高中药药代动力学研究水平,对我国中药复方的研究和开发具有示范和标杆的作用。

日期:2011年8月29日 - 来自[中药研究与新药申报]栏目

七氟醚与异丙酚麻醉BIS为50时血流动力学参数变化

【摘要】  目的 以脑电双频指数(BIS)50±5作为麻醉深度的监测指标,观察3种不同麻醉方法对血流动力学参数变化的影响。方法 选择60例择期行上腹部手术的病人,随机分为3组:七氟醚吸入麻醉组(S组)、异丙酚静脉麻醉组(P组)、七氟醚和异丙酚复合麻醉组(C组)。术中维持BIS为50±5,血压和心率波动均不超过基础值的±30%,记录麻醉诱导后到手术探查结束期间不同时点血流动力学参数和BIS值。结果 麻醉诱导后3组BIS、收缩压(SBP)和平均动脉压(MAP)均显著下降(F=4.14~19.29,q=8.05~12.31,P<0.01),HR在诱导后变化不明显;插管即刻,HR和SBP均上升,且P组、S组上升高于C组,差异有显著性(q=3.09~5.01,P<0.05)。插管6 min至探查前3组HR、SBP变化差异无显著性(P>0.05);探查时,P组、S组HR和SBP上升明显高于C组,差异有显著性(q=3.44~4.67,P<0.05)。结论 维持BIS=50±5时,采用七氟醚和异丙酚(1 mg/L)静吸复合麻醉可使血流动力学参数波动更平稳。

【关键词】  脑电双频指数;七氟醚;二异丙酚;麻醉;血液动力学现象

 THE EFFECT OF SEVOFLURANE AND PROPOFOL ON HEMODYNAMICS WHEN BIS IS 50 WANG PEI, JI XIANGYU, WANG SHIDUAN, et al (Department of Anesthesiology, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China); [ABSTRACT] Objective To observe the changes of hemodynamics during three different methods of anesthesia when BIS was 50±5. Methods Sixty ASAⅠorⅡpatients scheduled for upper abdominal surgery under general anesthesia were equally randomized to three groups: group S, anesthesia with sevoflurane; group P, with propofol; group C, with sevoflurane+TCI propofol (1 mg/L). BIS was kept at 50±5 at surgery, the fluctuation of heart rate (HR) and systolic blood pressure (SBP) would not exceed 30% of the baseline. Hemodynamic parameters, BIS were recorded at different time points from anesthesia induction till completion of operations research. Results BIS and SBP were significantly decreased after anesthesia induction in three groups,but the changes of HR were not significant. At tracheal intubation, HR and SBP increased in the three groups, which were higher in groups P and S than group C (P<0.05). At exploration, the rising of HR and SBP in groups P and S was more obvious than that in group C (P<0.05). Conclusion When anesthesia with sevoflurane+TCI propofol (1 mg/L), maintaining BIS between 50±5, the fluctuation of hemodynamic parameter would be more stable.

  [KEY WORDS] bispectral index; sevoflurane; propofol; anesthesia; hemodynamic phenomenon

  脑电双频谱指数(BIS)为一种新的脑电分析技术,其在临床麻醉深度监测中的应用受到广泛重视。BIS=50±5被认为是全麻中意识不存在的合适水平。虽然BIS与主要作用于大脑皮质的药物如丙泊酚、咪达唑仑、硫喷妥钠、依托咪酯和吸入麻醉药异氟醚、七氟醚等效应之间均存在很好的相关性,可较好地反映病人的意识水平,有效防止术中知晓的发生,但以上述不同药物麻醉下维持理想的BIS值时,病人的血流动力学参数变化并不一致。因此,BIS预测血流动力学参数变化的价值仍有争议。本研究旨在观察七氟醚吸入麻醉、异丙酚静脉麻醉和七氟醚+异丙酚复合麻醉3种不同方法下,维持BIS=50±5时血流动力学参数变化情况,为探讨更加适合临床的麻醉方法寻找依据。现将结果报告如下。

  1 资料和方法

  1.1 对象与分组

  选择择期行上腹部手术病人60例,其中男 28例,女32例;年龄35~60岁,平均(42±9)岁;ASAⅠ~Ⅱ级,体质量50~80 kg,BMI 22~25 kg/m2;无高血压、糖尿病病史,无心肺疾患及神经系统功能障碍,无服用镇痛、镇静药物史,肝肾功能正常。随机分为3组,七氟醚吸入麻醉组(S组)、异丙酚静脉麻醉组(P组)、七氟醚和异丙酚复合麻醉组(C组)。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

  1.2 麻醉方法

  麻醉前30 min肌注苯巴比妥钠0.1 g,东莨菪碱表1 各组病人一般资料的比较(n=20,±s)组别性别0.3 mg。入室后开放上肢静脉通路,以10 mL/(kg·h)速度静滴乳酸林格液。连接心电图(ECG)、血压(BP)、脉搏氧饱和度(SpO2)及BIS监测,桡动脉穿刺置管,监测直接动脉压(ABP)。病人安静后依次静脉注射咪达唑仑0.06 mg/kg、芬太尼3 μg/kg后,S组开启七氟醚挥发罐(喜保福宁,丸石制药株式会社),吸入体积分数为0.06的七氟醚;P组启动异丙酚(得普利麻,阿斯利康制药有限公司)TCI泵(Diprifusor TIC系统,英国AstraZeneca公司生产),初始血浆靶浓度为2 mg/L ;C组以1 mg/L作为恒定的靶控浓度启动异丙酚TCI泵,并同时开启七氟醚挥发罐行麻醉诱导,七氟醚的体积分数为0.05。S组和C组氧流量均为6 L/min。根据BIS变化调节C组七氟醚的吸入浓度、P组异丙酚血浆靶浓度。待BIS降至75后再静脉注射维库溴铵0.12 mg/kg。经面罩纯氧通气3 min,至BIS降至55以下进行气管插管。气管插管后接Narkomed GS麻醉机行机械控制通气,氧流量调为1 L/min,调节潮气量及呼吸频率使呼气末CO2分压(PetCO2)维持在3.99~4.66 kPa。至手术缝皮前维持BIS=50±5。气管插管10~15 min后手术开始。手术切皮前2 min每组分别追加芬太尼2 μg/kg。血压和心率超过基础值的30%,则给予扩血管药,但此类病人被排除在本文资料之外。

  1.3 监测指标

  应用Philips Agilent M1205 V24多功能监护系统(Philips公司,德国),监测病人入室后麻醉前(基础值)、气管插管前即刻(插管前)、气管插管后即刻(0 min)、插管后3 min、插管后6 min、切皮即刻(0 min)、切皮后5 min、探查即刻心率(HR)、收缩压(SBP)和平均动脉压(MAP)。

  1.4 统计学处理

  应用SPSS 16.0及PPMS 1.5[1]统计学软件进行数据处理,结果以±s表示,数据间比较采用重复测量的方差分析和单因素方差分析。

  2 结 果

  2.1 各组入室至手术探查结束前BIS值的变化 麻醉诱导前3组病人BIS值均处于96~98之间,差异无显著性(P>0.05);诱导后明显下降,维持在50左右,各组BIS值在各时点差异均无显著性(P>0.05)。

  2.2 各组入室至手术探查结束前各指标变化比较

  与基础值相比较,3组病人插管前HR无明显变化,但SBP、MAP均下降(F=4.14~19.29,q=8.05 ~12.31,P<0.01),3组间比较差异无显著意义(P>0.05)。插管即刻,HR和SBP均上升,且P组、S组上升较C组差异有显著性(q=3.09~5.01,P<0.05);插管6 min至切皮5 min期间3组HR、SBP变化无显著差异;探查期间,P组、S组HR和SBP上升明显高于C组,差异有显著性(q=3.44~4.67,P<0.05)。见表2。

  3 讨 论

  合适的麻醉深度要求手术中在可逆性意识消失的基础上,有效抑制伤害性刺激引起的血压、心率变化、体动反应及内分泌反应。因此,麻醉深度监测理应包含反映意识水平和应激反应两部分的指标。BIS作为目前监测麻醉镇静深度的指标,在临床上得到广泛应用[2]。于布为[3]研究表明,麻醉中95%病人不发生术中知晓的BIS平均值为63,99%病人不发生术中知晓的BIS值<53。为确保病人术中无知晓,术后无记忆,麻醉深度宜维持于BIS<50。而且BIS监测下的麻醉,药物用量较少,病人术后苏醒较快;可提供快速清醒和拔管的指征,提高病人术后苏醒质量,缩短恢复室停留时间,病人术后意识恢复更完全,术后恶心、呕吐发生率更低;可使麻醉维持更为平稳。

  目前,关于BIS能否预测血流动力学参数变化及体动反应仍然存在争议。因为BIS主要反映的是大脑皮质的电活动,而机体对手术等伤害性刺激产生的运动、血流动力学参数及内分泌的变化是发生在皮质下中枢的反应。虽然有研究显示,BIS能预测插管及切皮等刺激的体动及血流动力学反应[4];但也有研究结果显示,BIS不能准确预测置喉镜和插管时血流动力学反应[5]。因此,通过不同药物的合理组合,使手术中BIS的变化与血流动力学参数变化相一致,则可以保证意识水平与应激反应的控制保持一致,BIS就有可能较好地反映血流动力学参数变化。

  七氟醚是一种酯类吸入全麻药,血气分配系数低,麻醉诱导过程迅速、平稳,呼吸道刺激性小,循环表2 各组病人不同时间点各监测指标变化的比较

  抑制轻微。七氟醚吸入诱导能够提供一个合适的麻醉深度,能较充分地抑制气管插管对机体的刺激。异丙酚是一种新型的快速短效的静脉全麻药,该药麻醉效能强、起效快、持续时间短,苏醒迅速,副作用少。靶控输注异丙酚诱导能明显抑制交感神经张力,较为完全地抑制气管插管引起的应激反应,同时避免了严重的循环干扰。芬太尼为阿片类镇痛药,可显著减轻伤害性刺激引起的机体反应。

  本研究中,3组病人诱导后的心率无明显变化,SBP、BIS虽下降,但仍在基础值的30%以内。气管插管即刻P组和S组HR、SBP均高于C组,差异有显著性;探查时,刺激增大,3组SBP均有上升趋势,但P组和S组SBP变化高于C组,差异有显著性;在气管插管6 min到探查期间,3组的SBP差异虽无显著性,但C组较其他两组波动幅度小。其机制可能与七氟醚兼有的镇痛作用有关。CAMPAGNA等[6]的研究结果表明,脊髓的NMDA受体是吸入麻醉药物安氟醚、异氟醚、七氟醚镇痛作用的重要靶位。本研究中维持BIS=50±5,采用七氟醚和异丙酚复合麻醉时,血流动力学参数波动更平稳。考虑该两种药物复合应用可较好地抑制意识和应激两种反射通路。

  综上所述,与单纯异丙酚和单纯七氟醚麻醉相比,维持BIS在50±5,采用靶浓度1 mg/L的异丙酚复合七氟醚进行麻醉能提供更稳定的血流动力学参数,可以作为临床麻醉的选择。

【参考文献】
   [1]周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):9193.

  [2]王黎,王世端,李淑虹,等. 七氟醚与异丙酚诱导气管插管对病人血压和心率的影响[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(2):130135.

  [3]于布为. 麻醉深度监测进展[J]. 中国医疗器械信息, 2005,11(6):510.

  [4]KEARSE L A, M ANBERG P, CHAMOUN L, et al. Bispectral analysis of the electroencephalogram during induction of anesthesia may predict hemodynamic response to laryngoscopy and intubation[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiology, 1994,90:194200.

  [5]于布为,彭章龙. BIS预测切皮心血管反应的可靠性[J]. 临床麻醉学杂志, 2002,11 (11):581584.

  [6]CAMPAGNA J A, MILLER K W, FORMAN S A. Mechanisms of action of inhaled anesthetics[J]. N Engl J Med, 2003,49(9):909910.

日期:2011年6月30日 - 来自[2010年第25卷第5期]栏目

心功能仪检测非创性血流动力学参数对高血压分型的探讨(附80例临床报告)

【关键词】  心功能仪检测 非创性血流动力学参数 高血压分型

 高血压病血流动力学检测及分型对治疗很有帮助。有创性血流动力学监测虽然准确、可靠,但需一定设备条件。非创性血流动力学检测具有简便易行、可反复监测等特点。笔者采用QXG-ⅡA左右心功能同步检测分析仪,检测80例高血压患者非创性血流动力学参数,对其临床分型和治疗进行初步探讨。现报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料

  80例患者均为门诊的高血压患者,诊断标准采用WHO规定。男47例,女33例;年龄最大69岁,最小21岁,平均52岁。

  1.2 测定方法

  检测患者均经询问病史、系统体检及其他常规检验,排除风心、先心、肺心等心肺血管疾病。设备采用QXG-ⅡA左右心功能检测分析仪。各病例均采集心电图、桡动脉图、颈静脉三脉球搏动图、心音图。电脑自动定点,计算并打印报告,提供书面非创性血流动力学参数报告。

  2 结果

  高血压非创性血流动力学临床分型的主要参数是总阻抗、左心排指数及有效血容量。据其不同改变可分为8种。其中Ⅰ型正阻、高排、正容38例,占全部病例的47.5%,为数最多。其次为Ⅱ型高阻、正排、正容12例,占15%。再依次为Ⅲ型高阻、高排、低容,Ⅵ型高阻、低排、高容,Ⅶ型正阻、高排、低容,Ⅳ型高阻、低排、正容,Ⅷ型正阻、正排、正容,Ⅴ型高阻、正排、低容,各占10%,10%,5%,5%,5%,2.5%。

  3 讨论[1,2]

  3.1 高血压的发病机制

  高血压的发病机制学说很多,但高血压的成因即导致高血压诸多因素最终不外乎三个方面:(1)心脏收缩力与搏出量;(2)周围血管阻力;(3)血容量。QXG-ⅡA左右心功能同步检测分析仪对高血压的血流监测最大优点是根据测出的总阻抗、左心排指数、有效血容量三方面参数进行高血压分型,进行针对性的药物治疗。

  3.2 高血压分型论治

  据非创性血流动力学改变而进行的临床分型,可以为治疗提供适当的药物选择。如Ⅰ型正阻、高排、正容,血流动力学的主要改变是心排指数及每搏量增加。临床收缩压升高与心动过速呈正相关,属高肾素型。此型高血压选用β-受体阻滞剂治疗较为满意,经治疗症状、体征消失。其原理可能是作用于压力感受器的效应改变,代谢产物的影响以及对中枢的作用使心输出量减低,抑制肾素而产生治疗效果。Ⅱ型高阻、正排、正容,以总阻抗增加为血流动力学的主要表现。高血压患者的心输出量增加,局部组织为了维持恒定的灌注,产生自动调节即肌原性缩血管反应。其中以肾小球的入、出小动脉自动调节最为明显,这是总阻抗增加的原发原因。血流动力学改变以周围血管阻力增高为特点的患者,选择血管扩张剂治疗可以获得较好效果。Ⅲ型高阻、高排同时存在,可选用β-受体阻滞剂加血管扩张剂。Ⅵ型血流动力学改变具有高阻抗及有效血容量增加的特点,此型患者治疗可选用血管扩张剂加利尿剂即可取得满意效果。在本组病例中占有5%比例的Ⅷ型高血压患者,其检测结果为正阻、正排、正容,血流动力学无明显改变或异常,笔者采用镇静剂也取得了满意的疗效。

  用QXG-ⅡA左右心功能同步检测分析仪测定高血压患者的非创性血流动力学参数,为高血压的分型和合理治疗提供了可靠的依据,值得进一步研究并加强应用。

【参考文献】
   1 杨兴生. 难治性高血压诊断治疗具体程序和经验.实用内科杂志,1990,2:10.

  2 张全贵. 高血压发病机制.中华心血管杂志,1989,7:69

  

日期:2011年6月29日 - 来自[2010年第9卷第7期]栏目

DNA高级结构热动力学分析的一种新方法

人端粒DNA和其他很多富鸟嘌呤(G)序列能形成一类称作鸟嘌呤-四重折叠(G-quadruplex)的DNA四重折叠高级结构。这种结构与很多生物学过程、治疗癌症以及分子机器有关。折叠平衡常数Kf是衡量G-四重折叠形成能力的定量描述。生理条件下的G-四重折叠结构不是独立存在,而是伴有旁侧结构或与蛋白结合。然而现有的Kf测定方法只能用于核心序列。动物所谭铮研究组建立了一个测定Kf的等温差异杂交方法,不仅能用于核心序列,同时适用于伴有旁侧结构或结合蛋白存在的情况这一方法将为了解生理条件下G-四重折叠形成提供一个有用的工具。
该项研究得到了国家科技部和国家自然科学基金的资助。
日期:2011年3月9日 - 来自[遗传与基因组]栏目

中药基础研究与新药研发的新路

本报记者 胡 彬

中药药代动力学是借助动力学的原理,研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)动态变化规律及其体内的时量-时效关系,并用数学模型进行定量描述的一门新兴的边缘学科。

遵循传统中医药理论与经验,深入研究中药在体内动态变化与药效(毒效)相关的规律,是当前中药学现代化研究的关键问题。世界卫生组织曾强调:对评价药物疗效与毒性来说,药物动力学的研究,不仅在临床前的药理研究阶段,而且在药物研究的所有阶段都重要。

与西药药代动力学相比,中药药代动力学起步较晚,但中药药代动力学阐明的中药作用机理及科学内涵,优化给药方案,对促进中药新药开发及剂型改造,使中药国际化,具有重要的理论和实际意义。特别是近年来,新理论、新方法及新技术的介入使中药药代动力学研究取得了长足的进步。

其实,早在20世纪70年代中国中医科学院中药研究所的研究人员就开始孜孜不倦地研究。

青蒿素——

中药所药代动力学研究的起点

中国中医科学院中药研究所是较早开展中药药代动力学研究的单位之一。

回忆起20世纪70年代,为我国第一个基于古代中草药理论提纯的现代药物——青蒿素进行药代动力学研究的点点滴滴,已从该所退休的原药理室主任周钟鸣研究员感慨万千:“青蒿素的研究工作当时是全国药学界的一件大事,许多单位参与并做出贡献。一些主要的研究工作是由中药所带头完成,提供药物代谢动力学相关数据的任务就落在我们身上。我们和原子能研究所,还有北京师范大学合作,用放射性元素‘氚’标记青蒿素、双氢青蒿素,研究其在动物体内吸收、分布、排泄。随着工作的进展,1978年中药所放射性示踪同位素室正式建起来,这就是我们中国中医科学院中药所中药药代动力室的前身。”

1985年,青蒿素栓剂作为我国《新药评审办法》颁布以来第一个一类新药通过了国家审批。周钟鸣带领的团队再次承担了研究“青蒿素栓剂在人体药代动力学研究”这一新药审批中必需的环节。周钟鸣研究员向记者介绍说:“我们和中药所分析室合作,用HPLC(高效液相色谱)方法做青蒿素栓剂人体内药代动力学研究。尽管当时的条件很艰苦,但我们还是圆满完成了任务。”

“在建立HPLC-电化学方法检测青蒿琥酯和双氢青蒿素血药浓度检测方法的基础上,我们又用HPLC-级谱联用法完成蒿甲醚的药代动力学研究,并有相关研究论文在国际刊物上发表。”周钟鸣说。

接着,国家中医药管理局局级课题“青蒿素透皮吸收研究”完成,主要进行了青蒿素透皮吸收体内外药效、药动学研究,在1990年获得了国家中医药管理局科技进步三等奖。

关于青蒿素的一系列研究成果,中国中医科学院中药研究所在当时中药药代动力学研究领域占据了一席之地。

发展的里程碑——

中药药代动力室正式建立

2005年博士后出站后就加入了中药药代动力学研究室(以下简称:药代室)的杨伟鹏,现在已经是中药药代动力学研究室的副主任。他告诉记者:“2005年适逢中国中医科学院建院50周年,根据学科发展需要和国家中医药发展规划纲要,从药理室和安全评价中心抽调一部分研究人员,组建了中药药代动力学研究室。”

杨伟鹏介绍,研究室的主要研究方向是中药及复方ADME研究,药物相互作用研究和中药药代动力学新技术、新方法研究。寻求经典药代动力学与中药药代动力学的契合点,探索适合中药及复方自身特点和需求,并能更好地诠释中医药理论和中药作用机理的中药药代动力学研究新思路。现已初步建立适合中药自身特征的药代动力学方法——药代动力学-药理学密切结合的研究模式,这在国内药代动力学研究领域独树一帜,也获得了业内的广泛认可。

2005年,药代室参与了军事医学科学院牵头的中药药代动力学研究平台。2009年,中国中医科学院承担了在国家重大药物创制项目中唯一一个中药方面的大平台项目,该室负责大平台内中药药代动力学平台和关键技术的内容。近期,还与中科院大连化学药物研究所签订了战略合作协议,加强代谢组学方面研究合作。

杨伟鹏还介绍,药代室承担了国家级、部局级、院级药代动力研究相关课题10余项。获中华中医药学会科技进步奖1项,中国中西医结合学会科技进步奖2项,北京市科技进步奖2项,中国中医科学院科技进步奖3项。2008年,在学术带头人朱晓新研究员,室主任、学科带头人梁日欣研究员带领下,经过全体科室成员的共同努力,顺利通过了国家中医药管理局实验室分级评审,成为国家中医药科研三级实验室,并于2009年成为国家中医药管理局中药药理重点学科。

研究室在促进人们对中药作用机理探索,辅助新药研究,保障人们更有效地用药方面发挥了重要作用,同时也促进了中药药代动力学科的发展。

亟待突破的难点——

复方药代动力学研究

与现代医学相比较,中医药以整体观念,辨证施治和复方用药为特点。千百年来,中药复方一直是中医治疗疾病的主要手段。随着中药化学和中药药理学的发展,人们认识到中药复方治疗疾病的物质基础是复方中所包含的各种化学成分。

但是由于中药复方纷繁复杂,究竟是何种主要成分起作用?各种成分之间协同或拮抗作用如何?在煎煮和服用过程中会发生如何的变化?这一系列问题均未得到确切答案,也是西方医学难以接受中药的症结所在。

以前的中药药代动力研究多集中在单味药、化合物单体上,或是用化学药物的思路来进行中药药代动力学的研究。周钟鸣对此感触颇深:“对于黄芩汤复方的药代动力学研究,在2000年前后,当日本还在研究肠道菌群对中药单一成分作用时,我们就已把注意力集中在复方成分和肠道菌群的关系研究上。

当初用HPLC方法对样品进行检测时,我的博士生经过反复探索,建立了“进一针样品”,可对不同种类的14个成分的体内代谢情况进行检测,而当时国际上最多只能达到对12个成分的检测。”并在国外的SCI源期刊上发表了3篇文章,获得了广泛的认可。

在众多的成果中:2006年,以研究室的学术带头人朱晓新为第一负责人,完成了科技部科技攻关计划课题“戊己丸治疗肠易激综合征的药效物质基础及其作用机制研究”。

2007年,“从微透析法在中药复方动力学研究中的应用及与血药浓度法的比较”,2008年,“黄芩汤在生理和病理状态下代谢特征研究及对细胞色素P450酶的影响”均获得了国家自然基金资助。

2008年,“基于药代动力学的金铃子散等两种中药复方配伍与效用关联性示范研究”获国家中医药管理局中医药行业专项的支持。

2009年,朱晓新立足于中药复方药代动力学-药理学密切结合研究思路的课题“基于药物相互作用的中药方剂配伍机理研究”获国家自然基金重点项目资助。“基于PK-PD的中药复方配伍及研究模式的建立”课题获中华中医药学会科技二等奖。

现在药代室的科研经费已达1000余万元。

运用药代动力学方法研究中药复方,定量表达复方中各种化学成分的相互作用与变化,不但是中药现代化的重要途径之一,也可能是解答中药作用机理之谜的前提和基础。药代室的成员们在对中药复方的研究中,仍在不断探索新的思路、新的方法。

展望未来——

中药药代动力学研究任重道远

作为中药药代动力学发展的见证者,周钟鸣表示:“中药是个复杂的体系,它的研究相对以西药为代表的化学药物制剂更为复杂,可以比喻为一个‘暗箱’。西药是明确的某个特定有效物质,或者几个有效物质进入体内发生作用。

而中药,尤其是复方制剂中所含的成分,从种类、数量上都更为庞杂,具体哪个成分有效,哪个无效,尚未完全确定。”周钟鸣语重心长地说,“对复杂体系的测定,还要结合动态研究,也就是药效学和药物动力学结合研究,意义才会更为深远。成分之间的相互作用、转化,和药效的关系研究还不够深入。

道路的确很艰难,这些问题也不是一代两代科研人员能解决的,但只要不断地克服困难,孜孜不倦地做下去,就是对中药走向世界的重大贡献。”

展望中药药代动力学研究的前景,杨伟鹏认为,随着中药研究的不断深入,人们正越来越认识到中药药代动力学的重要性,在大家的共同努力下,这个学科正在飞速地发展。并将与其他学科结合在一起,不断探索、突破瓶颈,相信中药药代动力学研究的前景会很广阔。

日期:2010年10月29日 - 来自[中医药行业]栏目

上海药物所再发论文阐述兔朊病毒蛋白的空间结构和动力学特征

中科院上海药物研究所林东海课题组博士生文祎等近年来用多维NMR技术研究兔朊病毒蛋白PrPC(91-228)及其S173N,I214V等点突变体蛋白的溶液结构和动力学,不久前在J.  Biol.  Chem.  (2010,  285:  31682-31693)上报道了兔PrPC蛋白具有独特的空间结构和动力学性质。
最近,该课题组通过比较野生型兔PrPC与其I214V突变体的空间结构和动力学,进一步指出,朊病毒蛋白的表面电荷分布和骨架柔性可能是传染性海绵状脑病(TSE)种间传播屏障的关键因素。
该研究工作有助于深入理解兔朊病毒蛋白不发生PrPC→PrPSc构象变化,从而不导致朊病毒病的分子机制。
该研究成果最近发表在PLoS  ONE,  2010,  5:  e13273。
日期:2010年10月25日 - 来自[细胞分子与蛋白质组]栏目

上海药物所发现兔朊病毒蛋白具有独特的空间结构和动力学性质

兔子是极少数能抵抗传染性海绵状脑病(TSE)的哺乳动物之一。研究表明,兔朊病毒蛋白(PrPC)与大多数哺乳动物的PrPC不同,它不发生PrPC→PrPSc的构象转变,但其分子机制尚不清楚,预期与兔PrPC蛋白的空间结构和动力学特性紧密相关。
近几年来,中科院上海药物研究所林东海课题组利用多维NMR技术,研究了兔PrPC(91-228)及其S173N等多个点突变体蛋白的溶液结构和动力学,发现兔PrPC蛋白具有独特的空间结构和动力学性质。研究人员指出,loop165-172与a3螺旋末端的相互作用以及独特的表面电荷分布,可能是导致兔朊病毒蛋白独特的生物学功能和生化性质的几个主要因素。
该研究结果有助于深入地揭示朊病毒蛋白发生PrPC→PrPSc构象变化的分子机制以及TSE的发病机理。研究成果最近发表在J.  Biol.  Chem.(July  16,  2010)上。
日期:2010年8月12日 - 来自[细胞分子与蛋白质组]栏目
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