主题：分子

中科院上海药物研究所蒋华良课题组与美国芝加哥大学化学系何川课题组合作，针对胸腺嘧啶DNA糖苷化酶及细菌转录因子AgrA在表观遗传与转录调控中的作用开展研究，取得了良好进展。研究论文分别于2012年2月及2012年5月在线发表在Nature Chemical Biology和PNAS上。

在针对胸腺嘧啶DNA糖苷酶（Thymine-DNA glycosylase， TDG）底物选择性机制的研究中，两个课题组研究人员综合运用化学生物学、理论模拟等手段，阐明了TDG选择性切除DNA分子中被修饰的嘧啶碱基的分子机制。TDG能选择性剪切由TET蛋白催化5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化产生的5-醛基胞嘧啶（5fC）及5-羧基胞嘧啶（5caC），继而启动下游DNA剪切修复（BER，base-excision repair）通路，将5mC还原成未修饰的胞嘧啶。然而，TDG如何在众多正常的胞嘧啶及5-甲基胞嘧啶中选择性切除5caC和5fC的机制并不明确。

何川教授课题组通过生物实验发现，TDG对于含有不同修饰胞嘧啶的DNA结合能力有显著不同。其与含有5caC和5fC的DNA结合能力最强，而与含5hmC，5mC及正常胞嘧啶的DNA几乎不结合。蒋华良课题组成员从计算生物学的角度出发，根据何川课题组解析得到的TDG与5caC的复合物晶体结构，开展了分子动力学模拟与结合自由能计算研究。通过计算发现，TDG活性口袋的Ile139可以和5caC形成较强的氢键相互作用，而同5mC和正常胞嘧啶不存在此相互作用。另外，TDG活性口袋中的His151、Tyr152同5caC的5位羧基存在很强的极性相互作用，而与其它修饰的胞嘧啶如5mC和5hmC相互作用较弱。因此可以认为，TDG的活性口袋能选择性地结合5位具有负电性取代基的底物，如5caC或5fC。研究结果为进一步阐明TDG在表观遗传调控中扮演的作用提供了重要线索。

在转录因子AgrA调控机制的研究中，两个课题组进一步合作，阐明了细菌转录因子AgrA的DNA结合域中分子内二硫键的开关在群体感应agr信号系统中发挥的重要功能。何川课题组前期研究发现，在氧化信号刺激下，AgrA结构中C199和C228会形成分子内二硫键，导致AgrA与DNA的解离。蒋华良课题组成员从计算生物学角度出发，运用分子动力学模拟等手段，从分子水平揭示了二硫键形成引起的空间位阻效应是破坏AgrA与DNA的结合的重要原因。同时，C199S的突变不会影响蛋白结构的稳定性，而C228S的突变破坏了DNA结合域的三维结构，暗示C199主要负责氧化感应，而C228对于维持蛋白结构的稳定性至关重要。模拟结果与相关突变实验结果相吻合，证实了氧化感应是agr群体感应信号系统中的一个重要组分，细菌通过这种功能调节，可以有效缓解由其自身代谢或宿主免疫造成的氧化压力。研究结果为深入理解细菌转录调控机制及新型抗菌药物的开发提供重要依据。

该合作团队有机结合生物实验与计算模拟，积极探索表观遗传与转录调控的相互联系，以及它们在胚胎发育与疾病产生中扮演的作用。这为进一步靶向新的表观遗传与转录调控靶标，开发高效特异的小分子活性候选化合物提供了理论基础。

上述合作研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）、中科院“干细胞与再生医学”战略先导专项、973、863以及上海市科委“非政府间国际合作”项目的资助。

三年来，两个课题组通力合作，在表观遗传分子机制和相关药物发现研究中取得一系列进展。除上述两项合作外，其他合作正在进行中。

针对特定疾病的分子亚型的癌症疗法能帮助医生调整治疗病人的个性化治疗。但科学家们发现，许多类型的癌症分子亚型比以前认为的那样更加多样化，包含进一步的遗传改变，这些变化可以影响病人的治疗反应。

以UNC为首的科学家小组首次证明患者有遗传变异导致的肺癌分子亚型会对对治疗有不同反应。这些研究结果是基于临床前模型和患者的肿瘤样本得来的，研究总结了三个非小细胞肺癌的分子亚型，并改进了对肿瘤亚型的分子分析。

他们的研究结果发表在5月10日，2012年公共科学图书馆的网络版。

该研究团队在2006年首次确定和报告了三个肺癌​​分子亚型，并命名为 Bronchoid 腺癌，鳞状癌和Magnoid亚型。

发表在PLoS One杂志上的论文中，研究人员试图确定发生在每一个具体的分子亚型中的不同基因突变。他们发现各亚型都会发生特定的基因突变，这些突变可能是治疗结合独立的预测值。

近日来自厦门大学药学院的研究人员在新研究中从传统中草药雷公藤分离出活性成分雷公藤甲素（triptolide），并在体内外实验中证实其可以调控tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。相关研究论文发布在《Plos ONE》杂志上。

厦门大学的曾锦章教授和张晓坤教授为这篇文章的共同通讯作者。陆娜和刘金星两位硕士研究生是该文章的共同第一作者。

从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分是发展抗肿瘤药物的重要策略之一，雷公藤是我国一种资源比较丰富的传统中草药，其结构多样的有效成分具有明显的抗炎、免疫抑制和抗肿瘤等作用，是开发治疗药物的一个宝藏，但雷公藤具有很大的毒性，分子靶点和作用机制不清楚，是迄今制约雷公藤发展成真正治疗药物的关键。 在这篇文章中，研究人员从中药雷公藤中分离出活性成分雷公藤甲素，并证实其调控了tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。研究结果显示雷公藤甲素依赖于细胞内的tRXRα表达水平强有力地诱导了癌细胞凋亡，证实了tRXRα是雷公藤甲素一个重要的细胞内靶点。

tRXRα是核受体视黄醇X受体-α（RXRα）的一种在其N-端截短的突变体，普遍存在于各种肿瘤组织中，与其全长RXRα主要定位于细胞核不同，tRXRα通常转位于细胞质，通过与p85相互作用激活PI3K/AKT信号转导通路，是肿瘤微环境中大量表达的肿瘤坏死因子TNFα所依赖的生存通道，tRXRα的高度表达对于肿瘤的生长有重要的促进作用。 

研究人员证实雷公藤甲素选择性地诱导了tRXRα降解，并抑制了tRXRα依赖的AKT活性，但却没有影响全长的RXRα。研究人员还证实雷公藤甲素靶向tRXRα强有力地激活了TNFα死亡信号，并促进了其他化疗的抗癌活性。

新研究确定了雷公藤甲素是tRXRα依赖的存活信号通路的一个新的调控物质，从而提供了关于雷公藤甲素作用诱导癌细胞凋亡机制的新见解。雷公藤甲素代表了具有不良副效应的传统中草药天然产物最有希望的一个治疗先导物。新研究发现为开发出用于癌症治疗的改良雷公藤甲素类似物提供了分子基础和新方向。

（生物通：何嫱）

近日，国际著名杂志The Plant Cell在线刊登了复旦大学沈文辉实验室和董爱武实验室的合作研究成果“NAP1 Family Histone Chaperones Are Required for Somatic Homologous Recombination in Arabidopsis[C][W]，”，文章中，研究者揭示了，NAP1家族组蛋白分子伴侣在植物体细胞同源重组中具有重要功能。

同源重组（Homologous Recombination，HR）对于维持基因组稳定和变异至关重要，同源重组之前染色质需要释放出DNA，而同源重组之后染色质结构需要重新构建。研究发现拟南芥中敲除NAP1或是NAP1相关蛋白(NRP)亚家族成员都会造成植物在正常生长以及外界胁迫条件下同源重组频率的下降，这种现象与已报道的染色质组装因子(CAF-1)组蛋白分子伴侣缺失导致的重组频率升高现象相反。此外CAF-1缺失导致的高频率重组现象依赖于NRP1/NRP2，这种依赖在重组中特异，因为CAF-1缺失导致的端粒长度缩短的表型不依赖于NRP1/NRP2。对于DNA损伤、组蛋白H3K56乙酰化和DNA修复基因表达的研究支持了NAP1家族组蛋白分子伴侣通过核小体组装/去组装参与同源重组的论点，显示了不同组蛋白分子伴侣在维持基因组稳定性方面发挥不同的功能，首次证明了NAP1家族组蛋白分子伴侣在真核生物体细胞同源重组中具有重要作用。

沈文辉实验室和董爱武实验室多年合作研究植物组蛋白分子伴侣NAP1家族蛋白的功能，前期研究工作报道了NAP1与 NRP的功能差异，如发现植物NAP1蛋白可以在细胞质与细胞核之间穿梭且可以与微管蛋白及细胞周期蛋白B1相互作用参与细胞周期调控（Dong et al， Plant Physiology， 2005）； 缺失3个NAP1基因的突变体在正常生长条件下，没有表现出生长发育的异常，但对逆境环境的适应能力明显减弱， NAP1蛋白可以结合到DNA损伤修复相关基因AtCEN1， AtCEN2 和AtXPB的启动子区调节其表达，参与DNA的修复过程（Liu et al， The Plant Journal， 2009）；缺失2个NRP基因的突变体表现根的发育异常及染色质结构的稳定性下降，如沉默基因释放、对DNA损伤处理更为敏感等，NRP蛋白可以与调控根发育的PLT2，GL2以及异染色质区域的TSI等基因结合（Zhu et al， The Plant Cell， 2006）。目前在线发表的工作表明了NAP1与 NRP在植物体细胞同源重组中的作用相同。

    近日，德国柏林营养遗传学专家发现了一组新天然化合物分子，有助于如糖尿病或肥胖综合症等常见疾病的预防和治疗。这种被称为“Amorfrutine”的分子物质提取自甘草，具有降血糖、抗炎症的功效，还具有很好的耐受性。研究人员已经在实验鼠体内证实了该物质治疗糖尿病的有效性，相关研究成果发布在《美国科学院院刊》上。    

    研究表明，PPARy转录因子是肝脏和肌肉内部脂肪细胞分化和葡萄糖代谢的关键蛋白质，在细胞新陈代谢过程中发挥着关键作用。如果实验鼠体内脂肪细胞内没有转录因子基因，那么实验鼠即使在高脂肪饮食情况下也不会增加体重。“Amorfrutine”可以有效影响PPARy转录因子代谢过程，使得即使在非健康饮食情况下，依然可以保障身体健康。研究人员已发现，“Amorfrutine”可以有效降高脂肪饮食条件下实验鼠的血糖水平和体重水平，还可以控制脂肪在肝脏的积累。

    目前，虽然在市场上已经有了影响PPARy的药物，但是它们还缺乏足够的可选择性，而且会对心血管等造成副作用。“Amorfrutine”则可以克服以上不足，测试结果显示该物质还具有很好的耐受性。研究人员今后将进一步发展工业化“Amorfrutine”物质提取工艺，并通过开发功能性食品为糖尿病等常见疾病预防治疗提供新途径。

　　中国科学院生物物理研究所阎锡蕴研究员的研究组在国家自然科学基金重点项目以及科技部“973”等项目的支持下，继发现细胞黏附分子CD146是肿瘤血管新靶标分子之后，新近又发现其促进肿瘤转移的新机制，其研究结果分别发表在国际顶级期刊《PNAS，2012,109（4）：1127-1132》以及《Oncogene，2012，31:306-321》杂志。

　　阎锡蕴研究员的课题组通过与天津肿瘤医院付丽教授合作研究发现，在乳腺癌细胞中细胞粘附分子CD146过表达将导致上皮-间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)，从而使原本恶性程度较低的肿瘤细胞获得极高的细胞侵袭迁移能力以及乳腺癌干细胞的特征。体内实验研究表明，CD146高表达的乳腺癌肿瘤细胞在SCID小鼠内更易形成分化程度低的肿瘤，并迅速侵袭到周围正常组织，进而转移到肺、肝脏等重要脏器，提示CD146在体内能显著促进肿瘤原位侵袭及远端迁移。进一步的研究发现CD146介导的上皮-间质转化过程是由小G蛋白RhoA及转录因子Slug所调控。同时，通过对505例乳腺癌肿瘤组织分析表明，CD146的表达与肿瘤分级及预后密切相关，且在临床上致死率最高、最容易发生复发转移的三阴性乳腺癌（雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均为阴性）中CD146呈高表达，并与上皮-间质转化关键分子E-cadherin的表达呈负相关。这些结果表明CD146通过EMT的机制促进乳腺癌的侵袭转移，CD146有望作为治疗乳腺癌的一个新靶标。

　　此外，在深入探讨CD146促进肿瘤细胞运动的分子机制时，发现CD146通过直接结合ezrinradixinmoesin (ERM)接头蛋白与细胞骨架相连来促进细胞伪足伸长和细胞运动，且CD146-ERM复合物可以结合小G 蛋白抑制分子Rho-GDI从而激活RhoA，而Rho-PI4P5K通路的激活又进一步增强了CD146与ERM的结合参与肿瘤细胞的迁移。这项研究成果为阐明临床上过表达CD146的黑色素瘤呈高转移性的分子机制提供了新线索。

　　上述研究结果不仅丰富了恶性肿瘤转移的分子机制，同时也为临床靶向治疗肿瘤转移，尤其是针对三阴性乳腺癌，提供了新的标记分子及理论依据。

　　5月13日，欧洲临床肿瘤学会(ESMO)亚洲结直肠癌继续教育中心项目全国峰会在京举行。这是该项目在中国开展的第二年，在默克雪兰诺的鼎力支持下，欧洲结直肠癌领域的知名专家Josep Tabernero和Fortunato Ciardiello特此来到北京，分享了欧洲在结直肠癌治疗领域关于分子靶向治疗这一最新理念的临床应用经验，与我国的结直肠癌领域专家们一起就国际最新的医学进展进行了深入的讨论与交流。而作为一项国际性的联合教育计划，ESMO项目已在亚洲设立35个继续教育中心，主要培训本中心肿瘤医师并辐射覆盖周边医院，中国大陆地区首批有10家医院入围并于会上进行了授牌仪式。相信通过此次ESMO亚洲结直肠癌继续教育项目全国峰会，将促进我国结直肠癌领域的专业水平紧跟国际脚步，推动我国多学科医师在理念更新的基础上规范操作，也使患者拥有更多更理想的治疗选择。

　　既往认为，晚期结直肠癌出现肝转移几乎等同于死亡判决，绝大多数(85%)患者无法获得根治性切除，其中位生存期不到一年。然而经过医学专家们的努力探索与临床试验，目前已有众多实践证明，通过分子靶向药物联合化疗治疗结直肠癌有着极大的优势。北京大学临床肿瘤学院(北京肿瘤医院)副院长沈琳教授告诉记者，通过Kras检测等方法确定患者基因类型，为每位患者找到更适合的个体化治疗方案，化疗联用西妥昔单抗(爱必妥®)等分子靶向药物，可大大提高治疗的有效率并且延长患者生存期，甚至使相当比例的不可切除患者变为可切除，从而获得治愈的可能。因此，分子靶向药物的应用成为了目前国际上结直肠癌治疗领域的一大发展趋势，同时，也成为我国结直肠癌医学界所一直努力尝试的目标。

　　经过不懈的努力，如今，在应用靶向药物治疗前实施Kras基因检测已成为了我国卫生部下发的诊疗手册中明确列出的指导内容。这也就意味着我国结直肠癌治疗领域，距离分子靶向治疗的规范操作又更近了一步。结直肠癌是世界第三常见恶性肿瘤，且在我国，结直肠癌的发病率近几年呈明显上升趋势。上海、北京等大城市的发病率增速已经远超西方国家。同时，不同于欧美地区，我国结直肠癌的中位发病年龄更早(40-60岁)，且青年患者比欧美多见。结直肠癌发病隐匿，很难发现，中晚期患者较多，对于患者的健康损害巨大。因此，肿瘤科、外科、放疗科等多学科的紧密配合，以及个体化治疗的规范操作，对患者而言意义颇大。而今，通过ESMO亚洲结直肠癌继续教育项目所搭建的平台，能够让医生了解到相关学科的最新进展，这将对医生制定合理诊疗方案起着至关重要的作用。

　　ESMO亚洲结直肠癌继续教育项目将提供一整套基于结直肠癌治疗管理的综合课程，进一步了完善我国的肿瘤相关学科医师的继续教育、专业培训工作，推动我国乃至亚洲地区结直肠癌防治水平的提升。目前，ESMO亚洲结直肠癌继续教育项目在北京肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、广东省人民医院、哈尔滨医科大学肿瘤医院、江苏肿瘤医院、北京协和医院、中山大学肿瘤中心、武汉同济医院、四川大学华西医院、浙江肿瘤医院这10家医院设立了继续教育中心。这10家中心不仅会培训本中心肿瘤医师，还将辐射覆盖周边医院，推动着最新的肿瘤医疗理念与技术在全国的落实与推广，全面提升我国结直肠癌诊疗水准，让更多的患者从中获益。

4月20日，在中国农村技术开发中心支持下，由国家植物基因研究中心（上海）、中国植物生理与分子生物学学会主办，中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所、扬州大学承办的“作物分子育种体系创新高层研讨会”在扬州顺利召开。中国农业科学院李家洋院士、中国科学院植物研究所匡廷云院士、中国科学院上海生命科学研究院陈晓亚院士、中国科学院微生物研究所方荣祥院士、河北师范大学孙大业院士、武汉大学朱英国院士、江苏里下河地区农科所程顺和院士、中国农业科学院棉花研究所喻树迅院士、浙江省农业科学院陈剑平院士等30多位学者、专家参加了会议。中国科学院许智宏院士主持会议并致辞。 

本次会议共有七个主题报告和一个专题讨论。主题报告内容涵盖了植物科学的发展历程，分子育种的世界前沿，基因组辅助育种技术与体系，生物种业的发展趋势，以及现代生物技术在水稻、棉花等作物育种中的应用；专题讨论中各位专家都发表了个人对分子育种体系创新的见解，并就在各自研究领域中取得的进展和存在的问题进行了交流探讨。科技部农村中心贾敬敦主任在大会上做了关于植物生命科学与生物技术创新的主题报告。 

通过本次高层研讨，专家们一致认为，为提高我国分子育种水平，需要进行全局性、战略性和前瞻性统筹规划。应加强植物基因资源和基因利用的基础研究与技术创新，加强重要性状表达分子基础及功能研究，加强育种新技术新方法与高效育种技术研究，加强分子育种队伍建设，从而整体提升我国植物育种研究水平和国际竞争力。