近日，中国科学技术大学生命科学学院滕脉坤教授、姚雪彪教授带领的研究组揭示了人类范可尼贫血互补群蛋白M (FANCM)与其关联因子蛋白复合物MHF1/MHF2的三元复合物结构，以及此三元复合物之间的分子识别和相互作用新机制，为范可尼贫血的致病机理研究提供了新的线索和思路。此发现将推动人们对人类细胞复制叉监督修复机制和着丝粒组装过程的深入理解。相关研究成果于4月17日在线发表在Nature Communications上。
范可尼贫血是一种非常罕见的遗传疾病，该病患者具有自身染色体不稳定的基本特征，常表现出对癌症的易感性。目前人们已经发现了13种范可尼贫血互补群蛋白质及其关联因子，它们均为DNA链间交联损伤修复通路关键蛋白。其中FANC-A、-B、-C、-E、-F、-G、-L和-M等8种FA蛋白与另外4种关联因子(FAAP24、FAAP100、MHF1/MHF2)组成FA核心复合体，行使E3泛素连接酶功能。FANCM为FA核心复合体中的必需组分，具有DNA结合能力，并可介导核心复合体与DNA的结合，其缺失或突变会导致核心复合体丧失泛素化连接酶活性。组蛋白样FANCM结合蛋白MHF1/MHF2可促进FANCM的DNA支链迁移活性。
该研究组利用X射线晶体学、生物化学及细胞生物学技术手段，分别解析了人类MHF1/MHF2二元复合物和MHF1/MHF2与FANCM蛋白661-800区段三元复合物的三维结构，首次发现MHF1和MHF2自身可形成紧密的四聚体，FANCM蛋白661-800区段通过双“V”字构型与之结合，并形成全新的DNA结合位点。
胞内免疫荧光共定位实验及体外生化实验证明，MHF1-MHF2复合物与FANCM之间的结合状态直接决定了FANCM的细胞定位，且已发现的范可尼贫血致病突变体正是通过干扰上述相互作用关系影响了FANCM蛋白的亚细胞定位。
这一原创性的发现初步阐明了FANCM蛋白在DNA损伤修复过程中的作用机理，并为范可尼贫血的致病机理研究提供了新的线索和思路。
该项研究受到国家自然科学基金委、科技部、中科院、教育部以及安徽省自然科学基金等的资助。
近年来，滕脉坤教授领导的研究组完成了多项真核生物基因调控相关结构机理研究，成果先后发表在生物领域权威学术期刊如《美国国家科学院院刊》[PNAS (2011)]、《细胞研究》[Cell Res.（2011）]和《生物化学杂志》[J. Biol. Chem.（2012）]上。
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4月20日，国际著名杂志《科学》Science上刊登了来自麻省理工学院和波士顿大学的研究人员的最新研究成果“Oxidation of the Guanine Nucleotide Pool Underlies Cell Death by Bactericidal Antibiotics，”，文章中，研究者揭开了三类主要的抗生素潜在的杀伤机制：药物生成了一些破坏性分子，通过一连串细胞事件对细胞DNA造成了致命性的损伤。
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研究人员表示详细了解这一机制可以帮助科学家们改进现有的药物。在过去40年只有少数的新抗生素被开发出来，而大量的细菌株却对当前可用的药物产生耐受。
波士顿大学生物医药工程学教授James Collins说：“这有可能提高我们当前‘武器库’的杀伤效应，减少所需剂量，或使细菌株对现有的抗生素重新敏感。
破坏性的自由基 2007年，Collins证明三类主要的抗生素——喹诺酮类、β-内酰胺类和氨基糖苷类——可通过生成高度破坏性的分子羟基自由基（hydroxyl radicals）来杀伤细菌细胞。当时，他和其他的研究人员就猜测自由基对它们遭遇的所有细胞成分发动了全面的攻击。
麻省理工学院生物学教授Graham Walker 说：“它们几乎对一切都产生反应。它们会追击脂质、它们能氧化蛋白，它们能氧化DNA。”然而在新研究中，研究人员发现这种损伤大部分并非是致命性的，
研究人员证明能对细菌造成致死性损伤的是羟基诱导的鸟嘌呤损伤，鸟嘌呤（G）是组成DNA的四个基本核苷酸碱基之一。当这种损伤的鸟嘌呤插入到DNA中时，细菌会致力修复这种损伤，但最终加速了自身的死亡。“这并非是导致所有杀伤效应的原因，但事实它却占据了相当重要的比重，”Walker说。
最初，Walker对于DNA修复酶的研究令到研究人员怀疑这种氧化鸟嘌呤有可能在抗生素介导的细胞死亡中发挥了作用。在第一个研究阶段，他们发现了一种特异的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鸟嘌呤元件来合成DNA。
然而，DinB不仅在DNA复制过程中将氧化鸟嘌呤插入到了其正确碱基对胞嘧啶（C）的对面，还将其插入到了腺嘌呤（A）的对面。研究人员发现当太多氧化鸟嘌呤被掺入到新的DNA链中时，细胞将无法成功去除这些损害，因此导致了死亡。
基于这些基础的DNA修复研究，Walker和他的同事们于是猜测抗生素生成的羟基自由基是否有可能引发了相同的一连串的DNA损伤。事实证明果然如此。
一旦抗生素处理导致的氧化鸟嘌呤插入到DNA中，一个旨在修复DNA的细胞系统就会采取行动。一些称之为MutY 和 MutM的特异性酶通过剪断DNA来启动胞修复过程，正常情况下这一修复机制可以帮助细胞应对DNA中存在的氧化鸟嘌呤。 然而这种修复也是具有高风险的，因为它需要打开DNA双螺旋，在错误碱基被替换时切断DNA链。如果两种这样的修复在DNA反向链附近的位置同时发生，那么DNA就会发生双链断裂，这通常对细胞具有致命效应。
“原本应该保护你，确保准确性的系统变成了刽子手。”Walker说。
哈佛医学院微生物和免疫生物学教授Deborah Hung说：“新研究代表随着我们重新了解抗生素的作用机制会开启下一个重要的篇章。我们过去思考我们所知的，现在我们意识到所有的简单假设都是错误的，它其实更为的复杂。”
新目标
研究人员表示在某些情况下抗生素诱导的DNA损伤，细菌细胞能够通过利用一个称之为同源重组的过程修复双链DNA断裂从而挽救自身。使得同源重组所需的酶失活有可能提高细菌对抗生素的敏感性。
“我们的工作表明参与双链DNA断裂修复的蛋白有可能成为非常有意思值得探究的靶标，成为改变药物杀伤效应的一条途径。”Collins说。
此外，研究人员还证实还有另外一条机制参与了氨基糖苷类抗生素引起的细胞死亡。在这些抗生素处理的细胞中，氧化鸟嘌呤被掺入到了信使RNA中，导致了错误蛋白生成，转而启动更多的羟基自由基生成，由此产生更多的氧化鸟嘌呤。研究人员目前正在致力进一步地了解抗生素杀伤细菌的机制。
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