主题：高一

　　3月8日，由中国医师协会主办、《医师报》承办的“声音•责任”医界代表委员座谈会在京召开。搜狐健康现场采访了全国政协委员、解放军总医院副院长范利。

　　范利：留住临床一线人才非常关键，是我国医学发展的大计。医疗改革的主力军——医务人员的积极性没有调动起来，医疗改革不可能深入。我们审视下医生这个职业，是高风险的职业，面对着生命，有很多的未知去探索；同时，高体力的消耗，成天“5加2”，“白加黑”，我们付出的时间不可能用金钱来计算；高智力投入，永远需要学习；高压力，我们的压力来自国家、病人、家属，我们面对的生命，其他行业的服务和我们根本没有可比性。这四个高，对应的却是低收入的回报。我的女儿坚决不学医，她说，那不是正常人的生活。

全国政协委员、解放军总医院副院长范利

　　医生在成长过程中，什么医生才是好医生？他能不能为病人看好病，有没有很高超的医疗技术？那得靠临床摸爬滚打。好医生们有几个是院士、拿多大科学成果奖？好医生可能就是一个临床经验非常丰富的、非常有道德的医生，可是现在的体系却不能让他的价值得到体现。医生晋升要看你的成果、论文，这使很多医生不愿意把精力放在临床上。他要抓紧时间考虑我的科研、论文、甚至要搞一些假文章、假论文。好医生，一个要病人来评，第二要工作人员评。什么叫真正的好医生？临床就得靠临床实践，一定要培养我们的医生注重临床实践。我不反对搞科研、论文，应该搞，但是要带着在临床中发现的问题来搞。

(责任编辑：金丰杰)

• 分享到：

    所谓“高一层次看自己”，就是说，假如你是一个普通宣传员，你要以宣传队长的标准来要求自己。这样，天天给自己加压，能力就能得到极大锻炼提高，工作就会做得更好，业绩出来了，公司对你的提拔也就跟来了。而由于你先提高一步要求自己，这样公司提拔你后，你也能很快地适应工作，干得更欢。

　　■  新闻缘起  
　　据《科学》杂志报道，美国宾夕法尼亚大学的研究人员日前发现，一种耐抗生素细菌可通过改变基因构成的方式躲避多种抗生素作用，并首次详细描述了该机制的作用过程。该研究被认为是药物研发的关键步骤，有助于开发出能对付“超级细菌”的新药。
　　据了解，宾夕法尼亚大学化学系与分子生物学系副教授斯奎尔·布克领导的研究团队，利用一种由非人类病原体葡萄球菌进化而成的“超级细菌”中发现的Cfr基因。他们通过基因交叉，让Cfr进入人类鼻子和皮肤中普遍存在的另一种葡萄球菌aureus。对从美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利和爱尔兰等不同国家分离的葡萄球菌aureus的研究中发现，Cfr基因编码的蛋白质能有效抵抗7种抗生素。研究人员称，可以通过研究其抵抗抗生素的机制来开发新的药物。
　　有些细菌学会了改变自己，让抗生素认为它们不是要消灭的敌人
　　■  将新闻进行到底
　　文·本报记者  李  颖
　　“在过去的几十年里，已经有近200种抗生素先后诞生。”北京大学临床药理研究所常务副所长吕媛说，“抗生素的发明和大量制造使它成为人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。一时间许多曾经导致人们死亡的疾病变得不再可怕。”
　　但所有抗菌药对细菌都是“攻其一点，不计其余”，有明确的“标靶”。  “迄今为止所开发的上百种抗生素之间却有着不尽相同的药理途径。”吕媛说。
　　如青霉素等β-内酰胺类抗生素就是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌效果的；而其他一些抗生素则是通过抑制细菌蛋白质的合成  (如大环内酯类)、核酸的复制  (如喹诺酮类)  和转录  (如利福霉素类)  以及干扰细菌代谢途径  (如磺胺类)  等方式杀灭细菌的。    
　　这种特性给了细菌生存的机遇，有些细菌学会了改变自己，让抗生素认为自己不是它要消灭的敌人——“标靶”，而放过自己，从而使抗菌药物无法起作用。
　　吕媛介绍：“一些细菌经过长期的繁衍和进化，对某些外界的不良环境具有天然的抗性，而它们中的耐药基因恰恰可以抵御某些抗生素的抑制作用。”
　　据了解，革兰氏阴性菌的抗生素耐药性就发现了以下几种机制：
　　防渗屏障：某些细菌具有非渗透性的细胞膜，或者缺乏某些抗生素的作用位点，因而对这类抗生素具备固有的抗性。
　　多重耐药性外排泵：这些外排泵可以直接将进入细胞的抗生素、重金属或其他毒性分子排出胞外；或经主要易化超家族的转运子先将抗生素释放到周质空间，再排出细胞外。
　　耐药性突变：某些改变抗生素的靶蛋白突变能在细胞内的其他功能蛋白不受影响的同时，改变抗生素结合位点的构型，使抗生素不能识别。
　　使抗生素失活：导致抗生素失活的方式可以通过钝化酶对抗生素进行共价修饰，如乙酰转移酶的催化可使氨基糖苷类抗生素失去效用；或者是分泌某些灭活酶直接将抗生素降解
　　“‘超级细菌’就是利用blaNDM-1基因所表达的金属β-内酰胺酶对碳青霉烯类抗生素的降解作用而形成超强耐药的。”吕媛告诉记者。“新德里金属β内(酰)胺(酶)”  (New  DelhiMetallo-beta-lactamase，NDM-1)产生的金属——β-内酰胺分解酶，可分解β-内酰胺环结构，从而使绝大部分抗菌药失效。
　　此外，《科学》杂志提到的Cfr基因，就是编码一种Cfr蛋白，该蛋白可以在细菌核糖体上添加一种特殊的分子（核糖体是合成生存必需的蛋白质的重要大分子细胞器，多种抗生素都是通过结合到核糖体上，破坏其正常功能从而杀死细菌的），阻断了抗生素与核糖体的结合，破坏了抗生素对核糖体的效应。
　　“伴随而来的细菌耐药，导致细菌在药物高于人类接受的治疗剂量浓度下，仍能生长繁殖。”吕媛说，于是，1960年，出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)；1990年，发现了耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”；2000年，出现了对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%的绿脓杆菌，以及对西力欣、复达欣等16种“高档”抗生素的耐药性高达52%—100%的肺炎克雷伯氏菌等。
　　吕媛认为，由于长期进化和自然选择，某些细菌所获取的耐药能力，会保留于细菌基因之中，存在于细菌染色体上，或者存在于染色体外的一种遗传物质——质粒上。“许多细菌都含有包含染色体外DNA的质粒。”
　　而质粒，是可以和其它细菌交换，也可以遗传给后代。
　　————  专家释惑  ————
　　医院为何是炼就“超级细菌”的熔炉？
　　研究发现，在医院内感染金黄色葡萄球菌的几率是在院外感染的170万倍。
　　医院为何是炼就“超级细菌”的熔炉？原因是，被病菌感染的病人到医院了，医生用抗生素给他们治病，病人的内环境对细菌来说，立刻恶劣起来。
　　吕媛解释道，各种各样的被病菌感染的病人汇集到医院，总有人携带着对某种抗生素有抗药性的细菌，病人间可能交叉感染，为细菌“邻里互助”，进行“质粒交换”
　　提供了方便，于是抗药菌不断地升级换代，一个个“超级细菌”就诞生了。“到医院的病人机体抵抗力本来就弱，于是给了‘超级细菌’感染的可乘之机。”“通常情况下，一个具有正常抵抗力的健康人，不住院并不会感染上这样的病菌。”吕媛如是说。
　　“NDM-1”为何能所向披靡？
　　吕媛指出，称NDM-1为“超级细菌”并不准确，因为它不是细菌而是基因。在各种细菌中的NDM-1是以DNA的结构出现，因此被称为质体才合适。
　　2010年8月，英国和印度的研究者称，他们在一些赴印度接受过外科手术的病人身上找到了一种特殊的细菌，这种细菌含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。
　　NDM-1几乎可以跨越不同的细菌种类，也就是说它可以广泛地存在于各种细菌的DNA中。通过“质粒交换”，它可在细菌中自由复制和移动(现阶段多出现在大肠杆菌和肺炎克雷伯氏细菌内)，从而使自己拥有传播和变异的惊人潜能。
　　NDM-1基因之所以引起医学界的深切担忧，是因为此种基因产生的抗药性，能够抵御除了替加环素和多黏菌素外的所有抗生素；在某些病例中，则可以对抗所有抗生素。也就是说它可使各种病菌变成“超级细菌”，令“超级细菌”可以广泛传播。
　　如何打破“抗生素—耐药菌—新型抗生素”恶性循环
　　“开发一种新的抗生素一般需要  10  年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要  2  年的时间，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。”吕媛强调，目前，临床上很多严重感染者死亡，多是因为耐药菌感染，抗生素无效。“抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束”，人们不得不担心在不久的将来，会有一种对所有抗生素都具有耐药性的细菌出现，人类将重新回到上个世纪没有青霉素的年代。
　　吕媛认为，科学地轮换用药和穿梭用药，就是以包括多种抗菌药物在内的抗生素“核武库”为依托，利用抗生素给药期的时间间隔淘汰掉相应的耐药细菌，并在反复用药中达到将其彻底消灭的目的。“这其中，抗生素施用的战略性思想显得尤为重要。”
　　总而言之，在缺乏新结构、新靶点抗菌药物的现状下，有计划、有目的地合理使用抗菌药物，延长现有药物的使用寿命，才是当前最行之有效的策略。

抗生素问题近年来越来越引起了公众的关注，尤其是超级细菌的出现，更加令抗生素耐药性这一领域倍受注目。目前由于滥用和错用抗生素导致的药物耐药性已经成为一个严重的公共卫生威胁，要摆脱这一困境除了控制药物滥用以外，另外一个途径就是发展新型抗生素，但是这一点并不容易做到，那么还有什么方法能对付细菌耐药性这个“魔头”吗？
正所谓魔高一尺，道高一丈，细菌不断变异增加了耐药性，那么我们也可以提高抗生素的药效，来对抗细菌的耐药性。近期来自台湾中央研究院基因组研究中心，台湾大学等处的研究人员就通过调节酶作用，研发了能让抗生素药效增强的新技术，研究证明通过这一方法，可以让抗生素的杀菌效果倍增，并避免一些副作用。这一研究成果公布在国际知名期刊《Nature  Chemical  Biology》上。
文章的通讯作者是中央研究院基因组研究中心李宗璘博士，研究组主要研究方向是天然产物化学，特别是对于天然产物生合成路径的阐释及运用基因工程来发展更具生理效能的药物，除此之外研究组也参与探讨微生物致病性的群体研究，目前研究重点是针对一株对台湾公共卫生造成潜在威胁的克雷伯氏菌—K1  (Klebsiella  Pneumoniae  K1)展开研究。文章的第一作者是台湾大学生化科学研究所博士生刘祐祯。为了更深入的了解这项有趣的重要成果，生物通特联系了李宗璘博士，就一些读者感兴趣的问题请教了他。
与细菌斗智斗勇
万古霉素（Vancomycin）和替考拉宁（Teicoplanin）是两种具有极强杀菌力的抗生素药物，这项研究就是利用调控酶的作用提高了这两种目前医学界常用的抗生素——研究人员以天然产物抗生素A40926作为研究对象，利用其化学特性，阻止了正常酶作用，研发出来数种新的化合物。研究人员将这些化合物与Vancomycin和Teicoplanin，通过测试5种细菌株(包括已经产生抗药性的菌株)做体外实验比较。结果显示，其中一种化合物具有百倍以上的杀菌效果。小鼠实验也显示治疗效果远超过现有的抗生素。
这项研究是针对糖肽抗生素生合成进行的研究，研究人员利用X光蛋白结晶学与生物化学的方法，解析出参与抗生素A40926生合成酶Dbv29的蛋白质结构，以及其催化作用机制。研究发现Dbv29为hexose  oxidase，可将抗生素teicoplanin上的n-acyl  glucosamine氧化成为n-acyl  glucuronic  acid，在通过酪氨酸(tyrosine)活性基团Y165/Y473结合辅酶(cofactor)  FAD  (flavin  adenine  dinucleotide)来进行催化反应。
研究人员在Dbv29与teicoplanin复合物的蛋白晶体结构中发现了teicoplanin的双醇中间产物(diol  intermediate)，根据这个发现，研究人员决定利用“醛”活泼性质的特性，在这个中间产物加上其它的化学成份，进而利用酶反应及还原性氨化反应(reductive  amination)的方法产生各种不同结构的teicoplanin衍生物。在MIC  (minimum  inhibition  concentration)抑菌测试中发现，部分的衍生物对于具有抗药性的肠球菌VRE  (vancomycin-resistant  enterococci)比抗生素vancomycin与teicoplanin表现出更好的抑菌效果。
在谈到研究思路的时候，李宗璘博士说，“我们的研究主要为探讨天然抗生素生合成路径中酶的结构与催化机制，希望利用所获得的结构与机制讯息，用来改变现存抗生素化学结构，以利于新一代更具疗效抗生素的开发。在这次的研究中，我们解析出Dbv29酶的结构，阐释出该酶的作用机制，并进而发现Dbv29在催化过程中会产生醛的中间产物，我们因而利用还原胺化的方法，得以简便的在Teicoplanin抗生素上接上不同结构的官能团，藉此产生许多新的Teicoplanin衍生物。在抑菌测试中发现部分的衍生物对具有抗药性的肠球菌比Vancomycin和Teicoplanin有更佳的抑制效果，在小鼠实验中亦然。”
研究的关键步骤与临床应用
在这项研究中，李宗璘博士等人采用了X光蛋白质结晶学、生物物理、生物化学、仪器分析、有机化学等的方法，来探讨酶的有机催化机制及运用酶来合成新的衍生物。其中最关键的一步是酶能与还原胺化法结合，得以衍生出新的抗生素。
关于临床应用，李宗璘博士认为，“以所建立的方法合成新的抗生素衍生物能否付之于临床治疗，可能还需要一段长时间的研究与测试，包含前临床试验、毒性测试、药物交互作用、药动学、药效学等。然而，这确实是我们所努力的方向。另外，我们也正积极修改酶，希望能继续扩充分子的多样性，筛选出更高的生物活性物质，提升化合物产率。新的抗生素衍生物能否稳定的大量製造将是未来主要的瓶颈，因为经济化的量产是药物成功开发的关键之一。”
关注抗生素耐药性问题
就近期倍受关注的超级细菌和抗生素耐药性问题，我们也请教了李宗璘博士，李宗璘博士尤其提醒了两个方面，一个是避免抗生素的滥用，特别是在农畜养殖业上，任意使用抗生素会造成细菌产生抗药性的机率大幅增加。第二是人们也必须具养成正确使用抗生素的观念，在使用抗生素的疗程中需听从医师的指示，不随意停药，因为如果细菌没有完全被清除，反而会让细菌有突变适应的机会，最后演化成为超级细菌。
李宗璘博士说，“人类为了治疗因细菌感染所引起的疾病而发展抗生素，细菌为了生存则演化成具有抗药性的细菌，这是人菌共同的宿命，人类与细菌将持续地进行一场永无止尽的战争。其实人类与细菌是互利共生的，细菌发展成超级细菌是人为滥用抗生素及自然选择的必然结果。”（生物通：王蕾）