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口服幽门螺杆菌(Hp)疫苗3期临床研究顺利完成

    胃炎、胃溃疡、胃癌是严重危害人类健康的重大疾病,幽门螺杆菌是胃病的最主要致病菌,世界卫生组织(WHO)将其确定为胃癌第Ⅰ级致癌因子。
    我国Hp感染率大于53%,慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡患者超过2亿。传统治疗一直依靠抗生素治疗Hp引发的相关疾病,但抗生素滥用导致Hp耐药菌不断产生。
    近日,第三军医大学药学系教授邹全明研究团队与中国食品药品检定研究院研究员曾明、江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才团队合作完成的口服幽门螺杆菌(Hp)疫苗3期临床研究成果。
    相关研究刊登在医学杂志《柳叶刀》上,该成果同时也在《柳叶刀》官网首页头条位置刊出,并配发了澳大利亚墨尔本大学教授菲利普·萨顿的专题评论。
    研究人员通过对4464例6~15岁儿童随机双盲安慰剂对照试验,证明口服重组幽门螺杆菌疫苗具有良好的安全性和免疫原性。该研究进一步证明,疫苗能有效降低由该菌感染引起的胃炎、胃及十二指肠溃疡及胃癌发病率,既能从源头上控制其传播与感染,又能大幅减少防治费用。
    萨顿教授评论称:“该疫苗的成功研制向着预防幽门螺杆菌所致胃癌迈进了重要的一步。这将重新激发这一重要课题的激情,并进一步鼓励更多的投资,通过进行深入的临床试验推动本领域的不断进展。”
    着眼预防Hp感染性疾病的原创疫苗研究,邹全明研究团队在国际上率先创立了“分子内佐剂亚单位粘膜疫苗”设计原理及其关键技术,为黏膜感染病原体新型疫苗的研究提供了全新的思路,成功研发出具有完全自主知识产权的世界首个也是目前唯一获批的Hp疫苗。

日期:2015年8月10日 - 来自[新药]栏目
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环氧化酶2在胃癌发生发展中的作用研究进展

【关键词】  胃癌;环氧化酶2;幽门螺旋杆菌

胃癌是严重危害人类生命健康的恶性肿瘤,传统的治疗方法不足以降低其致死率。探索胃癌新的防治措施及其发生发展的分子机制一直为人们所关注。环氧化酶2(cyclooxygenase2,COX2)是分解花生四烯酸、生成各种内源性前列腺素(PG)过程中重要的诱生型限速酶。近年来的研究发现,COX2在胃癌中的表达明显增高,而抑制COX2表达有可能预防和逆转胃癌的发生,表明COX2在胃癌的发生发展过程中起重要作用,COX2有望成为胃癌防治的一个新靶点,所以研究COX2与胃癌的关系具有重要意义[1]。本文结合国内外文献,就COX2参与胃肠肿瘤发生发展的分子机制研究进展综述如下。

  1 COX2在胃癌中的表达及其临床意义

  大量的临床病理研究显示,胃癌组织中COX2的表达增加,而正常胃粘膜组织中未见表达。不表达COX2的胃癌细胞,与其GPG岛的甲基化有关,脱甲基化可恢复COX2的表达。除了胃癌组织,癌前病变中也发现COX2高表达。并且,在胃癌癌前病变恶变为胃癌的过程中,COX2的表达是逐渐增加的,提示COX2参与了胃癌的发病过程[2]。有学者发现在不同组织类型的癌细胞内COX2的胞内定位略有不同。COX2在胃癌组织中的高表达状态与与胃癌的微血管密度(micro vessel density,MVD)、血管侵袭、低凋亡率及淋巴结的转移都有着一定的相关性。为了验证COX2的表达与胃癌临床病理特征、血管生成及患者存活率的关系,Lazar等[3]检测了61例手术切除的胃癌标本中COX2的表达。结果表明COX2的表达与肿瘤的侵袭程度、淋巴结转移及TNM分期明显相关,但是与患者预后无明显关联。COX2在胃癌的形成过程中起重要作用,也许是胃癌发生的早期事件,COX2的表达和胃癌的侵润深度相关[3]。用RTPCR法测定33例胃癌手术标本中COX1和COX2的表达量,对标本中COX2抗体同时行免疫组化染色和常规组织学测定,发现胃癌中COX2表达指数明显高于正常粘膜(P<0.05),COX2指数随着胃癌组织的浸润深度而升高。免疫组化显示COX2蛋白弥散于肿瘤细胞的胞浆中,而不存在于细胞间质或非癌性筋膜中。用斑点杂交测定了104例胃癌手术标本中的COX2蛋白表达情况,同样证实COX2在胃癌组织中的表达上调。COX2的表达情况可能与胃癌的组织来源有关,用免疫组化法测定67例胃癌标本中肠型胃癌(高分化)的COX2阳性率为58%,而在弥散型胃癌(低分化)中的阳性率低仅为6%。总之,COX2在胃癌组织中高表达,且这种高表达状态与胃癌的发生、侵袭和转移、病理分期有明显关联。COX2有可能成为胃癌诊断和治疗的分子标志。

  2 COX2与幽门螺旋杆菌感染的关系

  幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是胃癌发病的Ⅰ类致癌原,从Hp感染到胃癌的发生大致过程为:Hp感染→单纯性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生(以大肠型上皮化生更易癌变)→不典型增生→胃癌。在这个过程中,COX2的表达有逐渐增加的趋势,并与Hp感染有着正相关关系[4]。王海滨等[5]用Hp喂养小鼠可见胃粘膜COX2显著增多,而抗Hp治疗后,COX2表达则明显降低,与Hp共孵育的胃癌细胞内的COX2的表达也明显增多[6]。检测发现COX2在胃癌组织中的表达明显升高,并且在Hp相关性胃癌中表达75.76%,较非Hp阳性的胃癌中表达增高,Hp感染可增强COX2的表达。目前,Hp感染诱导COX2表达上调的机制尚未明确。Hp亚群Hp99通过活化AP1的活性,诱导AGS细胞cfos、cjun的表达,从而诱导COX2和iNOS的表达。Hp感染可以诱发胃炎症反应,产生许多炎性细胞因子可以使COX2的表达上调。有作者为了在体内验证COX2的下游基因,Hp感染后加入COX2抑制剂(NS389),Hp感染影响了385个基因的表达[7]。与COX2有关的基因有160个,包括影响胃生理特征的基因(胃泌素,Galr1)、上皮屏障功能基因(Tjp1,connexin45,Aqp5)、炎症相关基因(Icam1)、凋亡相关基因(Clu)和增生相关基因(Gdf3,Igf2)。单独用NS389治疗后导致140个基因的改变,这些基因的改变都是在COX2不同表达的基础上发生的。这些结果表明COX2与胃的炎症发生、上皮细胞修复及完整性方面有关。COX2过表达在Hp相关性胃癌中起着重要作用。在MKN45细胞中COX2蛋白、mRNA及其启动子活性均显著增加。并且Hp刺激了p38MAPK及其下游因子ATF2的磷酸化。COX2的表达被p38MAPK的抑制剂抑制。这些结果表明Hp诱导p38MAPK/ATF2信号传导途径是COX2表达的重要机制。Hp感染可使胃泌素的表达增加,后者可以促使COX2的表达,使COX2的mRNA的半衰期延长[8]。用胃泌素释放肽(gastrinreleasing peptide,GRP)抑制剂可以降低癌组织的COX2的表达。Hp感染还可以作为其他诱导因子(如高盐饮食)诱导COX2表达的基础。

  3 COX2促进胃癌血管生成和淋巴结转移

  肿瘤浸润和转移与血管和淋巴管的增生有密切联系,多种细胞因子如VEGF、成维细胞生长因子(FGF)、活化蛋白1(active protein1)等都可以促进血管和淋巴管增生,促进肿瘤转移。VEGF是决定胃癌患者不良预后的一个相对独立因素[9]。COX2的催化产物PGE2通过EP(Eprostanoid)受体激活Her2/neu酪氨酸激酶信号通路及活化剂蛋白(activator protein1)和转录激活因子(ATF4)促进VEGF表达[10]。在EP3基因敲除小鼠Lewis肺癌模型的肿瘤血管生成受到明显抑制,也证明COX2是通过PGE途径促进血管增生,VEGF反过来又能促进COX2的表达,其相互作用被某些因素(如炎症)激发后,即可加速恶性肿瘤的发生与发展。FGF2促血管生成作用同样依赖COX2,用COX2抑制剂celecoxib可阻断血管增生,抑制肿瘤的生长。FGF又可通过Akt信号通路促进COX2的表达,二者对血管增生有协同作用[1112]。COX2基因敲除或添加COX2抑制剂可抑制胃癌的发生。COX2抑制剂可以诱导细胞凋亡、减少血管生成,阻碍钾离子通道,COX2可以调控Notch1信号传导途径在胃癌的侵袭和转移过程中的作用[13]。

  4 COX2促进胃癌细胞增生抑制细胞凋亡

  有研究表明,COX2可以抑制胃癌细胞的凋亡,促进细胞增生[11]。这可能是由于COX2对许多凋亡基因或抗凋亡基因的调控作用,从而打破凋亡基因与抗凋亡基因之间的平衡。bcl2基因是一个重要的抗凋亡基因。有作者认为COX2可能是bcl基因的上游调节者,COX2是通过PI3K信号途径来上调凋亡抑制蛋白Bcl2家族成员中的MCL1表达,使癌细胞凋亡受抑[14]。使用COX2抑制剂后发现死亡受体和凋亡信号通路的关键酶胱冬酶(Caspases)的表达增加,表明COX2可能有抑制死亡受体表达的作用。COX2的过表达可以使转化生长因子的抗细胞增殖活性减弱。COX2还可以减弱抑癌基因Fas介导的细胞凋亡信号[1516]。有作者检测了COX2抑制剂celecoxib对BGC823细胞凋亡、增生及细胞周期的影响,结果发现celecoxib可抑制BGC823细胞的生长,增强细胞在G1期的比例,减少细胞在S期的比例,增强细胞的凋亡率,并且增强P21和Fas的表达。COX2抑制剂可以增强胃癌细胞凋亡率,抑制血管生成[1718]。COX2抑制剂抗肿瘤效应可能与下调AktGSK3beta、FKHR,上调caspase9的活性。通过RNA干扰抑制COX在SGC7901中的表达,可以抑制细胞的增生,诱导细胞凋亡,但是对细胞周期无明显影响,RNAi是胃癌基因治疗的有效手段之一。

【参考文献】
  [1] 〖ZK(#〗Saukkonen K,Nieminen O,van Rees B,et al. Expression of cyclooxygenase2 in dysplasia of the stomach and in intestinaltype gastric adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res,2001,7(7):1923-1931.

  [2] 张 梅,王立东,王俊宽,等.贲门癌癌组织中环氧合酶2蛋白的表达[J].郑州大学学报(医学版),2007,42(3):417-418.

  [3] Lazar D,Taban S,Ardeleanu C,et al. Immunohistochemical expression of the cyclooxygenase2 (COX2) in gastric cancer. The correlations with the tumor angiogenesis and patients’survival[J]. Rom J Morphol Embryol,2008,49(3):371-379.

  [4] 石 巍,姚育红,廖爱军,等.不同胃粘膜病变中幽门螺杆菌感染与环氧合酶表达相关性分析[J].中华消化杂志,2004,24(12):750-751.

  [5] 王海滨,郝素珍,刘 蕾,等.幽门螺杆菌对Balb/c小鼠胃粘膜上皮细胞表达环氧合酶2的影响[J].热带医学杂志,2007,7(5):415-417.

  [6] Iwamoto J,Mizokami Y,Takahashi K,et al. The effects of cyclooxygenase2prostaglandinE2 pathway on Helicobacter pyloriinduced urokinasetype plasminogen activator system in the gastric cancer cells[J]. Helicobacter,2008,13(3):174-182.

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日期:2013年9月26日 - 来自[2010年第19卷第6期]栏目

健脾益气活血治萎方治疗萎缩伴HP感染性胃炎40例

【关键词】  萎缩性胃炎;健脾益气活血治萎方

  慢性萎缩性胃炎作为内科临床常见病,多发病,约占胃镜受检人数的13.8%,其突变胃癌的发生率28.1%。随着现代医学的发展,虽然对萎缩性胃炎、胃癌前后变的组织形态学、病因学及发病相关因素的研究逐渐深入,但是由于萎缩病灶是灶性镶嵌分布,故为腺体萎缩、胃粘膜上皮肠腺化生及胃粘膜细胞异型增生的病理改变,逆转难度很大。近年随HP生物学特性研究的深入,发现与多种胃疾病的发生发展有密切相关性,这为临床治疗提供了科学依据,但近期仍缺乏有效的治疗方法,其治疗仅为对症治疗为主,甚至仅停留在每年的追踪观察。而中医认为慢性萎缩性胃炎多以气虚为本,气滞,湿浊、血瘀等邪实为标,治疗上以祛邪扶正为两大原则。现以中西医结合辩证施行健脾益气活血治萎方治疗慢性萎缩性HP感染胃炎40例,取得较好疗效,现将结果报告如下。

  1  资料与方法

  1.1  一般资料 

  选自2007年2~10月住院病人70例,均符合2000年5月中华医学会消化病学会井冈山全国慢性胃炎研讨会意见标准[1], 按1989年全国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的诊断试行标准[2],其中医证侯诊断分为肝胃不和、脾胃气虚、脾胃湿热、胃阴不足、胃络瘀血5个证型。全部患者均经胃镜以病理活检确诊为慢性萎缩性胃炎且经HP检测,HP阳性65例,随机分为治疗组40例,其中男性23例,女性17例,年龄在20~69岁,平均年龄38岁,发病时间6月~20年,平均8年,症状积分(8.53±2.37),合并HP感染40例,胃粘膜腺体轻度萎缩11例,中度25例,重度4例。肠腺上皮无化生9例,轻度化生13例,中度化生10例,重度化生8例(证侯分型:肝胃不和10例、脾胃气虚7例、脾胃湿热6例、胃阴不足8例、胃络瘀血9 例);对照组30例,其中男性17例,女性13例,年龄21~68岁,平均37.8岁,发病时间8月~19年,平均7.8年,症状积分(8.46±2.41),合并HP感染25例,胃粘膜腺体轻度萎缩8例,中度萎缩19例,重度萎缩3例。肠腺上皮无化生6例,轻度化生11例,中度化生8例,重度化生5例(证侯分型:肝胃不和6例、脾胃气虚7例、脾胃湿热7例、胃阴不足4例、胃络瘀血6 例)。经统计学处理,治疗组与对照组在性别、年龄、病程、HP阳性、胃镜及病理活检情况、主症分布方面具有可比性(P>0.05)。

  1.2  排除标准 

  (1)合并消化性溃疡、胃黏膜有重度异型增生或病理诊断疑有恶变者;(2)合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者;(3)妊娠或准备妊娠妇女,哺乳期妇女;(4)过敏体质和对多种药物过敏者。

  1.3  治疗方法 

  治疗组以自拟“健脾益气活血治萎方”为基本方:太子参30g,茯苓15g,淮山15g,白芨10g,陈皮12g,炮山甲10g,佛手10g,白勺15g,甘草10g,蒲公英6g,按辩证分型相应加减:脾胃不和加柴胡疏肝散,脾胃湿热型加清中汤,脾胃气虚型加归脾汤,胃阴不足型加一贯煎,胃络瘀血型加失笑散,以汤剂治疗,每日一剂,水煎两次,早晚温服,连续治疗2月为一疗程,1个疗程后复查胃镜; 对照组以“六味木香胶囊”组成:木香、栀子、石榴皮、闹羊花、豆寇、筚芨,由成都希医药业有限责任公司出品,每粒0.4g,口服4粒,每日2次。

  1.4  观察指标 

  (1)安全性观测:①一般体检项目检查;②血、尿、便常规检查;③心、肝、肾功能检查;④可能出现的不良反应及其相关检测指标。(2)疗效性观测:①相关症状与体征;②相关理化检查及特殊检查项目:胃镜检查及病理组织学检查、幽门螺杆菌检查。

  1.5  疗效判断标准 

  参照1989年全国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的疗效评定标准进行[2]。疗效标准:显效:临床症状消失或基本消失,症状分值≥80%;有效:临床症状有所改善或明显减轻,症状分值≥20%且≤80%;无效:临床症状无改善或加重,症状分值<20%。病理疗效标准:显效:粘膜萎缩改善2个级差以上或改善2个级差,同时改善肠化生1个级差或粘膜萎缩改善一个级差,同时改善肠化生2个级差或消失;有效:粘膜萎缩,肠化生各改善一个级差或单纯改善1个级差;无效:病理无改善或加重。

  2  结果

  2.1  疗效评价 

  治疗组40例中显效22例,有效12例,无效6例,总有效率为85.0%;对照组30例中显效3例,有效21例,无效6例,总有效率80%,两组疗效比较差异无显著性(P>0.05)。

  2.2  健脾益气活血治萎方有HP抑制作用 
  
  治疗组40例,其中有29例HP转阴,转阴率为72.5%,而对照组30例,有9例HP转阴,转阴率为30.0%,可见本方健脾益气活血治萎方有明显的HP抑制作用。见表1。表1  治疗后两组HP阳性及症候积分改善情况比较(略)注:治疗前与治疗后相比,*P<0.05;治疗组与对照组相比,△P>0.05。

  2.3  其他观察指标 

  治疗组与对照组治疗前后一般体检无异常。

  2.4  安全性评价 

  (1)不良反应:治疗组40例病例中,未发现有明显的不良反应。(2)安全性检查:治疗组40例病例中,血、尿、大便常规治疗后无异常变化;治疗后心电图无明显变化;40例病例做ALT、BUN检查,治疗前后均在正常范围。

  3 讨论

    中医认为慢性萎缩性胃炎多以气虚为本,气滞,湿浊、血瘀等邪实为标,主要临床表现为胃脘痞满隐痛,纳差、嗳气乏力等,一般属于中医“胃脘痛”、“胃痞”范畴。
   
  祛邪即是消除病因,抑制胃粘膜炎症,阻止腺体的进一步萎缩,扶正即固本,胃粘膜腺体的萎缩是正气虚弱的表现,因此,扶正祛邪,促进胃粘膜腺体的生长与再生是治疗萎缩性胃炎的根本,且临床上以脾胃气虚合胃络瘀血多见,表现为虚中夹实,故以此为立法定方,以健脾益气活血为则,自拟“健脾益气活血治萎方”兼肝郁,胃阴不足,脾胃湿热者临症加减治疗,方中太子参、黄芪、陈皮、淮山、茯苓健脾益气,佛手、白勺、甘草理气,白芨、炮山甲活血化淤,蒲公英具有清热解毒,抗HP作用,全方具有健脾益气、理气、化淤功能 ,故能扶正同时祛邪,达到标本兼治的目的,故该方对萎缩性胃炎有较好的临床疗效,亦有较强的HP杀抑作用,在减轻炎症、治疗腺体萎缩的同时,有一定的逆转肠上皮化生及不典型增生的作用,且安全可靠,无毒副作用,表现中医药对慢性萎缩性胃炎的治疗有着得天独特的优势,值得临床推广。

【参考文献】
    [1]萧树东,许国铭.全国慢性胃炎研讨会共识意见[J].中华消化杂志,2000,(3):192~201.

  [2]周建忠,陈泽民,危北海.慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准(试行方案)[J].中西医结合杂志,1990,10(5):318~119.

日期:2013年9月26日 - 来自[2008年第8卷第3期]栏目
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四联疗法治疗Hp阳性消化性溃疡疗效观察(附134例分析)

【摘要】  目的探讨泮托拉唑、枸橼酸铋钾、呋喃唑酮、阿莫西林四联疗法与泮托拉唑、枸橼酸铋钾二联疗法对幽门螺旋杆菌(Hp)阳性消化性溃疡的治疗疗效。方法将134例Hp阳性的消化性溃疡患者随机分为治疗组和对照组,治疗组69例,口服泮托拉唑、枸橼酸铋钾、呋喃唑酮、阿莫西林,14天为1个疗程;对照组65例,口服泮托拉唑、枸橼酸铋钾,14天为1个疗程。随访观察6个月。结果四联疗法疗效明显高于二联疗法(P<0.05)。结论四联疗法治疗HP阳性的胃十二指肠溃疡有较好的疗效,愈合率高,且复发率低。

【关键词】  泮托拉唑;枸橼酸铋钾;呋喃唑酮;阿莫西林;消化性溃疡;幽门螺杆菌

  消化性溃疡是一种常见病、多发病,研究表明,幽门螺杆菌(Hp)是消化性溃疡致病及复发的主要原因之一,根除Hp是防治消化性溃疡的重要措施之一[1]。笔者对本院2008年10月—2011年5月收治的消化性溃疡患者134例进行Hp根除治疗,并随机分为治疗组与对照组比较疗效及复发率。现报告如下。

  1资料与方法

  1.1一般资料134例患者均来自本院门诊和住院患者。将入选患者随机分为治疗组与对照组两组。治疗组69例,男38例,女31例;平均年龄37.5岁;其中胃溃疡34例,十二指肠溃疡31例,复合溃疡4例。对照组65例,男34例,女31例;平均年龄39.4岁;其中胃溃疡23例,十二指肠溃疡36例,复合溃疡6例。两组患者在性别、年龄、溃疡大小方面比较,差异均无显著性,具有可比性。

  1.2入选患者条件(1)来本院就诊通过胃镜检查诊断为活动性胃溃疡或十二指肠溃疡者;(2)Hp检测阳性者;(3)停用抗生素、铋剂等药物2周以上者;(4)无胃肠道手术,无严重心、脑、肾等疾病史,无相关药物过敏史者。

  1.3Hp检测方法治疗前和治疗后4周各做1次胃镜检查,在胃窦部取1块黏膜进行快速尿素酶试验并同时行14C-尿素呼气试验检测,两项试验均阳性者为Hp阳性。Hp根除后6个月行14C-尿素呼气试验检测Hp转阴情况,结果为阳性,或6个月再次出现反酸、上腹痛、呕血、黑便等症状,做胃镜检查发现胃溃疡和(或)十二指肠溃疡病灶,并检出Hp阳性者,为溃疡复发并Hp再感染。

  1.4治疗方法治疗组,口服泮托拉唑40mg,每日1次;枸橼酸铋钾240mg,每日4次;呋喃唑酮0.2mg,每日2次;阿莫西林1.0g,每日2次,14天为1个疗程。对照组给口服潘托拉唑40mg,每日1次,枸橼酸铋钾240 mg,每日4次,14天为1个疗程。门诊患者每周随防1次。

  1.5疗效判定两组患者均于治疗4周后行胃镜检查及Hp检测,观察治疗情况,溃疡消失者为愈合,溃疡缩小50%以上者为有效,溃疡缩小不足50%者为无效,Hp阴性者为Hp根除,阳性者为Hp未根除。

  2结果

  2.1两组患者溃疡愈合率、Hp根除率比较见表1。两组患者溃疡愈合率、Hp根除率比较,差异有显著性。表1两组患者治疗后溃疡愈合及Hp根除情况比较

  2.2不良反应治疗组有3例患者因不良反应而终止治疗,部分患者出现轻度恶心、呕吐、头昏、便秘、腹泻等症状,均给予对症治疗后好转,未中断治疗。对照组无明显不良反应,都坚持到疗程结束。

  2.3病例观察及随访根除Hp后6个月行14C-尿素呼气试验,观察临床症状,出现反酸、上腹痛或胃镜检查发现有溃疡并检出Hp阳性者为Hp再感染。治疗组中有2例,对照组中有8例,再感染率分别为2.9%和12.3%,两组比较,差异有显著性(P<0.05)。

  3讨论

  目前已公认Hp感染在消化性溃疡的发病机制中有着重要作用,消化性溃疡患者Hp感染率高。在发展中国家Hp感染率在60%~80%,所以Hp阳性的消化性溃疡患者抗Hp治疗尤为重要[2]。目前抗Hp首选治疗方案仍是质子泵抑制剂、铋剂加阿莫西林和克拉霉素四联疗法,但我国多数地区Hp对甲硝唑的耐药率为50%~100%,克拉霉素的耐药率高于15%~20%,而阿莫西林耐药率为0~2.7%,呋喃唑酮更低[3]。本组采用泮托拉唑、枸橼酸铋钾、呋喃唑酮、阿莫西林联用与泮托拉唑、枸橼酸铋钾不联合抗生素治疗方法进行对照,结果显示四联疗法的溃疡愈合率和Hp根除率分别为93.94%、95.45%;二联疗法的溃疡愈合率和Hp根除率分别为87.69%、84.62%,两组比较,差异有显著性(P<0.05)。两组Hp再感染率分别为2.9%、12.3%,差异有显著性。早在80年代Hp发现前,我国就有学者用呋喃唑酮治疗消化性溃疡,当时尚不明确其治疗作用机制,随着Hp的发现及Hp与溃疡关系研究深入,我国学者从呋喃唑酮根除Hp感染的剂量、疗程、联合用药等多方面进行了研究。在Hp对甲硝唑耐药率高的地区,用呋喃唑酮代替甲硝唑,可明显提高Hp的根除率[4]。泮托拉唑属第三代质子泵抑制剂(PPI),生物利用度高,作用部位准确,副作用小且疗效持久。呋喃唑酮虽有恶心,呕吐、腹泻、头痛、头晕、药物热等不良反应,但Hp对其耐药率低,抗Hp作用较强[5]。本组用泮托拉唑、枸橼酸铋钾、呋喃唑酮、阿莫西林4种药物治疗Hp阳性消化性溃疡患者,疗程延长至14天,相比7天疗程明显提高Hp根除率。本结果显示,四联疗法疗效可靠、治愈率高、溃疡复发率低,而且价钱适中,是治疗消化性溃疡的理想方案之一,适合临床推广使用。

【参考文献】
    1中华医学会消化病分会.幽门螺旋杆菌若干问题的共识.中华消化杂志,2001,20(2):117-118.

  2赵大国,孙玉平,潘建军.10日序贯疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察.中国医师进修杂志,2066,29(10):24-25.

  3胡伏莲.幽门螺杆菌治疗失败原因分析及预防对策.第九次全国消化系统疾病学术会议专题报道论文集,2009,12:97.

  4祝英,吕农华.含呋喃唑酮和四环素的治疗方案根除Hp的研究现状. 第九次全国消化系统疾病学术会议专题报道论文集,2009,12:96.

  5张华.奥美拉唑、铋剂两种方案治疗幽门螺杆菌阳性胃十二指肠溃疡临床分析.中国社区医师(医学专业),2010,12(6):56-57.

  

日期:2013年2月27日 - 来自[2012年第10卷第8期]栏目

胃癌与幽门杆菌关系临床分析

【摘要】  目的通过对临床胃癌患者幽门杆菌检查,调查阳性率,反映出胃癌发病病因与幽门杆菌的关系,用于指导临床治疗与预防。方法调查169例胃癌患者资料,整理幽门杆菌感染阳性率,对其病因进行分析总结。结果幽门杆菌感染阳性为112例,占66.3%。结论胃癌与幽门杆菌感染相关。

【关键词】  胃癌;幽门杆菌;综述;文献

  胃癌是指胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤,主要是胃腺癌,占胃部肿瘤的95%。每年约有近20万新发胃癌,占全部恶性肿瘤发病的17.2%。我国虽然做了大量的预防工作,但是总体无下降趋势[1]。病因与发病机制远远未明,但是已经肯定了多种因素与之相关,如环境因素、感染因素、遗传因素及胃癌前变化。目前大多数人认为胃癌可能是幽门杆菌(helicobacter pylori,Hp)长期感染与其他因素共同作用的结果。在慢性胃炎-消化性溃疡-胃黏膜萎缩-肠化生-不典型增生-胃癌模式中,Hp可能起着先导作用。笔者调查医院2005—2009年收治的169例胃癌患者,通过侵入性方法依赖胃镜活检和非侵入性13C-或14C-尿素呼气试验检测,分析病因,确立胃癌形成与幽门杆菌感染相关性。

  1资料与方法

  1.1一般资料

  全组有169例患者,男116例,女53例,男:女为2.2:1;年龄44~78岁,中位年龄61岁。因腹痛为主要症状就诊者89例,占52.7%;因单纯食物缺乏、消瘦及乏力就诊者26例,占15.4%;因恶心、呕吐就诊者23例,占13.6%;因出血和黑便就诊者19例,占11.2%;因肿瘤转移症状就诊者8例,占4.7%;无症状体检就诊者4例,占2.4%。

  1.2诊断方法

  除急性消化道出血及心脑血管、血液病等禁忌证以外,均在24~28h行胃镜检查并实施组织活检,结合13C-或14C-尿素呼气试验检测;对于其他患者在有效止血及治疗基础病并达到病情稳定后,视病情行上述检查,否则行无创伤检查如:CT、核磁共振及肿瘤标志物以便确诊胃癌。要求

  13C-或14C-尿素呼气试验检测必须在治疗前后各做2次,防止漏诊。通过此办法明确胃癌的诊断和幽门杆菌感染准确性。

  2结果

  169例胃癌患者中,感染Hp为142例,占84.0%;阴性2 3例,占13.6%,不耐受检查4例,占2.4%。

  3讨论

  Hp在全球自然人群中的感染率超过50%,但各地差异甚大,发展中国家Hp感染率明显超过发达国家。在不同人群中,儿童Hp的感染率为10%~80%。10岁前,超过50%的儿童被感染。我国不同地区、不同民族的人群胃内Hp检出率在30%~80%。年龄、种族、性别、地理位置和社会经济状况都是影响Hp的因素。幽门杆菌主要通过口-口或粪-口途径传播。污染的胃镜可造成医源性传播。所有Hp感染者最终均会发展成胃炎和溃疡,少部分会发展成胃癌。因此,胃癌的形成与Hp感染直接相关,在儿童时期就已经埋下隐患。患者感染Hp后,机体难以自身清除之,往往造成终身感染。Hp通过其螺旋形带鞭毛的形态结构,以及产生的适应性酶和蛋白,可以在胃腔酸性环境定植和生存,同时释放毒性产物,产生炎性和免疫反应,从不同的方面对胃黏膜造成损害。许多学者不断深入研究[2]认为癌前病变(萎缩性胃炎、肠上皮化生)的重要病因和促成因素与胃腺癌及胃黏膜相关淋巴癌(MALT)的发生发展有密切相关。而且早在1994年Hp已经被世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)列为Ⅰ类致癌原[3]。对于Hp,有研究[4]发现HpL型抗原与原菌仅有量的减少,但对机体的致病性比原菌强,并与胃癌的发生、发展有密切关系。本组169例胃癌患者Hp感染率达84.0%,并不代表Hp感染的患者都会患胃癌,根据统计,在2005—2009年所有Hp检测阳性消化道疾病的患者中,胃癌患病率不足1%,大多数是慢性胃炎和消化性溃疡疾病。分析差异巨大原因:年龄、遗传背景、炎症和免疫反应的个体差异等;环境因素如亚硝胺、高胃酸分泌、高盐饮食、吸烟和非甾体抗炎药等与Hp的协同作用;Hp本身的因素,包括不同菌株的毒力、感染的不同阶段对感染者出现何种临床表现均有影响。

  综上所述,Hp与胃癌的发生、发展密切相关。至于Hp如何引起胃癌的发生,并非某单一机制能致,可能是多因素、多阶段、多基因共同参与的结果,加强随访和根除Hp感染是今后的重点,为胃癌的防治奠定基础。

【参考文献】
   1林三仁.幽门杆菌感染的诊治.北京:人民军医出版社,2010:180-183.

  2胡伏莲,周殿元,贾博琦.幽门杆菌感染的基础与临床.北京:中国科学技术出版社, 1997:210-224.

  3Oliveira AG,Santors A.Gueera JB.et al babA2 and cagA positive Helicobacter pyloristrains are associated with duodenal ulcer and gastric carcinoma in Brazi.J Clin Mircobiol,2003,41(8):3964-3966.

  4Suerbaum S,Michetti P.Helicobacter pylori infection.N Engl J Med,2002,3479(15):1175-1186.

  

日期:2013年2月27日 - 来自[2012年第10卷第1期]栏目
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满洲里地区幽门螺杆菌感染率分析

【摘要】  目的 了解满洲里地区幽门螺杆菌(Hp)感染率,并筛选其感染危险因素。方法 506 例患者均接受14C-尿素呼气试验(14C-UBT),结果以校正后的 DPM 值≥100为阳性,并行问卷调查, Logistic回归分析筛选感染危险因素。结果 506例患者Hp 检出率为60.7%,慢性胃炎检出率为60.2%,十二指肠溃疡检出率为 72.1%,胃溃疡为84.3%,Hp 感染与患者年龄关系差异有显著性(P<0.05),其中男性检出率为58.4%,女性检出率为 62.3%,性别间无差异。结论 本研究Hp检出率60.7%,各年龄组间感染率有差异,男女间感染率无差异,Hp感染的危险因素有饮水习惯、月收入水平、吸烟、饮酒及既往病史。

【关键词】  满洲里;幽门螺杆菌;感染率

 [Abstract] Objective To understand the Helicobacter pylori (Hp) infection rates in Manchuria region and screen the risk factors of infection.Methods 506 patients were treated with 14C-urea breath test (14C-UBT),the result of corrected DPM values which were≥ 100 were positive.All the patients took part in the parallel survey. Logistic regression was analyzed to screen the risk factors of infection.Results The positive rates of Hp, chronic gastritis,duodenal ulcer,gastric ulcer were 60.7%, 60.2% , 72.1%,and 84.3% respectively in 506 patients. The relationship between Hp infection and age was significant (P <0.05), and the detection rate of Hpwas 58.4% in male and 62.3% in female, there was no difference between male and female.Conclusions The positive rate of HP is 60.7%, and the infection rates among all age groups were different .There was no difference in infection rates between men and women.Risk factors of HP infection were drinking habits, income level, smoking, drinking, and past medical history.

  [Key words] Manchuria;Helicobacter pylori;infection rates

  幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是由澳大利亚学者沃伦Warren 与马歇尔 Marshall 首先在人的胃黏膜中分离、培养成功 ,并于 1983 年首次报道,随后人们对其人群感染开展了大量研究。我国调查发现其感染率在不同地区存在差异[1],且Hp与慢性胃炎和消化性溃疡密切相关,其与胃癌的关系已引起国内外学者的极大关注。现就我院腔镜室患者Hp感染率调查如下。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料

  对2010年11月—2011年4月本院腔镜室就诊的506例患者进行调查,其中男214例,女292例;年龄7~83岁,平均(50.23±13.65)岁;门诊患者432例,住院74例。

  1.2 方法

  Hp检测采用14C-尿素呼气试验(14C-UBT),14C-UBT采用深圳市中核海德威生物科技有限公司生产的尿素(14C) 胶囊,深圳市中核海德威生物科技有限公司生产型号HUBT-01幽门螺旋杆菌检测仪,试验逐步按说明进行,结果以校正后的 DPM 值≥100为阳性,14C-UBT阳性视为 Hp 感染。并行问卷调查,内容包括与Hp感染可能相关的因素。下列情形者不纳入研究:近2周内服用抗生素、钡剂;孕妇及哺乳期妇女;胃大部分切除术;消化性溃疡近期出现并发症如穿孔、出血、梗阻等。

  1.3 统计学分析

  运用SPSS10.0统计软件,采用χ2检验和Logistic回归分析,以P<0.05为差异有显著性。

  2 结果

  2.1 Hp感染情况

  506例患者中Hp感染率为307/506=60.7%,不同消化系统疾病Hp感染率见表1。表1 不同消化系统疾病Hp感染率

  2.2 Hp感染与年龄、性别的关系

  Hp感染随年龄的增加而增高,以中年组感染率最高,各年龄组感染率比较差异有显著性(P<0.05,见表2)。其中男214例,Hp阳性者125例,阳性率58.4%,女292例,阳性者182例,阳性率62.3%,经比较差异无显著性(P>0.05)。表2 各年龄组Hp感染率

  2.3 Hp感染与危险因素的关系

  采用Logistic回归分析,问卷调查所涉及因素中饮水习惯、月收入水平、吸烟、饮酒及既往病史与Hp感染相关,与文化程度、现有症状及喜食蔬菜水果无关。

  3 讨论

  幽门螺杆菌(Hp)是一种寄居在人胃黏膜上皮的革兰阴性螺旋形细菌。Hp 生长在胃黏膜上皮细胞的表面,特别是胃小凹处,可通过诱发炎症反应及免疫反应造成胃黏膜的损伤[2]。研究表明,利用14C-UBT 来检测 Hp 感染具有95%以上的敏感性和特异性,甚至达到100%[3],可用作 Hp 诊断的首要方法[4]。本研究506例患者中Hp感染率为60.7%,与文献报道基本一致[5,6],其中十二指肠溃疡 Hp 的阳性率 84.3%,胃溃疡 Hp 的阳性率72.1%,证实了在消化性溃疡,与国内外学者研究一致。本研究结果显示Hp感染率随年龄增大而增高,以中年组人群感染率最高,老年组感染率有下降,各组感染率比较差异有显著性,考虑 60岁以后随着胃内微环境的改变逐渐不适于Hp在胃上皮中定植 ,感染率下降。在本研究中发现男女间Hp感染率无差异,与文献报道相一致[1]。此外,本试验采用 Logistic回归分析筛选饮水习惯、月收入水平、吸烟、饮酒及既往病史为Hp危险因素,而与文化程度、现有症状及喜食蔬菜水果无关。考虑吸烟、饮酒可损伤局部胃黏膜 ,促进Hp粘附、定植于胃上皮并在胃内繁殖[7~9]。月收入低导致卫生条件差 ,医疗服务投入相对缺乏。喜饮生水者饮水卫生差,增加Hp感染。既往有溃疡病史者可由于未根除或治疗方案不规则具有更高的Hp感染风险。Hp是一种具有传染性的病菌,可以通过粪-口或者口-口途径传播,如饮用受污染的水、与感染幽门螺杆菌人的密切接触或共餐等,均可导致幽门螺杆菌的传染。此外,研究证实,幽门螺杆菌的传染不仅仅局限于成年人,儿童也会感染,且随年龄的增长而增高。目前国内外常用根治Hp的抗生素主要有阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、利福平,随着 Hp耐药率不断增加,Hp根治治疗的困难亦随之增加。多种过去疗效很好的治疗方案对 Hp根治率不断下降 ,导致 Hp根治治疗的失败。现国外用于根治 Hp治疗的二线用药主要有左氧氟沙星和利福平[10,11] ,而系统地对其进行耐药的检测报道尚少。总之,Hp感染率的高低,与文化程度、现有症状及喜食蔬菜水果无明显关系,而与人们的饮水习惯、月收入水平、吸烟、饮酒及既往病史等密切相关。预防Hp感染,应重点放在提高人们的物质、文化生活水平,改进卫生、住房设施,改善不良的卫生、生活习惯,以减少人类胃病的发生。

【参考文献】
   1 王凯娟,王润田. 中国幽门螺杆菌流行病学 Meta分析. 中华流行病学杂志,2003,24(6):443-446.

  2 蒋丽,张桂英,刘群清. 1025名有消化道症状患者幽门螺杆菌感染率分析. 中国医师杂志,2006,8(5):713-714.

  3 张书文,张永贤,张锦明,等. 14C-尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染的临床价值.同位素,2003,16(1): 57-59.

  4 Mana F,Ham HR,Franken PR,et al. Influence of the Physiological Changes of Gastric Emptying on The Simplified Single Sample 14C-Urea Breath Test. Nucl Med Communi,2002,23:171-174.

  5 关国明,徐灵,曹艳云. 幽门螺杆菌感染与老年人上消化道疾病关系的临床研究.医学信息,2007,20(8):1452-1454.

  6 陈英良,章晓萍.幽门螺杆菌感染与胃十二指肠疾病的关系.中国交通医学杂志,2004,18(1):46-47.

  7 Russo A, Maconi G, Spinelli P, et al. Effectof lifestyle, smoking, and diet on development of intestinal metaplasia in H. pylori-positive sub-jects. Am J Gastroenterol,2001,96:1402.

  8 StackWA, Atherton JC, Hawkey GM, et al. Interactions between Heli-cobacter pylori and other risk factors for peptic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther,2002,16:497-506.

  9 Rosenstock S, Jorgensen T, Bonnevive O, et al. Risk factors forpepticulcer disease: a population based prospective cohort study comprising 2416 Danish adults. Gut,2003, 52: 486-493.

  10 邹军,杨昭徐,覃卓明.左旋氧氟沙星抗幽门螺杆菌的实验室评价和临床研究.中华医学杂志,2007,83(20): 1778 - 1781.

  11 Fujimura S, Kato S, Kawamurt T, et al. In vitro activity of rifampicin against Helicobacterpylori isolated from children and a dults. Antimicrob Chemother,2006,49(3):541-543.

  

日期:2013年2月27日 - 来自[2011年第9卷第6期]栏目

中医药治疗胃癌癌前病变研究进展

【关键词】胃癌;胃癌癌前病变;中医药治疗;综述
    胃癌(gastric carcinoma)是最常见的恶性肿瘤之一。在发达国家中,胃癌居癌症新发病数第4位,在我国在各种恶性肿瘤中发病率排在第2位。目前对中晚期胃癌治疗效果仍不理想,所以早期诊断治疗,是目前提高胃癌存活率的唯一有效措施。胃癌的早期诊断主要依赖于对胃癌前期变化进行跟踪随防[1]。因此罔癌癌前变化的治疗药物受到日益广泛的关注。
    胃癌前病变(GastriepreeanerousLesions)是病理学概念,主要包括胃黏膜上皮肠化生和异型增生,常伴存于慢性萎缩性胃炎(CAG),是从正常胃黏膜向胃癌转化过程中的一个重要阶段,其中又以异型增生为最直接的癌前病变。多数研究者赞同由慢性胃炎一,胃黏膜萎缩→肠上皮化生→异型增生→胃癌的演变模式,特别是萎缩性胃炎伴有中度以上肠化生及异型增生更具有癌变的危险性。现代医学对治疗慢性萎缩性胃炎及伴肠化或增生尚无理想的疗法,而中医药“治未病”理沦在胃癌癌前病变的治疗上具有明显的优势。目前对中药治疗胃癌癌前病变的报道多以临床观察和经验总结为主,尚未见到关于实验研究进展和机制探讨的综述。基于上述,笔者对中药治疗胃癌癌前病变的实验和临床研究进展进行综述,并初步探讨中药作用机制。
1幽门螺杆菌感染
    世界卫生组织于1994年正式宣布幽门螺杆菌是人类胃癌的l类致癌原[2]。流行病学调查提示:幽门螺杆菌(Hp)感染与胃癌的发生呈平行关系。胃癌前病变的HP检出率显著高于慢性浅表性胃炎;Hp感染发生肠化是非感染者的4.7倍,Hp可使肠化年龄提前;胃黏膜异型增生HP检出率高达89.5%;说明HP是肠化、异型增生发生过程中的重要因素。根除Hp有助于溃疡愈合、降低胃癌发生率、延缓胃黏膜属地林巴组织(MALT)淋巴瘤的进程3-5.Hp感染与胃癌发生之间的演变顺序如下:Hp感染-持续炎症一,胃黏膜上皮增殖修复_癌基因及/或抗癌基因突变_上皮癌变。
    (1)清热化湿法:常见于本病早期阶段,湿热邪毒从热则损气伤阴,煎灼营血;从湿则易伤脾,扰乱气机.影响脾胃转输水谷津液的功能。毒邪久稽于胃,则毒腐成疮,瘀结成积,从而导致不典型增生甚至癌毒的产生。沈跃建等[6]采用半夏泻心汤加味配合三联疗法治疗Hp阳性胃炎120例、总有效率94%,Hp根除率93.33%,萎缩性胃炎病理积分降低,明显优于单纯西药治疗组。半夏泻心汤及其有效组分黄芩苷均能明显提高幽门螺杆菌所致胃炎模型大鼠Hp转阴率,降低血清TNF—α含量[7]。吴施国等[8]采用左金丸治疗Hp所致胃炎大鼠模型,结果显示胃黏膜Hp数量明显减少,与三联疗法无明显差异;其作用机制主要与降低血清MDA含量,升高SOD含量,从而较少自由基对胃黏膜上皮细胞的损伤作用有关。马天恒等[9]采用黄连素(berberine)联合三联疗法治疗HP阳性胃病54例,Hp根除率为87.04%,明显优于单纯三联疗法。金卫利[10]采用大黄酚(chrysophan01)联合三联疗法治疗HP阳性消化性溃疡52例,愈显率为93.88%,Hp根除率为91.84%,明显优于单纯三联疗法。此外,五味消毒饮、黄连解毒汤、二陈汤等清热利湿解毒方剂,以及苦豆子、连翘、半枝莲、白花蛇舌草、败酱草、玫瑰花、土茯苓、苦参、大青叶等清热解毒类中药对Hp均有明显抑杀作用[11-16]。
    (2)益气健脾法:内生湿浊不除,脾胃不健,虽根除Hp,但诸症仍在。治当益气健脾,鼓舞正气,改善机体抗病能力。万丽艳[17]采用加味六君子汤合三联疗法治疗加味六君子汤合HP阳性胃炎40例,Hp根除率为87.5%,明显优于三联疗法;总有效率与三联疗法无明显差异。陈康远等[18]采用黄芪建中汤加味治疗Hp阳性消化性溃疡150例,临床治愈率为
84.67%。明显优于三联疗法;总有效率与三联疗法无明显差异。此外.补中益气汤、理中丸等方剂,以及丁香、高良姜、干姜、吴茱萸、山楂等温里健脾益气药均具有抑杀Hp的作用[12-15,19]。
    (3)调肝和胃法:多用于Hp感染早期,正气不虚,气机阻滞。王成喜等[20]睬用黄芪和黄芩联合埃索美拉唑治疗Hp阳性胃炎40例,Hp根除率与三联疗法无明显差异。体外抑菌试验表明,中药田基黄及其提取物对HP均有明显抑杀作用21此外,四逆散、逍遥散、柴胡疏肝散等调和肝脾方剂,以及木香、枳壳、陈皮等理气药对Hp均有明显抑杀作用[12-15]。
    (4)化瘀止痛法:金宇等22用祛瘀消积颗粒(三棱、莪术、当归、赤芍、山楂、黄药子、黄芪、党参、厚朴、降香、生甘草)治疗HP阳性慢性萎缩性胃炎(CAG)癌前病变患者76例,临床、胃镜和病理疗效均显著优于胃复春治疗组,Hp根除率与胃复春相当。体外抑菌试验表明姜黄及其酚类活性成分对Hp有明显抑杀作用23此外乳香、丹参、三七、莪术、延胡索、虎杖、地榆、白芨等活血祛瘀止血药对Hp均有明显抑杀作用[12-15]
    (5)益气养阴法:胡君杰等[24]采用益气养阴方剂(太子参、白术、黄精、乌梅、蒲公英、丹参、半枝莲、山药、白芍、三七粉、白花蛇舌草、炙甘草)治疗Hp阳性慢性萎缩性胃炎35例,总有效率为88.6%,明显优于三联疗法。当归、白芍、枸杞、石斛、墨旱莲等养阴补血药对Hp均有明显抑杀作用衅[12-15]
2慢性萎缩性胃炎(CAG)伴肠上皮化生和异型增生
    胃黏膜上皮异型增生(dysplasia)也称不典型增生(atypical hyperplasia),是指胃固有腺或肠化生上皮在不断衰亡和增殖过程中所出现的不正常分化和增殖。中度上皮异型增生累及上皮全层的2/3,若超过2/3则为重度上皮异型增生。中度和重度上皮异型增生可同时存在,均为胃癌的癌前病变。胃黏膜上皮异型增生本身已经有了一定程度的去分化(dedifferentiations),在形态上和功能代谢上,甚至某些与胃癌相关抗原的表达上都在一定程度上呈现出与胃癌组织及癌细胞的相似性。肠上皮化生(简称肠化生)是指胃固有黏膜上皮包括幽门、胃底和贲门腺出现类似小肠黏膜上皮的现象。肠上皮化生中除了化生腺管的结构、排列呈明显紊乱之外,常常伴有上皮细胞不同程度的异型性,细胞核增大甚至排列不整齐、极性消失等。目前研究表明肠型胃癌与ⅡB型肠化生关系较为密切。
    (1)改善病理组织形态:理气活血中药(三七粉加香附)可上调萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜中的蛋白酪氨酸激酶2(ptk2)基因表达,从而调节肌动蛋白细胞骨架的重构,促进损伤的胃黏膜修复和愈合[25-26]彦刚等27用化浊解毒方(茵陈、藿香、佩兰、茯苓、砂仁、黄芩、黄连、半枝莲、半边莲、全蝎、白花蛇舌草)辨证加减治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生患者52例,总有效率94.23%,胃镜疗效、病理疗效均优于胃复春治疗组;可明显改善胃粘膜充血、糜烂、黏膜白象、粗糙,逆转胃粘膜萎缩和肠化。此外,益气活血养阴颗粒(扶芳藤、党参、白术、淮山药、沙参、丹参、三七、茯苓、薏苡仁、神曲、麦芽、广木香、佛手、白花蛇舌草、半枝莲)、芪莲舒痞汤(黄芪、女贞子、醋莪术、薏苡仁、半枝莲)对慢性萎缩性胃炎癌前病变均有显著疗效,胃镜疗效、病理疗效明显优于胃复春治疗组[28-29] 
    (2)抑制癌基因蛋白的表达:
    化浊解毒方(茵陈、藿香、佩兰、茯苓、黄连、全蝎、白花蛇舌草、半边莲、半枝莲)能抑制胃癌癌前病变大鼠胃黏膜癌基因CyclinDl mRNA的表达,激活胃黏膜抑癌基因PTENmRNA的表达,从而逆转胃癌前病变,防止其向胃癌发展30司海鹏等31采用仁术健胃颗粒(黄芪、白术、莪术、黄芩、薏苡仁)治疗胃癌癌前病变患者44例,病理中炎症程度、萎缩、肠化、活动度明显改善,P53,COX一2蛋白的表达明显下降。萎胃汤(黄芪、党参、白术、黄精、构杞子、麦冬、石斛、莪术、三棱、田七白花蛇舌草、半枝莲)可抑制PCNA、bal一2和bax表达[32]。
    (3)调节细胞增殖凋亡:益气活血法(三七粉加黄芪浸膏)可上调萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜中的HSPT0基因表达,从而抑制萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜细胞凋亡,促进胃黏膜修复[25]。胃痞消(由黄芪、太子参、白术、丹参、白花蛇舌草等)可显著抑制萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜上皮细胞的增殖.促进细胞凋亡,增加G0/Gl期、减少S期细胞分布,促进p53表达,抑制Bcl一2表达,促进Bax表达圈二刘守亮等刚采用参芪饮(黄芪、丹参、山楂、蜂蜜)治疗睥胃虚弱型慢性萎缩性胃炎伴肠化生患者62例.病理改善程度明显优于叶酸治疗组,并且可上调胃黏膜组织Caspase-3蛋白表达。
    《4抑制氧自由基代谢:治萎防变胶囊(党参、枳实、白术、半夏、白花蛇舌草、三七等)可显著提高CAG模型大鼠胃黏膜组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶l GSH—Pa )活性,显著降低一氧化氮心Oy一氧化氮合酶aOSl、丙二醛∞A)和脂质过氧化物(LPO)含量[35-36]。
    (5)提高胃液pH值:李佃贵等[朝采用化浊解毒方(藿香、佩兰、砂仁、白花蛇舌草、半枝莲、全蝎等)治疗CAG癌前病变患者ll9例,临床病理有效率为83.2%,且能显著提高胃液中总酸和游离酸的含量,降低乳酸及亚硝酸盐的含量,显著降低胃液及血清中癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19—9(CAl9—9)、糖类抗原72—4(CA72-4)、糖类抗原1 25(CAl25)的含量,效果明显优于胃复春治疗组。
    (6)调节细胞因子:胃康舒宁(太子参、石斛、白术、当归、白芍、竹茹、土元等)可明显增加胃癌癌前病变大鼠血清生长激素(GH),肿瘤坏死因子(TNF一仅),胰岛素样生长因子一Ⅱ(IGF一1I)水平,显著降低表皮生长因子(EGF),转化生长因子(TGF—α),碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平,疗效优于维酶素38
3胃溃疡
    Hauser提出的胃溃疡一癌的概念及诊断标包括:①溃疡局部粘膜层完全破坏;②溃疡边缘粘膜肌和肌层融合;③溃疡底部的胃壁高度纤维化和动脉硬化;④溃疡边缘有早期癌出现。在对胃溃疡患者进行随访时发现,癌变率常不超过5%。迄今多数学者仍认为胃溃疡存在癌变的可能性。
    (1)中药对防御修复功能的影响
    加强胃黏液一碳酸氢盐屏障:胃黏液具有保护胃粘膜免受腔内胃酸、胃蛋白酶、微生物、毒物等损害的功能。它与碳酸氢盐一起构成的黏液一碳酸氢盐屏障,是胃黏膜的第一道防线。芦荟多糖乙酸性胃溃疡大鼠溃疡愈合,其机制与增加胃黏膜氨基己糖、磷脂含量有关;并可提高胃黏膜组织乳癌相关肽(PS2)的表达39砂仁挥发油可提高乙酸性胃溃疡大鼠胃黏膜氨基已糖、磷脂含量,提高PS2水平,效果与雷尼替丁无明显差异㈣。
    促进表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)的表达:EGF及EGFR广泛存在于消化道内,可抑制胃酸分泌,促进溃疡瘢痕的再上皮化及腺结构重建。古学文等㈣采用四逆散、四君子汤合丹参饮加减(柴胡、白芍、枳壳、党参、白术、茯苓、甘草、丹参、砂仁)治疗胃溃疡患者30例,总有效率为93.33%,与奥美拉唑无明显差异;其机制与提高胃液EGF及胃黏膜EGFR表达有关。愈疡煎(虎杖、当归、川芎、白芍、延胡索、丹参、三七、甘草)可明显增加乙酸性胃溃疡大鼠溃疡损伤指数(UI),效果与雷尼替丁无明显差异;其机制与增加胃组织及血清EGF表达水平,以及增加胃组织EGFR表达有关[42。
    提高前列腺素合成酶(PGE2)含量:PGE2是公认的细胞保护因子,具有抑制胃酸分泌,增加胃黏膜黏液及碳酸氢盐分泌和增加黏膜血流的作用。中药消痈溃得康颗粒可以明显提高胃溃疡活动期患者组织学增强血清PGE2的水平,降低TNF一α的水平,并可上调乙酸性胃溃疡模型大鼠胃组织三叶因子一2(TFF一2)mRNA及蛋白表达[43-44]。
    (2)中药对攻击因子的作用
    减少胃酸分泌,抑制胃蛋白酶活性:“无酸无溃疡”,胃酸过多可造成胃溃疡,同时过多胃酸也不利于溃疡愈合。胃酸和胃蛋白酶直接作用于没有保护的胃黏膜上,则会腐蚀、消化胃黏膜。姜辣素能减少幽门结扎和阿司匹林致胃黏膜损伤小鼠溃疡愈合指数(uI),效果与米索前列醇相当;其作用机制与抑制胃液分泌,显著降低胃液总酸度有关;对胃液中游离黏液(FM)和胃壁结合黏液(M)的分泌有显著地促进作用,并能显著增加前列腺素(PG)代谢产物6一keto—PGFlα的含量[45]。
    抗自由基损害:氧自由基与多价不饱和脂肪酸结合产生MDA等脂质过氧化物,可破坏线粒体和溶酶体膜,造成细胞死亡,形成溃疡。SOD能有效清除氧自由基,抑制胃黏膜中的脂质过氧化反应。泽兰醇提物显著降低氐模型大鼠溃疡指数和丙二醛MDA水平,显著升高血清中超氧化物歧化酶SOD和一氧化氮N0水平,显著升高胃组织中一氧化氮水平[46]。
    胃癌是多种因素导致的严重危害人类健康的恶性肿瘤,在胃癌癌前病变期积极进行中药干预,可降低胃癌的发病率和死亡率,提高患者的生活质量。尽管对幽门螺杆菌感染、慢性萎缩性胃炎伴伴肠上皮化生和异型增生和胃溃疡等癌前病变和癌前状态的研究已取得很大进展,但由于癌前病变的复杂性,其中的很多作用机制还有待继续深入的研究。采用基因组学和蛋白组学技术可全面考察中药的作用机理,有助于寻找新的药物作用靶点。
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    作者简介:邓博,女,30岁,博士后,助理研究员、主治医师。研究方向:肿瘤分子生物学的研究。
日期:2012年11月20日 - 来自[中医中药]栏目
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中医药治疗幽门螺杆菌相关性胃病研究进展

    1983年Warren和Marshall成功分离和培养出幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp),现已证实Hp是慢性胃炎的病原菌,消化性溃疡重要致病因子,胃癌的协同致病因子。l994年国际癌症研究中心(IARC)将Hpgtj为第l类致癌原。因此,抑制和杀'AHp是防治胃病的重要途径之一。目前临床常用的一线根除Hp治疗方案三联疗法或四联疗法疗效肯定,但是存在不良反应大、易产生耐药性及引起肠道菌群失调等问题。中医中药用于抗Hp治疗能够改善症状和病理,联合西药有协同增效作用,不良反应和耐药现象较少,复发率低,并且价格低廉,有推广价值。现对近年来中医药治疗幽门螺杆菌相关性胃病研究进展作一简要综述。
辨病治疗
    中医理论认为幽门螺杆菌属于“邪气”范畴,且多具“毒”的性质。回顾文献发现,在Hp感染的治疗中使用率较高的是清热解毒药、燥湿药、益气健脾药、活血化瘀药和理气药等。有文献报道Hp相关性胃病,在病理、症状方面都和中医疮疡理论相吻合,治以清热解毒、温补托疮。如周学文教授主张从痈论治Hp相关性胃病,以消痈生肌、祛腐生新为旨,将外科“消、托、补”之法融入本病治疗,取得满意疗效。
辨证论治
    1.扶正祛邪  “邪之所凑,其气必虚”是扶正祛邪治疗原则的理论依据。根据临床辨证论治,在扶正的基础上,辅以清热解毒、行气化湿、活血化瘀等,达到标本兼治的目的。
    临床研究报道,以健脾和胃、清热解毒为法治疗Hp相关性胃病,其Hp根除率与三联疗法比较无显著性差异、症状改善总有效率优于三联疗法,不良反应更少;汪昂言:“治脾胃者,补其虚,除其湿,行其滞,调其气而已”。Hp作为外邪致病因素,常以脾胃虚弱为基础。脾虚则水湿运化失常,久蕴与邪相搏则湿热生。花根才等报道健脾化湿方联用两种抗生素治疗Hp慢性胃炎,Hp根除率可达73.53%,与质子泵抑制剂联用两种抗生素比较(72.0%)无显著性差异。汪红兵等认为Hp相关性胃炎属脾虚湿热证.创健脾清化方治疗Hp相关性胃炎.也得到了类似的结论.均提示中西药合用在根除Hp的治疗中有良好的协同作用;有研究报道,Hp相关性消化性溃疡以湿热型、瘀血型居多,符合中医学“久病成瘀”理论,治以扶正、活血,临床研究结果发现中药组临床症状总有效率、胃镜及病理改变、Hp转阴率均优于对照组,并且不良反应发生率更低。诸多文献报道,以扶正祛邪为治则,治疗Hp感染相关性胃病,能够在一定程度上清除Hp,有效改善患者症状、病理,联合两药三联、四联疗法有增效作用,取得了较为满意的疗效,且不良反应发生率较低,费用低廉,有推广价值。
    2.辛开苦降Hp相关胜胃病患者临床主症多为胃脘痞满,胀闷不适,或有隐痛,但按之柔软;同时出现脾胃受损、湿热内蕴、邪气内结、升降失司的病理改变。辛开苦降法将辛温和苦寒两种截然不同性味药物配伍使用,同时达到辛以散结、苦以降气的目的。
    李国春采用Coehrane循证医学系统评价方法对半夏泻心汤的应用做了系统回顾,结果提示半夏泻心汤对慢性胃炎的症状和体征的改善,f]lHp的清除具有一定效果。李晓琳等研究发现半夏泻心汤对Hp相关慢性胃炎寒热错杂证的临床症状改善、Hp的根除、胃黏膜炎症缓解均有较好疗效,且不良反应少,有推广价值。黄柳向以泻心汤为基础,辅以清湿热、活血行气药物组方柴蒲泻心汤(柴胡、黄芩、黄连、延胡索等)治疗Hp相关消化性溃疡65例,Hp根除率(84.6%)与三联疗法比较(82.5%)无显著性差异,并且不良反应少。邓冰湘等报道半夏泻心汤治疗Hp相关性胃炎取得满意疗效。樊建等用加味半夏泻心汤治疗Hp相关性慢性萎缩性胃炎也报道了较好疗效。
    3.舒肝和胃  中医理论认为肝主疏泄,具有调畅气机、促进脾胃运化的功能。若肝气郁结,肝失疏泄,脾胃运化功能失常出现胃脘胀满疼痛,暖气泛酸等症状,并因情致刺激而变化。所以,可以从肝治疗胃病,如《临证指南医案》云:“治肝可以安胃”。
    中医理论认为HH关性慢性胃炎多由情志不畅、肝郁气结引起,应以调畅情志、舒肝健脾为原则,应用于临床取得了较好的疗效。穆希泉从肝论治Hp相关性胃病,治以复方丹参
饮(丹参、檀香、砂仁等),总有效率达90%,Hp抗体IgG指数较治疗前明显降低。邓松报道Hp相关性胃炎以肝胃不和与脾胃湿热证型较多,治以疏肝和胃方小柴胡左金汤,Hp根除率达到84.9%。高承琪用理气调中汤(苏梗、香附、陈皮等)治疗消化性溃疡,临床症状改善、溃疡愈合和Hp转阴方面与三联疗法比较均无显著差异,且未发生明显不良事件及不良反应。凌江红等报道舒肝健脾中成药健胃愈疡颗粒(柴胡、党参、白芍等)对Hp阳性消化性溃疡的证候疗效、生活质量改善均优于三联疗法。
    4.清热解毒有学者认为Hp属中医“邪气”的范畴,且多具“毒”的性质,治疗应以清热解毒为原则。
    刘久法等以清热解毒组方(鱼腥草、白术、木香等)治疗Hp相关性糜烂性胃炎57例,治疗组临床治愈率、Hp清除(转阴)率均明显优于三联疗法,并且未发生明显的药物副反应。玉锋等用五味消毒饮(金银花、蒲公英、紫背天葵子等)加减治疗32例慢性糜烂性胃炎,对照组予奥美拉唑、麦滋林一S颗粒(Hp阳性者给予克拉霉素和阿莫两林),治疗30d后总有效率优于对照组(P<0.05),且在主要临床症状(胃痛、纳呆、灼热感)改善方面优于对照组(P<0.01);两组Hp阴转率分别为79.3%、78.5%,无显著性差异。
中西医结合治疗
    随着西医三联、四联疗法的普及应用,其耐药性、不良反应和易复发的弊端被不断发现。许多学者尝试中两医结合治疗,发现中医药能对抗生素起到增效作用,同时减少不良反应,有推广价值。
    汤满成用自拟益胃解毒汤(黄芪、白术、乌贼骨等)联合奥美拉唑治疗55例消化性溃疡患者,结果发现中西医结合治疗能够提高总有效率、溃疡治愈率和Hp清除率。刘薇薇的临床研究中用黄芪建中汤(黄芪、白芍、海螵蛸等)联合奥美拉唑治疗88例Hp相关性消化性溃疡患者,也得到类似的结论,中西药联合应用促进溃疡愈合、降低复发率。古远明以中西医结合治疗Hp相关性胃炎的临床研究得到了相似的结论,并且三联疗法联合中医治疗能降低不良反应发生率(P<0.05)。余恒才临床实验证实健脾通络饮(黄芪、党参、白术等)联合铝碳酸镁治疗HP相关性消化性溃疡,能够显著提高Hp根除率、改善胃黏膜病理及临床症状。王艳民在西药治疗的基础上结合中医辨证治疗慢性萎缩性胃炎伴Hp感染,治愈率和Hp转阴率均明显提高,短期内使患者的临床症状得到改善。
其他综合疗法
  龙千里等将穴位埋线法引)Hp相关性溃疡治疗中,取得了较好的疗效。治疗组在四联疗法的基础上辅以中医穴位埋线治疗,能显著提高溃疡治愈率(78%)、总有效率(94%),均优于
四联疗法;李建忠等采用针刺加TDP照射结合中药治疗Hp相关性胃病,远期疗效、溃疡愈合率、Hp根除率和总有效率优于三联疗法;唐博祥等以中药联合针灸治疗Hp感染,总有效率优于三联疗法,且Cl3-VBT值下降更为明显;何斌等报道黄芪注射液、当归注射液穴位注射治疗慢性萎缩性胃炎,在胃镜征象、胃黏膜多种病变均有显著的疗效,具有抑制Hp作用;景奉能等用中药辅以艾灸治疗Hp相关性胃病,取得满意疗效;张文芳等的临床研究巾,在中药治疗Hp感染的基础上,配合健康教育(培养患者的健康意识、健康行为和健康的生活方式),结果显示Hp转阴220例,转阴率为88.0%,收到满意效果。
    讨论
    目前临床常用的一线根除Hp治疗方案包括铋剂或质子泵抑制剂加2种抗生素的三联疗法和铋剂加质子泵抑制剂加2种抗生素的四联疗法2种。以上2种方案在根除Hp感染中疗效肯定,但是长期联合使用抗生素不良反应大,易产生耐药性及引起肠道菌群失调等。相对于“三联”或“四联”疗法,中医药的优势在于能够改善症状和病理,联合西药有协同增效作用,不良反应和耐药现象少,复发率低,并且价格低廉,有推广价值。如何进一步筛选有效中药和复方、揭示巾医药抗幽门螺杆菌的机制、发挥中医药的优势将是新的课题。
笔者同时对中医药的治疗幽门螺杆菌相关性胃病的临床研究进行了一些思考。①重视中医理论指导。在临床治疗研究中,应当以中医理论为指导,辩证施治,选方用药,根据不同的临床反应和疗效,进一步指导临床研究。②探索中医证型辨证分型标准。目前文献报道的临床研究,辨证缺乏客观统一标准,中医证型模糊、笼统,迄今并无统一一的、权威的、定量或定性的规范化标准,这就导致在一定程度上受到医生个人经验及主观的影响,使其科学性和可靠性大为降低。③严谨实验设计。在纳入病例和评价疗效时应尽量应用当前得到认可的Hp诊断和疗效标准,注重病例选择及诊断的确切性,所选疗效指标的敏感性、客观性,并且遵循循证医学的原则设立与有明确疗效的疗法进行双盲随机对照实验,进一步完善临床实验研究。另外,还应该加强随访和复查,注重提高患者的生活质量,延长患者生存期,真正提高中医临床实验质量。
日期:2012年3月21日 - 来自[药物与临床]栏目
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