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Cell:To be or not to be?双重因素来决定

尽管我们尽力避免它,我们仍不断与周围的人共享细菌。但是即使两个人有相同的感染,所产生的疾病也可以是显著不同的:对一个人来说是轻微的,对另一个人是严重的甚至是危及生命的。现在,来自洛克菲勒大学的新研究提...即将发布

日期:2017年2月24日 - 来自[技术要闻]栏目
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Zika May Be Passed on Through Tears, Sweat: Report

By Dennis Thompson

HealthDay Reporter

WEDNESDAY, Sept. 28, 2016 (HealthDay News) -- The Zika virus might be able to pass from person to person through bodily fluids like tears or sweat, doctors reported Wednesday.

A 38-year-old man in Salt Lake City appears to have contracted Zika while caring for an elderly man who died from complications related to Zika infection, according to a report in the New England Journal of Medicine.

The younger man came into direct contact with the older man's tears and sweat while taking care of him, and that appears to be the way he contracted Zika, doctors at the University of Utah School of Medicine wrote in the journal.

Up to now, Zika virus mainly has been transmitted through mosquito bites, although in rarer instances it has been passed on through sexual contact.

The 73-year-old man had recently returned from a three-week trip to the southwest coast of Mexico, where he had been bitten by mosquitoes. Soon after returning to Utah, he reported Zika-like symptoms, including abdominal pain, sore throat, fever, red eyes and diarrhea. He eventually was hospitalized due to dangerously low blood pressure, labored breathing and an abnormally fast heart rate.

The man's condition declined while in the hospital, and he suffered respiratory and kidney failure. He died on day four of hospitalization, after care was withdrawn, the doctors wrote.

Five days after the older man died, the younger man reported having developed red eyes, fever, muscle pain and a facial rash. His urine and blood tested positive for Zika.

There has been no active mosquito transmission of Zika in Salt Lake City, the doctors reported, but the younger man had placed his hands on the older man while helping care for him.

The younger man had helped reposition the older man in his sick bed, and had wiped the man's eyes without using gloves, the doctors said.

The older man's death from Zika is rare. Up to now, only nine deaths directly caused by Zika infection have been confirmed in adults, the doctors noted in their letter.

日期:2016年9月30日 - 来自[Health News]栏目

临床核查升级BE试验涨价

4月12日,CFDA发布《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序(征求意见稿)》,今年年初以来,我国仿制药一致性评价相关文件一个接一个,较“十二五”期间步伐加快。

在日前召开的“药品审评审批制度改革与药物创新”论坛上,相关专家透露,我国将在仿制药一致性评价过程中引入建立专业审批制度、项目经理人制度、审评员和申请人沟通交流制度,以及公开透明的专家认证制度,将在网上公开涉及商业秘密外的药品资料和临床数据。

“全透明”监管

FDA前局长玛格丽特·汉堡在谈到FDA一致性评价特点时强调了数据的重要性:“对仿制药最基本的评价就是药效和质量,研究数据不行,就没什么可谈的。FDA在这方面非常严格,但也要看患者数据,包括数据分析是否正确合理,这也是中国仿制药评审的重要部分。”

对于仿制药一致性评价的监管,北京药检所所长助理周立春建议:“一致性评价的监管由CFDA负责规则的制定,责成具备资质的第三方组织进行一致性评价工作,负责第三方组织的资质审查,负责执行过程中公正性的监管。”

辉瑞公司全球董事长兼首席执行官晏瑞德指出:“主管部门需要确保所有生产者拥有很好的质量,并且有自我检查、自我报告的标准流程,从而保证生产质量是一致的,同时监管整个生产的GMP体系是否正常运作。”

一致性评价的主体是制药企业,企业要主动寻找参比制剂,按规定方法开展临床试验。

目前,参比制剂推荐工作已经开始,中国医药质量管理协会副会长、仿制药分会主任委员孙新生建议:在企业为主体的原则下,可以由组织方建立参比制剂遴选原则,将准备评价的品种定期进行公示;由组织方建立明确的试验样品抽样制度,由组织者统一在市场购买;由组织者组织行业专家确定质量评估方法,委托具备法定资质的检验机构进行检验。评估结果应及时告知相关企业,企业可申请复议,复议结果生效后,及时向企业通告,并向审评中心通报。

BE试验价格剧增

我国在整个仿制药研发链条里缺失了BE预试验。据孙新生介绍,国外仿制药也会改剂型和规格,但是会做严格的BE预试验,与原研药进行疗效对比。结果不等同,则调整配方和工艺,这个过程会反复进行多次。

国外很多国家仿制药开展临床只需备案,但对于BE试验的管理比较严格,因此在有明确参比制剂的情况下,BE试验的一次成功率在30%~40%之间。

BE试验难度较大并非中国特有,专利药厂商在产品专利过期后,不会拱手让出制造方法,专利只列出药品成分,没有详细解释制造药品的过程。事实上,制造仿制药通常需要逆向工程,结果很难做出专利药的复制品,而仅仅是近似值。

临床数据核查开始后,BE试验价格急剧提高。有调研显示,目前国内只有53家临床试验机构表示可以承担BE试验,由于资源有限,BE临床价格已经从过去的几千元跳涨到30万元。

而恒瑞医药董事长孙飘扬指出,即使做一个仿制药BE试验的价格上浮至30多万元,也比国外价格便宜。况且“国家层面对一致性评价给予大力支持,通过一致性评价的仿制药在招标、医保报销中有优先待遇,这是一个很好的政策导向。在国外,专利过期后,仿制药很快就能替代专利药。”

比尔及梅琳达·盖茨基金会全球健康项目总裁特雷弗·蒙代尔则建议加强对基础设施的投资,只有建立更多先进的研究实验室,才能更好地开展相应研究。

(本文系转载,如有侵权,请联系删除。)

日期:2016年4月21日 - 来自[新药]栏目
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BE试验考验临床机构承接能力

仿制药质量和疗效一致性评价的顶层设计案出炉后,实操层面也在跑步前进。针对业界集中反映的对照品一次性进口的困惑,CFDA再发实招,3月31日前,公开征求药物研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见。

在《关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告(征求意见稿)》中,国家层面给出的解决方案是,用于在境内药品注册相关研究中的对照药品,申请人按要求准备资料,向各省级食药监管部门提出一次性进口申请,经审核后再向国家总局提交申请资料,符合要求的将发给进口药品批件。

不难预测,接下来开展一致性评价的品种会越来越多,药品质量升级换挡提速。眼下业界关心的是,药物临床试验承接能力能否满足需求?尤其是BE试验。目前,即便每个具有资质的临床基地全年排满档期,能完成的品种也有限。然而,须在2018年底前完成的基药口服固体制剂一致性评价任务的批文就有近2万个,需求和临床基地的承担能力形成巨大反差,如何烫平这种反差是现实考验。

辩证看研究资源是否够用

资源严重不足成为制约国内仿制药开发和一致性评价推进的关键瓶颈。

BE试验改为备案制必将带来需求增量,而现阶段,有资质从事BE研究的机构数量少,加上规范临床数据后成本上升、风险增加,现有资源能否按期完成研究任务是业界所担心的。

对此,前美国FDA高级评审员魏晓雄博士告诉本报记者,“国内开展仿制药质量和疗效一致性评价工作时间紧、任务重。若要保证有质量地按期完成评价工作,建立符合国际标准的GCP和GLP是基石,这项配套跟不上,将很难达到既定目标。”

在他看来,最有效的办法是由国家层面组建一批海外专家团队,将高标准的GCP和GLP复制到相关临床机构,建立符合规范的评价中心,包括血液样品的分析实验室。“临床机构做BE试验从数量上讲是够的,问题在于,很多临床机构对于质量标准的相关培训开展得不够。国外临床基地不采用发证制,随时都有可能被抽查,而国内部分机构拿证前后对高标准的执行容易走样。因此,急需提高GCP和GLP的服务水平。”

采访中,某大型药企资深研发专家沈孝坤博士直言,“目前的情况对临床机构来说确有挑战,但并非不可能。”他向记者做了一个初步的匡算:一方面,如果一个品种开展一致性评价大约需投入300万元以上,刨除成本,按当前行业平均利润计算,若单品规模做不到1000万元上下,可能就没有太多做一致性评价的意义。这样预计,或有不少品种会放弃;另一方面,企业会优选潜力品种。有的企业手上有上百个批文,甚至上千个,这些批文不会全部都拿来开展一致性评价,有实力的企业会选择销售TOP 20的品种,重点投入资源去做。最多或选择30%~50%的品种来做。这样来看,现有研究资源是够用的。“不过,前提是实现临床部分由临床基地来负责,而血样分析等交由资质条件好的CRO承担。”

现实情况是,有资格的机构数量少,且多为综合性大医院,临床诊疗任务繁重,在BE试验研究规范管理和扩大规模方面精力有限。辰欣药业董事长杜振新日前建议:一是允许非GCP认证但具备条件的机构开展BE试验;二是向欧美日等国家和地区申报的仿制药在国内注册时,若为同生产线、同处方工艺,可共享使用国外开展的BE试验数据。

时间不等人,企业要主动布局

除即将发布的豁免名单外,其余仿制药均需完成BE试验,没有侥幸可言。那么,眼下药企如何与BE机构打交道,保证尽可能地一次性通过?若首次失败,如何完善制剂处方工艺,争取二次通关?

“我的建议是,相关企业应主动加速行动,首先要与参比制剂对比分析其杂质、晶型及多条溶出曲线是否一致,在先期评价的基础上,企业可根据差距调整方案,做相应开发,使其与参比制剂BE等效或临床等效。”一位不愿具名的药企研发副总裁告诉本报记者,如果自己的产品有证据表明已具备相关豁免条件,应主动与国家总局建立沟通,将研究所得的试验数据及文献等资料提交给国家总局开展相关研究工作。否则,需要开展BE研究的就得提前布局。

换言之,企业不能干等参比制剂目录正式后才开始行动。魏晓雄坦言,“小试规模做到多条溶出曲线与原研药一致并不难,难就难在放大生产后批间产品的质量和疗效保持稳定。企业可以原料是否需要变更来源、是否需要对原料精制、处方和工艺开发难度如何以及BE试验的成本等为依据,判断具体品种是否保留文号。应踏实开展对规模化生产的仿制药进行溶出曲线的研究,找到差距,继续完善制剂工艺与处方,与原研药一致后再开展BE试验。尤其是难溶性口服固体制剂、肠溶制剂、缓控释制剂等难度大的品种,在制剂开发上更需下功夫。”

不难预测,未来仿制药企拼的不再是价格竞争,而是实力和资源。“从这个角度讲,企业首先要定好策略。有些品种是一定要做的,主动重点地把资源投入进去;有些是可做可不做的,先行布局,加强对处方、工艺的研究,有潜力就可继续做;有些品种根本没有做的价值,就要考虑放弃。”沈孝坤提醒道,开展一致性评价必须有所取舍。

(本文系转载,如有侵权,请联系删除。)

日期:2016年3月30日 - 来自[新药]栏目

Could Doctor Bias Be Affecting Your Treatment?

Jan. 13, 2016 -- Your emotional state, your weight, and even your intelligence or insurance coverage may affect the way your doctor perceives you, according to a Medscape survey of more than 15,800 doctors.

Four in 10 doctors admit they have some degree of bias, or prejudice, toward specific types or groups of patients, according to the survey conducted by WebMD’s site for health care professionals. Doctors from 25 specialties responded to the survey, which is part of Medscape’s annual Physician Lifestyle Report.

Of those that do admit to biases, the two most common triggers were patients':

  • Emotional problems (62%)
  • Weight (52%)
  • Intelligence (44%)
  • Language differences (32%)
  • Insurance coverage (23%)

When doctors were asked to include other triggers not listed on the survey, many cited drug-seeking by patients, drug abuse, malingering (meaning pretending to be ill or exaggerating it), patient noncompliance, and patients with chronic pain.

Doctors most likely to admit to some degree of bias include:

  • Emergency room doctors (62%)
  • Orthopedists (50%)
  • Psychiatrists (48%)
  • Family doctors and OB/GYNs (47%)

Pathologists, radiologists, and cardiologists were the least likely to say they make preconceived judgments. And the survey found a link between bias and doctor burnout -- defined as “loss of enthusiasm for work, feelings of cynicism, and a low sense of personal accomplishment.” Overall, 55% of doctors who said they are burned out also said they held biases.

”Bias is never a good thing, but when we consider the doctors who hold the most bias also tend to be unhappy on the job and burned out by medical practice, we have a better understanding of the problem,” says Michael W. Smith, MD, WebMD’s chief medical editor.

One survey limitation is that of “implicit” or unconscious bias, which may affect treatment even if a doctor is not aware of it. But, as one doctor responding to the survey said, “while my subconscious attitudes and perceptions may be affected, I check these at the door and do my best to be empathetic no matter what.”

A small percentage of doctors who admitted bias in the survey said it actually affects their care of patients -- 14% of emergency room doctors, for example, and 12% of plastic surgeons. And the effect of bias on treatment can be positive, negative, or both. One-quarter of those whose perceptions of their patients affect treatment said they tend to overcompensate and give patients special care, while 29% said the treatment effects were negative.

日期:2016年1月14日 - 来自[Health News]栏目
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BE试验实行备案管理 减少无需无序申报

《化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)在12月1日(深夜)这个让人有无限遐想的时间节点发布,与《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号,以及《关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)相比,只是开启了药品监管政策改革具体落实的大幕。

减少无需无序申报

BE试验由审批制改为备案管理,大大缩短了药品注册申请人获得开展BE试验许可的时间,降低了其获得药品批件的时间成本,但相比之前,肯定是增加了获得批件的技术难度。对监管层来讲,减少无需无序申报,不仅有利于提高工作效率,更有利于提高审评质量以及准入药品的质量。

为保证BE试验全过程受控,各级主管机构由原来事后评判的角色变成了过程参与、指导,全程监管的角色,且权责清晰,解决了监管的时效问题,避免了监管风险的积累。257号文规定:“各省(自治区、直辖市)食品药品监督管理局负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开展的BE试验进行日常监督管理,并对注册申请人完成的BE试验数据的真实性、完整性进行核查。”明确了基层药监对具体实施过程的监管职责;“国家食品药品监督管理总局对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估,对备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险的,及时告知注册申请人,终止BE试验。国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术审评过程中,可对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验;发现真实性存在问题的,将不予批准其申请……”明确了主管部门对研究结果做最终评价、评判、裁决的权利,以及对药品研究过程风险评控的主管职责。

在阳光下办事

医药产业是永远的朝阳产业,药品监管更需阳光监管。BE试验实行备案制管理,“注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开”一同接受社会监督,增加了药品注册审评的透明度,在阳光下办事,凸显政策的“公开、公平、公正”。

“没那金刚钻,就别揽那瓷器活”。BE试验实行备案制管理,宣布药品注册申请人在审批制时代只要获得BE许可的临床批件,就可能基本拿到生产批件的好日子已一去不复返。开展BE试验研究,首先要通过“药物临床试验登记与信息公示平台”进行备案,“备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。”

这些资料一旦提交,就形成电子档案,几乎没有补充、更改的机会。若需更改,则已开展的BE试验需及时终止并提出申请,重新提交备案资料。审评一旦发现“备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险”,将会告知申请人及时终止BE试验。

对于申请人来讲,绝对不能打没有把握的仗。BE试验前的研究不仅要做得系统完整,在备案前做好与监管、审评机构的咨询与沟通也至关重要。确认没有明显的技术缺陷后,再与“具有资质的药物临床试验机构”完成BE试验合同的签订,并组织专家讨论制定详细的研究方案。BE试验备案号有时限要求,受试者信息需及时通过备案平台提交,1年内不提交需说明情况,2年内不提交则原备案号自动失效。

BE试验完成后,所有研究资料的提交也有时限。“注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内,在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明”的要求,其实就是对研究的实时监控,挤压了注册申请人弄虚作假的时间、空间,确保“研究资料的真实性、准确性,研究过程可追溯性”。BE试验研究的结束,不是注册申请的完成。药品注册申请能否通过,是以对所有电子备案资料,BE试验研究结束后提交的纸质注册申报资料全面审评而做出的评判。

明明白白政策的心

鉴于政策出台的力度,建议申请人一定要“明明白白政策的心,千万不要玩侥幸”。从另一个角度说,在研究过程中,有监管时时在线把脉监测,也提高了申请人药品注册成功的概率。

政策鼓励申请人进行BE试验备案,2015年12月1日前申报还在排队等待的,注册申批还是备案?由你选。2015年12月1日后,那就请按章办事,备案!

从附件备案范围的要求来看,完全意义的仿制药一定要做BE试验;有质量风险需做辅料、工艺变更的已上市产品,最好用BE试验来证明合理性;以前研究不完善,还没有证明与原研产品或国际公认优质产品质量具有一致性的已上市产品,应通过BE试验证明。

当然,也有特事特办,对于某些有安全性风险,或BE试验不能完全替代临床证明其“有效性、安全性”是否有保证的药品,以及不以境内注册为目的等相关情况,需进行BE试验的,政策不失严谨,非常谨慎,建议按照《药品注册管理办法》的有关规定走注册申报审批的流程。本公告在技术操作层面高于《药品注册管理办法》的情况,是不是让业界对新的《药品注册管理办法》(包括注册分类的界定)的出台又多了几些期许呢?(本文作者系某大型央企医药研发中心博士)

日期:2015年12月4日 - 来自[动态]栏目

BE试验转备案,企业责任地位凸显

昨晚,CFDA发布了《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号),正式下发文件表示自2015年12月1日起,化学药生物等效性(BE)试验由审批制改为备案管理。对于很多翘首以盼的业内人士来讲,BE备案管理的讨论终于靴子落地。一时间,本应是渐入睡眠的夜晚,不少人的朋友圈在深夜被刷屏。有朋友也在记者转发的朋友圈中写下了这么一段话:“先查再放,知己知彼,稳扎稳打,步步为营。”

采访中,业内人士表示,BE试验改为备案制对企业是一大利好,备案范围内不分进口和国产药品,促进本土药企和外企站在同一平台上进行备案登记。同时,真正落实企业承担风险的主体地位,明晰政府监管职能,进一步提高药品审评审批效率。

客观看待临床试验机构的难

通过BE备案制度,原本就需要开展BE试验的药物可由企业自行开展,等药学资料和BE结果出来了再报主管部门审评。“这样一来,节省了企业一次排队审评的时间,如果不考虑现在BE试验费用上涨和机构不接活的因素,药品审评审批时间是大大缩短的。”某不愿具名的药企研发人士向本报记者表示。

据了解,临床试验机构做BE的成本并不低,盈利却很少,很多正规机构收取的费用仅能维持正常运转。而早在7.22核查中,BE试验机构遇到了不少问题,面对风险高和盈利低的现状,不少临床机构可能会选择不再开展BE试验。有业内人士表示,“临床机构不接BE单子的情况当前表现比较明显。”

考虑BE试验和机构的现状,实际操作中企业可能并没有得到多少时间上的缩减,企业的责任和风险是加大了。“所以结果就是两个,一是接BE的机构减少了,二是BE费用涨价了,造成现在的‘有价无市’。”上述研发人士指出。

医药朋友圈形容当下的医药企业是“热锅上的蚂蚁”,压力重重。一方面,在研品种的BE试验还无法尽快申请审核和批准上市,难以维持正常盈利增长;另一方面,已上市品种的再评价,绝大多数都要通过BE来完成,失去了BE机构,上市品种前途未卜。

对此,上海某医药公司首席执行官对本报记者表示,“过去观念认为BE应该是从未失败的,但实际上,这是不可能完全达到的。之所以很多临床机构不接受BE试验,是因为其失败率很高,其中有时候还会出现企业试验的时候BE等效,但是临床机构有可能做出不等效的现象,在收费方面会出现纠纷,这个因素也会影响临床机构做BE试验的积极性。”

同时,在他看来,尽管目前企业很“痛苦”,但这也会是暂时的,随着质量的提高和行业意识的提升,按照目前CFDA的政策出台趋势,这个问题也能够得到解决。

责任主体划分明确

257号公告附件《化学药生物等效性试验备案范围和程序》指出,“部分规定的化学药,如果需要开展BE试验,可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。”还有对于BE试验终止和变更的规定,业内解读为需要企业风险自担,由企业自行判断承担的后果,这也将刺激药企从成本考虑的角度,更加注重药学研究。

虽然做BE时发现不等效,企业要撤回重新进行药学研究,再申请备案,一来一回花费了时间,但过程更科学。采访中业界人士普遍表示,这样的设置减少了企业造假情况的出现。“但为了避免多次BE试验增加研发成本,企业一定会用心把药学部分做得更扎实,甚至开展多次预实验。”上述研发人员表示。

同时,接受采访的专家表示,总体趋势是向好的,并表示乐观。“BE备案的公告主要是在责任主体发生了变化,企业责任的担子更重,而主管部门的职责更明晰。”他进一步指出,7.22核查整顿临床机构,形成一套行之有效的监管制度和指导原则,再开放GLP认证的市场化运作,最后将GLP实验室的选择权放到企业身上和市场竞争上,同样由企业自行承担风险,主管部门只需要做好监管,把好质量关。

体外 OR 体内?

尽管公告出台趋势利好,但一些企业人士表示具体实操中还存在一些疑虑。“长期以来,对于仿制药质量一致性评价究竟用何种方法更为合理,从目前来看依然有些模棱两可。”上述上海某医药公司首席执行官提到,在做体外试验时,关注四条溶出曲线,如果四条溶出曲线一致,还是存在体内生物不等效的可能,而如果实现生物等效,基本上也可以实现体外溶出曲线的一致,但总有一部分药品无法做到生物等效,这样一来,仿制药产品可能就做不了备案,那么这个产品怎么办?

关于这个问题,业内依然热议。在前不久召开的2015年中国药品质量年会上,相关部门人士表示,合理选用研究方法,原则上应采用体内生物等效性的方法进行评价,同时也要开展体外方法的研究。体内和体外评价都是评价药品质量疗效安全的重要手段,是有机的整体,只有相互结合,才能够更加清楚地反映产品的质量特征。

链接<<<

CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告(2015年第257号)

根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》(2015年第230号)等要求,自2015年12月1日起,化学药生物等效性(以下简称BE)试验由审批制改为备案管理。现将有关事项公告如下:

一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE试验研究,确保研究的科学性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性,研究过程可追溯性。

二、注册申请人如需进行化学药BE试验,可登陆国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验备案信息平台”(以下简称备案平台,网址:www.chinadrugtrials.org.cn),按要求填写备案信息,提交备案资料,获取备案号。

三、在填写备案信息前,注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查,并与药物临床试验机构签署BE试验合同。

四、注册申请人需监督承担BE试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BE试验。BE试验完成后,由注册申请人向食品药品监管部门提出药品注册申请并提交相关资料。

五、各省(自治区、直辖市)食品药品监督管理局负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开展的BE试验进行日常监督管理,并对注册申请人完成的BE试验数据的真实性、完整性进行核查。核查通过后,由核查人员起草核查意见,由省级食品药品监督管理局负责同志签发报国家食品药品监督管理总局。

六、国家食品药品监督管理总局对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估,对备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险的,及时告知注册申请人,终止BE试验。国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术审评过程中,可对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验;发现真实性存在问题的,将不予批准其申请,并向社会公开真实性方面存在的问题;必要时予以立案调查,追究注册申请人和临床试验责任人的责任,以及当地省级食品药品监管部门有关人员的监管责任。

七、对2015年12月1日前已受理的相关化学药注册申请,注册申请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BE试验,也可以主动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BE试验。

八、2015年12月1日起,我局不再受理符合本公告规定情形的化学药开展BE试验的注册申请。

日期:2015年12月3日 - 来自[动态]栏目
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BE维新:如何提升试验成功率

11月11日“爆买狂欢夜”,对于制药行业而言是不平凡的一晚。当晚约21点CFDA官网上发布“关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告(2015年第229号)”。

首批被处罚的均是仿制药生物等效性(BE)试验,且令人难以置信的是:业内赫赫有名的浙江华海制药竟然在列,令人唏嘘不已。华海制药是公认做口服固体制剂最为优秀的国内企业——迄今为止已获得10余个美国FDA和欧盟仿制药批准文号(ANDA)。

公告发布后,行业人终于切身感受到:今年以来所推行的疾风暴雨般改革措施和大刀阔斧的一系列政策落地,不再像以往那样不愠不火、不痛不痒,而是真刀真枪贯彻实施了。

点赞:

基本杜绝BE试验造假

关于BE试验几近没有失败的“潜规则”,笔者早在十年前便有耳闻。药审中心(CDE)虽然于2011年4月明确要求仿制制剂体外多条溶出曲线必须达到与原研制剂一致性后方可申报,但由于未要求药检所复核(目前仍是仅复核质量标准中“三个一”:一个介质、一个时间点、一个溶出量),所以很多申报资料“报喜不报忧”、大胆造假,导致高水平的制剂研发人员无用武之地。待拿到临床批件去开展BE试验更是没有失败的、早已成为业内路人皆知的“内幕”。甚至个别认真严谨的临床试验机构告知委托方BE试验失败后,委托方竟然拒付尾款,另寻他处。

所以,笔者常常被告知:“你从日本学来的‘多条溶出曲线比较法’确实可促进仿制制剂的开发与品质提升,但由于以上环节存在漏洞,故也是一纸空谈、海市蜃楼而已。”

现今,随着该公告的颁布,想必今后不会再出现以往那种大面积的BE试验造假行为了。

应对:

溶出行为一致可大幅提升BE试验成功率

接下来的问题便是:随着近期该试验费用至少1倍的增长,如何保证尽可能一次性成功?或是首次失败后如何去完善仿制制剂处方工艺,使得第2次试验能顺利通过?想必是所有研发者关注的焦点与期待!

答案便是:请各研发机构的药剂专业人员脚踏实地、一丝不苟地将自我连续3批、规模化生产的仿制制剂体外多条溶出曲线均做到与原研制剂一致性后再去做BE试验,笔者认为至少可保证90%的成功率。尤其是那五类最有难度的品种:难溶性口服固体制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖性制剂、治疗窗狭窄药物制剂,更需在制剂开发上不断摸索、反复打磨。

此外,当未能将体外溶出行为一致性研究透彻,冒然开展首次BE试验后铩羽而归时,切勿气馁。笔者相信:肯定可在某个溶出度试验条件下找到两者的显著性差异,随后继续完善制剂工艺与处方,使该条件下的溶出行为与原研制剂一致后(当然其他溶出度条件依然要保持一致)再去做BE试验,便可信心满满、轻松愉悦地等待成功的消息了,而不至于像赛马赌博似的焦虑。

其实,在有区分力的溶出度试验条件下、做到仿制制剂多条溶出曲线均与原研制剂一致的难度,是远远大于BE试验的——因为目前国内BE试验均以年轻力壮的男性作为受试者,是最佳的人体环境与状况,也就是最低要求;而实际情况是:中老年人体内环境与年轻力壮者相差甚远(胃肠道蠕动强度弱、pH值不规律等),而现阶段又无法采用此类人群作为BE试验受试者。

因此,目前唯有通过严格的、富有针对性的溶出度试验要求去促进仿制制剂的深入开发与品质提升,才能使其内在品质无限趋近原研、并促使对于各种患者的治疗效果得以等同,同时还可省去高企的BE试验费用,最终实现临床全面替代原研药、而非山寨原研药。这就是“溶出度试验”作为撬动整个口服固体制剂产业所能发挥出的“四两拨千斤”的杠杆作用。

考验:

如何保证工业化生产一致

此次公告后,想必未来可基本上杜绝在临床试验环节上的造假。但更为核心的一点是:如何保证生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线与商业化生产一致(载自“关于药品注册审评审批若干政策的公告[2015年第230号],与229号公告同天发布)。

也就是说,如何保证BE试验所用的样品是工业化生产规模下制造出来的,而非申报单位在实验室里“精工细雕”几千片后遴选出200片交给CRO公司或是临床基地。因为小试规模做到多条溶出曲线与原研制剂一致很简单,难的是:工业药剂学放大后还能做到一致。因为:工业化生产规模下的“一致”才是本行业作为“高端制造业”的真正体现!

据笔者了解,发达国家均是要求仿制制剂申报时的起板数就不得少于10万片作为研发要求。那么,我国在这方面又将如何规定呢?这将进一步考验政策定制者的智慧与魄力。拭目以待!

日期:2015年11月17日 - 来自[动态]栏目
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