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抑制双亮氨酸拉链激酶的生成能延缓AD和ALS患者的疾病进展

AD和ALS虽然是两种差异很大的神经退行性疾病,但是它们有一个共同点——神经元死亡。科学家们一直在努力寻找预防和治疗这些疾病的方法,但是到目前为止,AD和ALS仍然没有治愈的方法。科学家们也在...即将发布

日期:2017年8月21日 - 来自[新药]栏目
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专访中国科大申勇教授:血检可诊断早期阿尔茨海默症

3月27日,中国科学技术大学申勇教授实验室联合多国研究小组在BiologicalPsychiatry期刊在线发表了一篇题为“IncreasedPlasmaBeta-Secretase1MayPredi...即将发布

日期:2017年4月10日 - 来自[技术要闻]栏目

中科院昆明动物所阿茨海默病遗传易感研究获进展

近日,中科院昆明动物所姚永刚课题组对阿尔茨海默病(AD)的致病原因、主要症状等进行了深入研究,并取得系列进展,成果发表于《分子神经生物学》等期刊。 β淀粉样蛋白(Aβ)沉积被认...即将发布

日期:2017年3月24日 - 来自[待分类信息]栏目
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寻找老年痴呆的“蛛丝马迹”


图为张振馨正在进行流调

 

“不用列清单,你能记得要买的一些物品吗?”

“你还能回忆起几天前的谈话吗?”

“是否会记得约定、会议或约会呢?”

……

这种一问一答式的对话,偶尔还要夹杂一些动手动脑的环节,持续时间整整两个半小时。询问者是北京协和医院神经内科主任医师张振馨,被询问者是一位刚刚从国企退休的干部。

他们之间并不是普通的问诊,而是在进行“中国轻度认知损害和痴呆流行病学研究”的流行病调查。北京协和医院神经内科作为牵头单位,参与机构还有中日医院、煤炭总医院、北京医院、北医三院、天坛医院、安贞医院、火箭军总医院、华大基因等。

“通过这种入户一对一的流调,目的是探索防治阿尔茨海默氏病更有效办法。”张振馨在接受《中国科学报》记者采访时表示,阿尔茨海默氏病(简称AD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,是一个连续统一的过程,分为临床前期(无症状但有病理改变)、轻度认知功能障碍期(前驱期)、痴呆期(痴呆期常被称为老年痴呆)。多发于60 岁以上老年人,早期多表现为记忆障碍,以近期记忆力受损为主,随着病情的进展,病人可出现分析判断理解能力、视空间能力和语言能力下降,行为异常以及日常生活不能自理等表现,给家庭和社会带来沉重的负担。

数据统计显示,2015年全球痴呆患者人数已达4680万人,其中50%~75%为AD患者。我国现有痴呆患者约为900万,其中痴呆期AD患者约有600万,已居世界第一,同时也是全球增速最快的国家/地区之一。

“但仅有少数患者得到了规范诊断。随着我国人口老龄化社会的到来,如果再没有有效的防控手段,2040年中国痴呆人数将等于世界发达国家痴呆人数的总和。”张振馨言语中有些焦急。

发病重灾区,误失诊治良机

“不少人误以为AD就是自然衰老,直到患者多次发生了‘走失’等严重情况后,家属才带其就医。”张振馨表示,不仅民众甚至连部分医师因检查方法的限制,对AD也存在认识误区。

张振馨表示,在临床采用国际标准化认知和生物标志物的测查,能够实现早期精准诊断。2015年在其门诊就诊的阿尔茨海默氏病患者中,早期检出前驱期AD和轻度AD患者的比例较高(占52.6%)。在各类痴呆中,易被误诊为AD的额颞叶萎缩的患者检出比高达21%以上。

“其实,AD是可以通过药物和非药物整合治疗,帮助患者改善认知功能。但由于有些患者往往已经出现严重的认知障碍和行为异常才去医院诊断治疗,此时已经萎缩的脑组织难以逆转。”张振馨说。

鉴于此,全世界都寄希望于将AD的“诊断窗口前移”,在患者出现轻微症状,甚至是还没有出现症状的情况下进行早期的精准的诊断,这也是国内外研究AD的大趋势,甚至可以说是唯一的出路。

而要想对AD实现早诊早治,首先应该摸清其发病机制。目前,医学界对于AD的发病机制主要有以下的学说:β淀粉样蛋白学说、tau 蛋白异常磷酸化学说、炎症假说。但尚未形成统一共识。

“重要的是要找出更多从AD无症状期过渡到前驱期再到痴呆期的特异性强、敏感性度高、反映疾病不同表型、预警疾病恶化的生物标志物。”张振馨说,目前关于AD发病风险因素研究多集中在遗传与AD痴呆期的环境因素,但忽略了更具有病因意义的AD痴呆发病前(前驱期)的环境因素。

比如AD与女性、小血管病、肿瘤和肠道细菌种群的关系。

大范围流调必不可少,受试者获益匪浅

AD如此严峻的现实情况,也引起各国政府的关注。

2011年,美国总统奥巴马就签署通过全美阿尔茨海默氏病计划法案,要求在美国开发一个全国性战略计划来解决阿尔茨海默氏病的危机并调整联邦政府工作。

目前,我国相关部门相继启动了针对AD研究的专项课题,比如国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究专项”课题、北京市科技计划“北京脑科学研究”课题、“中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目”等。

而这些课题不约而同地都将AD作为重点研究对象,试图探索AD病因、发病机制及危险因素,以期发现和确认新的与家族性或散发性AD相关的致病或易感基因,并揭示其致病机制;研究遗传危险因素、老化和环境危险因素对AD的交互作用机制;研究这些危险因素在AD发生及进展中的作用;建立AD发病风险预测模型。但如何才能更好地实现课题的目标呢?

作为这几项承担课题的主要负责人张振馨认为,必须要将所有的课题进行统筹安排,选择一个有效且可行的办法,大范围的流调自然必不可少。

“老年疾病的流行病研究相对难度较大,尤其是样本采集更加困难。”为此,张振馨建立了以北京协和医院为核心,联合上海、西安、沈阳、重庆、武汉、苏州、杭州、福州等医院建立全国协作网络,选择固定的社区人群共5000人作为流调样本,以便回访开展进一步研究。

那么,具体的流调工作如何开展呢?张振馨认为,必须采用国际标准化的认知评估工具,对记忆力、执行功能、视空间能力及语言能力等不同认知域进行多维度的全面评估,进而进行全面评估AD相关危险因素。

为此,该团队骨干袁晶博士专程前往美国波士顿大学,学习国际最先进的认知测查法,并基于中国文化背景,进行了调整与创新,进而对于参与流调的每一名医师均进行严格培训指导,保证对老人的认知状态进行全面细致准确的评估。

值得称赞的是,此次研究与临床密切相关,不仅研究结果直接用于临床,整个研究过程服务于临床,许多医院做不到的中美专家联手进行的分子水平、神经回路与网络的高水准诊断都能在社区完成,受试者获益匪浅。

多方位寻找“标记物”

除了面对面的询问评估,流调更重要目的是对这些样本人群的血液指标、脑部影像学、基因片段进行甄别和监控,以期从中找到能作为AD早期诊断的标志物。

以血液指标为例,外泌体领域最近已成为研究的热点。北京大学第三医院病理科医生武睿告诉《中国科学报》记者,所谓的外泌体是一种直径为40~100nm的纳米级脂质包裹体结构,内部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物质,几乎所有类型的细胞都可能产生并释放外泌体。

相关研究已证实,在外泌体中的确发现含有与AD相关的发生突变及错误折叠的Aβ和磷酸化tau蛋白。而这就意味着,通过检测血液中的外泌体中的AD相关的标志物能够对AD做出早期预警。

可喜的是,北京大学医学部章京实验室可以在传统Aβ和tau蛋白的检测基础上,创新性地通过分离血液中的外泌体,并运用国际最新的单分子计数技术,检测外泌体中的α突触核蛋白。这势必为提高阿尔茨海默氏病的诊断和早期预警能力再添一个有力“武器”。

“不管是Aβ和tau蛋白,还是α突触核蛋白,这些物质在血液中的检测与中枢系统来源的外泌体的富集都是难点。”武睿表示,即便是准确检测到了这些蛋白物质,还需要通过大规模人群的检测和统计,建构一定的公式或模型来确定早期轻度认知障碍人群血液中相关蛋白的基准值,精确计算这些蛋白的数量、比例与AD早期发生的关系,构建轻度认知障碍的综合诊断模型。

在基因测序与检测方面,“主要通过筛查AD人群的基因突变,并与健康人群进行大数据比较,从中发现相关位点的基因,进而指导AD预防与治疗工作。”华大基因的生物信息工程师刘汉奎在接受《中国科学报》记者采访时说。

刘汉奎提醒,疾病的发生不仅仅与基因突变有关系,还受到环境、饮食等诸多因素影响。“不过,一旦在流调过程中发现有家族史的AD患者,并且有明显的遗传模式与共分离的基因突变,则可以‘回过头’再去检测这个家族其他人的遗传信息,赶在发病前进行预测与预防。”

而对流调人群进行功能核磁共振检查,目的在于通过对大脑结构影像的信息采集,探测脑部神经网络的功能状态。

“最终,我们试图从分子、基因、神经回路与网络、脑的功能与结构等层面上精准地识别无临床症状的早期患者,进而在出现脑组织损伤前进行早期预防与治疗。”张振馨期望,在相关研究机构的协同合作下,寻找出真正提升AD的防治办法,让更多的中国老人受益。

日期:2016年11月11日 - 来自[待分类信息]栏目

病毒、细菌感染导致阿尔兹海默症?专家说不可忽视

由β-淀粉样蛋白累积而成的老年斑和由Tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结是阿尔兹海默症的重要病理特征。所以,对老年痴呆症的重要诊断指标是淀粉样蛋白病斑和Tau蛋白错误折叠。然而近期,阿尔兹海默症研究和治疗领域的30多位科学家、临床医生联合撰文,提出了新的观点。

他们认为微生物也可以作为阿尔兹海默症诊断和治疗的重要指标。而这些传染病原有可能是AD研究中一直被忽视的重要感染因素。这篇社论被发表在3月8日的《Journal of Alzheimer's Disease》期刊,真切表达了学者专家们对微生物导致阿尔兹海默症的担忧和重视。

微生物导致阿尔兹海默症?

1991年,科学家首次在AD致死大脑里发现单纯疱疹病毒1(HSV1),打开了微生物与阿尔兹海默症关联研究的大门。迄今为止,已经有近100篇学术论文解析HSV1感染和AD之间的关联性。此外,肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、 幽门螺旋菌以及真菌感染也被推测可能是阿尔兹海默症的致病因素。而患有老年痴呆症的患者被发现其肠道微生物存在异常。

但是这些研究一直都处于质疑声中。对阿尔兹海默症的认识中,微生物也并未包含在致病因素中。为此,来自于牛津大学、剑桥大学等各大科研机构的专家们列举了病毒致病的间接和直接证据,从免疫系统、模式动物、体外试验等方面进行佐证:

间接证据:

(1) 大多数老年人大脑中,都潜伏有病毒及其他一些微生物。尽管大多数一直处于休眠状态,但是一旦压力、免疫抑制等条件加剧后,它们会有“苏醒”的可能。

(2) 单纯孢疹病毒性脑炎(HSE)会对控制记忆、认知和情感等功能的大脑区域产生损伤。这与阿尔兹海默症的症状类似。

(3) AD患者的大脑中存在一些病原体,例如HSV1。

(4) 根据血清检测结果显示,HSV感染与AD病毒加剧有关联。

(5) 阿尔兹海默症病例特征中,一直存在炎症反应。

(6) 参与免疫功能的APOE基因被证实与AD有关。全基因组关联研究显示,其他免疫系统组件,包括病毒受体基因,都有可能进一步发展为AD致病因子。

(7) 灵长类动物、老鼠等模式动物都被发现阿尔兹海默症传播的病例。

直接证据:

(1) 人类大脑中艾滋、孢疹等病毒感染的人类大脑都曾被发现与AD类似的病理特征。过去的研究证实,AD临床和病理特征也同样出现在由幽门螺旋菌导致的梅毒病例中。

(2) 当感染了HSV1病毒或者细菌后,老鼠或者细胞都出现β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白折叠的典型病理特征。β-淀粉样前体蛋白(AβPP)会与HSV1直接互作。而抗病毒药物能够在体外试验中,阻止HSV1导致Aβ和Tau蛋白异常。

(3) AD早期症状之一是嗅觉障碍。嗅觉神经位于内嗅皮层外侧,是AD大脑神经元出现损失的初始区域。有研究推测,该区域可能是HSV1及其他病毒进入大脑开始侵染的最初位置,从而导致嗅觉出现问题。

虽然研究很多,但是依然不足以证实微生物导致阿尔兹海默症,而关于阿尔兹海默症会通过微生物传播的言论也难以令人信服。而文章作者们认为,微生物通过血液进入大脑后,处于潜伏期。一旦受免疫力、压力等内外界环境激活后,它们会直接损伤脑细胞或者引发继发性炎性反应,导致神经元变性死亡。他们希望能有更多针对微生物感染与AD相关性的研究开展。

日期:2016年3月15日 - 来自[技术要闻]栏目
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AD新药solanezumab复活记

阿尔茨海默症(AD)是引起老年性痴呆最常见的原因,大约50%~75%的痴呆由此引发。据世卫组织的数据,2012年为止,全球有3600万AD病人;预计到2030年将会翻倍至6500万人。此外,2012年,全球每年治疗和护理痴呆病人的花费为6040亿美元。AD疾病代表着巨大的未满足的医疗需求,因为现行疗法大约只能在6~12月内对大约50%的病人有效,而且不能延缓疾病进程。

今年7月公布的新证据,使得礼来的抗淀粉样β蛋白单抗solanezumab(LY-2062430)成为第一个能延缓AD进程的药物。

礼来通过新的分析手段得出结果:中度AD患者在早期接受Solanezumab治疗后,与后期接受治疗的病人对比,在认知能力和行为能力上都显示出了疗效。同时,后期接受治疗的病人即使再接受更长时间的治疗,其疗效也不如接受早期就接受治疗的病人。而这亦显示出早期诊断对AD的重要性。

淀粉样β蛋白(Abeta)研究曾经历失败,但目前其延缓疾病进展和预防疾病方面试验结果的曙光,令业界期待。solanezumab作为靶向于Abeta的单抗,其研发进展如何?同领域内的其他分子又是什么状况?

曾经的失败

对于AD的病因,目前仍有多种假说。现行疗法中的爱忆欣(Aricept),一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(盐酸多奈哌齐),仅能减轻认知痴呆的症状。以爱忆欣为例,在为期6~12个月的对照组试验中,仅能获得极有限的改善认知/行为能力。因此,要直接治疗AD,必须针对疾病引发的神经病变。

由于淀粉样β蛋白(Abeta)对神经生长、存活和愈后修复至关重要,因此由其前体的切割导致的淀粉样β蛋白错误折叠被认为是AD疾病恶化的关键因素。可溶性Abeta蛋白在神经元外以致密皮层淀粉蛋白的形式聚集,一直被认为与AD相关,具体如何引发AD仍不清楚,有一种假说认为聚集的淀粉样纤维蛋白会干扰细胞功能并引起细胞凋亡,更有证据证明可溶性Abeta蛋白有神经毒性。

事实上,靶向于Abeta的单抗solanezumab,多年来一直处于国际性AD会议的聚光灯下。

2002年,礼来的AD研究科学家发表了一项科研成果:对转基因小鼠注射鼠源Abeta抗体,在其大脑内仍有聚集的淀粉样纤维蛋白下改善了记忆缺失的症状。此方法的治疗原理是清除大脑内的淀粉样蛋白斑点及其他形式的Abeta蛋白,以延缓疾病进程。

solanezumba是针对Abeta蛋白中部结构域的人源化单抗。2006年,solanezumab的Ⅱ期临床试验开始,纳入健康志愿者和轻至中度AD患者。此试验发现,solanezumab能结合Abeta蛋白并导致其在试验参与者体内血液和脑脊液中含量增加,这证明了其设计原理的有效性。但是,患者的ADAS-Cog(阿兹海默症认知病量表)的认知得分并没有改善,这可能是因为试验时间较短。

2009年,礼来开始2个临床Ⅲ期试验(EXPEDITION1,2),以验证solanezumab在80周的治疗中能否延缓轻度-中度AD疾病的进程。然而2012年,这两个试验都没能达到认知和功能的首要终点。

另辟新途获得突破

随后,对EXPEDITION1的数据分析显示,其在中期-中度AD病人的亚组中改善了42%的认知能力下降,对EXPEDITION2的统计分析改为仅对中期病人的认知能力有改善情况,但仍未能达到终点。

不过,事先设定的对两个试验的数据进行的二次分析显示,与安慰剂相比,使用solanezumab的中期AD亚组病人中,有34%认知能力(ADAS-Cog)的下降得到了延缓;病人的行为能力(ADCS-iADL,阿尔茨海默症活动量表)有18%的下降得到了延缓。这些数据提振了继续研发这个药物的热情。

2010年,礼来启动了全球范围内的临床Ⅲ期EXPEDITION EXT试验,评估solanezumab服用104周后的安全性和有效性,使用新的“延后-开始”分析方法。

这一试验被寄予厚望。就在2015年7月第一期疗效数据公布前,礼来股价在6月较年初上涨26%,一周内上涨了7%。

EXPEDITION EXT的数据显示,早治疗组和晚治疗组在认知能力量表和行为能力量表得分差别与先前EXPEDITION试验中,solanezumab和安慰剂组的得分差别类似,在52周的治疗后仍然有显著差别。因此,中期AD患者在早期接受治疗后,其疗效优于后期接受治疗的患者。

这是第一次有数据显示抗淀粉样蛋白药物能延缓AD疾病进程。有分析师认为,如果试验成功,礼来将在2017年开始市场营销的工作,试验本身将于2018年11月结束。有分析师预测其销售额将从2017年的3100万美元增加到2020年的7.4亿美元。

此外,EXPEDITION EXT试验的数据显示淀粉样蛋白斑点的减少,同时将在EXPEDITION 3试验中增加PET扫描,以进一步确认药物的疗效。目前发现solanezumab有可能增加心血管副作用,这一事件也将在EXPEDITION3中进一步检验。

此外,礼来决定研究solanezumab对AD的预防作用。对无症状AD患者的试验(A4)于2014年初开始,预计2020年结束,试验人群包括脑部Abeta蛋白含量升高且已有先期症状的老年患者,研究solanezumab对有逐渐失忆风险的老年患者的记忆缺失保护作用。如果solanezumab能延缓或预防尚未出现记忆征兆的个体的AD进程,患者的生活质量将得到极大改善。

有分析师指出,如果solanezumab的预防作用被证明有效,那么其年销售额将会非常惊人,至少超过100亿美元。

早期诊断是关键 solanezumab曾经遭遇失败,却仍引发巨大关注。现在仍不清楚它的潜在商业峰值,因为目前AD基本通常都在晚期才被诊断发现,而solanezumab已证明的临床益处在早期治疗。2012年,WHO认为AD是公共健康领域的主要目标,并推荐国际间合作项目应聚焦于早期诊断的改善。

诊断仍是应对AD疾病的主要问题,即使在高收入国家,也只有大约20%~50%的AD案例得到了诊断,而且通常都是在晚期才得到确诊。阿尔茨海默症协和首席科学官Maria Carrillo评述,如果solanezumab在早/晚治疗分组中的疗效得到证实,将对AD疾病的早期诊断的意义提供最有力的证据。

solanezumab是否能在尚未出现记忆问题的个体中延缓或预防AD,是否能改善这些患者随后的生活质量,都尚不清晰。考虑到AD治疗市场有巨大的未满足需求,延缓病程疗法的市场将会非常巨大。能延缓AD疾病进程5年的药物,如在2025年投入使用,预计在2050年将使美国国内的患者减少570万(42%),对应将可能从总共1.1万亿美元的支出中节省3670亿美元。

进行中的研究(EXPEDITION3和A4试验)将证明solanezumab是否对中期AD患者提供临床益处。同时,即将启动的针对早期-中期AD的crenezumabⅢ期临床试验让人期待,gantenerumab对AD预防的DIAN-TU试验数据,以及aducanumab也值得期待。而早期及时诊断是益处最大化的关键。 

日期:2015年10月15日 - 来自[新药]栏目

阿尔茨海默氏症的基因组学研究

 随着我国老龄人口的快速增加,“老龄化社会”已经成为关乎人口、疾病和经济学研究的重要问题。而阿尔茨海默氏症,作为老年人口的多发疾病,近几年得到了社会的广泛关注。

“与其他疾病一样,人在出生、成长、衰老到死亡的过程中不断地与周围环境产生交互作用。基因与环境共同影响着阿尔茨海默氏症的病发情况。”近日,在中国科技馆举办的“中科馆大讲堂”上,中科院北京基因组所研究员雷红星如是说。

老年人的高风险疾病

阿尔茨海默氏症(以下简称AD)是脑部神经性退行性疾病。“国际国内研究都表明,AD的发病与人体的整体系统相关。这意味着AD患者不仅仅局限于脑部,而且整个身体发生了变化。”雷红星提示道。

AD是老年人的高风险疾病。西方国家的统计数据显示,AD在美国有500万患者。按人口比例推算,中国AD患者的数量应该是很庞大的。2000~2013年,诸如艾滋病、心脏病、中风等疾病的致死因素呈下降趋势,但AD的致死率却呈上升状态,这表明直至目前我们还尚未找到攻克这个疾病的有效办法。

“AD最初的症状是记忆缺失,在大概七八年的疾病恶化过程中,该病对人脑部的损害越来越严重。我们知道,人的行为基本受脑部特定区域控制,大脑特定部位的损害会反过来体现在人的行为当中。最终导致老人失去生活自理能力。”雷红星说道。

雷红星介绍,AD发病的风险因素很多,第一个是年龄,年龄越大,患此疾病的风险就越高。“一般来说,85岁之后有40%~50%的概率会得此疾病。女性的认知能力下降速度随着年龄的增长要快一些,风险要高一些。教育程度低的人群患此疾病的风险要高一些。”雷红星解释道。

科学研究表明,AD的发病和健康、环境、生活习惯之间的关系是错综复杂的。不良的饮食习惯、缺乏锻炼和炎症性疾病,如心脏病、中风、高血压等循环系统疾病,糖尿病、肥胖、脂肪堆积等代谢系统疾病,与导致罹患AD的风险提高相关。国外最新研究则印证了不良生活方式其实是通过影响基因功能,从而最终导致疾病。

“相比于高脂、高糖、高盐、高热量的饮食,鱼虾、素食的饮食习惯可以降低AD的患病风险。运动和锻炼对降低患病风险也有好处。体力和智力方面的活动需得到同等重视。智力方面需做一些挑战自己的事情,比如从来没画过画的人学习画画,没写过书法的人学习书法,总之就是刺激大脑神经元的兴奋性。此外还要多与家人交流、与社会打交道。”雷红星说道。

不同类型AD与基因的关系

2009年,英国和法国两个科研小组分别在新一期英国《自然·遗传学》杂志上报告说,他们新发现3个与阿尔茨海默氏症有关的基因。

由英国加的夫大学研究人员领导的研究小组报告说,他们进行了迄今最大规模的阿尔茨海默氏症基因研究,共分析了超过1.6万人的基因图谱,最终发现了名为CLU和PICALM这两个基因与阿尔茨海默氏症有关。

另一个由法国研究人员领导的研究小组报告说,他们分析了数千名阿尔茨海默氏症患者的基因图谱,在发现CLU基因与这一病症有关的同时,还发现一种名为CR1的基因也与阿尔茨海默氏症有关。

据雷红星介绍,AD分为早发型和晚发型,早发型一般发病于30~60岁,多与家族遗传直接相关。

“早发型AD绝大多数是由三个基因的突变造成的。如果一个家庭中父母任意一方带有此基因突变,而孩子又通过遗传得到此基因突变的话,那么对早发型AD来说将具有决定性作用。”不过,雷红星接着解释道,早发型AD在AD发病人群中占到的比例很小,一般在5%以下,大多数AD患者是晚发型,占到全部发病的95%。“晚发型AD则与这三个基因的突变没什么关系。”

晚发型AD的风险基因中,风险最大的是APOE。最常见的APOE基因型是Ⅲ型,有80%以上的正常人群是Ⅲ型,还有大概百分之十几的Ⅳ型,以及更少数的II型,其中导致AD风险的基因型是Ⅳ型。“如果一对染色体中的一条携带Ⅳ型APOE基因,则患病的风险比常人高三倍以上。若一对染色体都携带Ⅳ型APOE基因则风险在十倍以上。”雷红星说道。

AD发生机制研究新进展

AD的发生通常经历以下四个阶段。AD前期称之为“轻度认知障碍”,其表现为记忆力比同龄老人差,行动不便,嗅觉衰退。轻度AD患者的表现为迷路、算数字经常算错,重复问同样的问题、处理日常事务的能力下降、性格和行为方面的异常和变化。中度AD患者无法辨认熟悉的人,无法学习新的东西,无法做有复杂程序性的事情,无法适应新的环境,易有恐惧情绪。重度AD患者无法与人正常交流,只能依靠别人照顾,常年卧床不起。“确诊一个人是否已经患有AD需要认知测试,其中有关于记忆力、注意力、解题、记数等等的测试,同时需要做常规的血检、尿检、脑影像等排除其他疾病的可能。”雷红星说。

人们一般认为脑萎缩是衰老时不可避免的问题,人的脑容量会随着年龄的增长一点点变小。不过据雷红星介绍,AD患者除了脑容量变小外,还有一些更严重的问题。

上世纪80年代中期,“淀粉样蛋白假说”被提出,该假说认为,是大脑中的淀粉样蛋白沉积引发了神经元纤维缠结阻塞神经元内部,导致神经细胞死亡及炎症,恶性循环性的大量细胞死亡随即出现。

研究发现,健康的神经元是清晰且干净的,而AD患者的神经元的间隙有斑块,神经元中还有缠结。这些斑块和缠结是怎么来的呢?

“斑块的组成部分是APP基因编码的蛋白质剪切形成的肽段,正常情况下,它是帮助神经传导的,不正常集聚情况下,会阻碍神经的传导。除此之外,宏观方面神经网络会在这种情况下出现局部断裂。”雷红星解释道。

一般认为,在AD的个体发病历程中,出现记忆问题之前的十年左右时间,大脑中的神经元即开始出现斑块和缠结。所以,一旦临床上诊断出AD患者确诊患病,脑部的神经元及神经网络问题可能已经有了长达十几年的积累。

“可见,早期诊断在AD的发病机制中就显得尤为重要。”雷红星说道。

AD的基因组学研究方法

最后,雷红星介绍了AD的基因组学的三个前沿热点方向。

第一是用芯片或测序技术研究AD的遗传风险。早发型AD一般通过家系进行研究。对早发型AD遗传的家族中患病和未患病人进行基因检测,二者对比即可发现哪些位点发生了突变,哪些突变导致发病。晚发型AD一般只能作全基因组研究,全基因组有几十亿个碱基,芯片技术只能涵盖其中重要的常见变异位点,要想知道更全的信息需要全基因组测序技术。

脑转录组也是AD基因组学研究的重要方向之一。一些AD病人在去世前同意在去世后将脑部捐出来,进行脑部神经元研究,以观察其基因表达与正常人的差异。这类实验的难度在于要测RNA,而RNA是不稳定的,要测其基因表达必须要在其宣布死亡几个小时之内进行样本冻存,这在伦理上也在讨论当中。

干细胞技术可以把体细胞转化为干细胞和神经细胞等特定类型的细胞。干细胞技术在AD领域也有广泛的应用前景,比如研究AD风险基因变异的分子机理,以及潜在的神经再生和修复等方面的应用等。“不过这些还都在起步和探索阶段。”雷红星最后说道。

日期:2015年9月13日 - 来自[技术要闻]栏目
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阿尔茨海默氏症的基因组学研

  随着我国老龄人口的快速增加,“老龄化社会”已经成为关乎人口、疾病和经济学研究的重要问题。而阿尔茨海默氏症,作为老年人口的多发疾病,近几年得到了社会的广泛关注。

  “与其他疾病一样,人在出生、成长、衰老到死亡的过程中不断地与周围环境产生交互作用。基因与环境共同影响着阿尔茨海默氏症的病发情况。”近日,在中国科技馆举办的“中科馆大讲堂”上,中科院北京基因组所研究员雷红星如是说。

  老年人的高风险疾病

  阿尔茨海默氏症(以下简称AD)是脑部神经性退行性疾病。“国际国内研究都表明,AD的发病与人体的整体系统相关。这意味着AD患者不仅仅局限于脑部,而且整个身体发生了变化。”雷红星提示道。

  AD是老年人的高风险疾病。西方国家的统计数据显示,AD在美国有500万患者。按人口比例推算,中国AD患者的数量应该是很庞大的。2000~2013年,诸如艾滋病、心脏病、中风等疾病的致死因素呈下降趋势,但AD的致死率却呈上升状态,这表明直至目前我们还尚未找到攻克这个疾病的有效办法。

  “AD最初的症状是记忆缺失,在大概七八年的疾病恶化过程中,该病对人脑部的损害越来越严重。我们知道,人的行为基本受脑部特定区域控制,大脑特定部位的损害会反过来体现在人的行为当中。最终导致老人失去生活自理能力。”雷红星说道。

  雷红星介绍,AD发病的风险因素很多,第一个是年龄,年龄越大,患此疾病的风险就越高。“一般来说,85岁之后有40%~50%的概率会得此疾病。女性的认知能力下降速度随着年龄的增长要快一些,风险要高一些。教育程度低的人群患此疾病的风险要高一些。”雷红星解释道。

  科学研究表明,AD的发病和健康、环境、生活习惯之间的关系是错综复杂的。不良的饮食习惯、缺乏锻炼和炎症性疾病,如心脏病、中风、高血压等循环系统疾病,糖尿病、肥胖、脂肪堆积等代谢系统疾病,与导致罹患AD的风险提高相关。国外最新研究则印证了不良生活方式其实是通过影响基因功能,从而最终导致疾病。

  “相比于高脂、高糖、高盐、高热量的饮食,鱼虾、素食的饮食习惯可以降低AD的患病风险。运动和锻炼对降低患病风险也有好处。体力和智力方面的活动需得到同等重视。智力方面需做一些挑战自己的事情,比如从来没画过画的人学习画画,没写过书法的人学习书法,总之就是刺激大脑神经元的兴奋性。此外还要多与家人交流、与社会打交道。”雷红星说道。

  不同类型AD与基因的关系

  2009年,英国和法国两个科研小组分别在新一期英国《自然·遗传学》杂志上报告说,他们新发现3个与阿尔茨海默氏症有关的基因。

  由英国加的夫大学研究人员领导的研究小组报告说,他们进行了迄今最大规模的阿尔茨海默氏症基因研究,共分析了超过1.6万人的基因图谱,最终发现了名为CLU和PICALM这两个基因与阿尔茨海默氏症有关。

  另一个由法国研究人员领导的研究小组报告说,他们分析了数千名阿尔茨海默氏症患者的基因图谱,在发现CLU基因与这一病症有关的同时,还发现一种名为CR1的基因也与阿尔茨海默氏症有关。

  据雷红星介绍,AD分为早发型和晚发型,早发型一般发病于30~60岁,多与家族遗传直接相关。

  “早发型AD绝大多数是由三个基因的突变造成的。如果一个家庭中父母任意一方带有此基因突变,而孩子又通过遗传得到此基因突变的话,那么对早发型AD来说将具有决定性作用。”不过,雷红星接着解释道,早发型AD在AD发病人群中占到的比例很小,一般在5%以下,大多数AD患者是晚发型,占到全部发病的95%。“晚发型AD则与这三个基因的突变没什么关系。”

  晚发型AD的风险基因中,风险最大的是APOE。最常见的APOE基因型是Ⅲ型,有80%以上的正常人群是Ⅲ型,还有大概百分之十几的Ⅳ型,以及更少数的II型,其中导致AD风险的基因型是Ⅳ型。“如果一对染色体中的一条携带Ⅳ型APOE基因,则患病的风险比常人高三倍以上。若一对染色体都携带Ⅳ型APOE基因则风险在十倍以上。”雷红星说道。

  AD发生机制研究新进展   AD的发生通常经历以下四个阶段。AD前期称之为“轻度认知障碍”,其表现为记忆力比同龄老人差,行动不便,嗅觉衰退。轻度AD患者的表现为迷路、算数字经常算错,重复问同样的问题、处理日常事务的能力下降、性格和行为方面的异常和变化。中度AD患者无法辨认熟悉的人,无法学习新的东西,无法做有复杂程序性的事情,无法适应新的环境,易有恐惧情绪。重度AD患者无法与人正常交流,只能依靠别人照顾,常年卧床不起。“确诊一个人是否已经患有AD需要认知测试,其中有关于记忆力、注意力、解题、记数等等的测试,同时需要做常规的血检、尿检、脑影像等排除其他疾病的可能。”雷红星说。

  人们一般认为脑萎缩是衰老时不可避免的问题,人的脑容量会随着年龄的增长一点点变小。不过据雷红星介绍,AD患者除了脑容量变小外,还有一些更严重的问题。

  上世纪80年代中期,“淀粉样蛋白假说”被提出,该假说认为,是大脑中的淀粉样蛋白沉积引发了神经元纤维缠结阻塞神经元内部,导致神经细胞死亡及炎症,恶性循环性的大量细胞死亡随即出现。

  研究发现,健康的神经元是清晰且干净的,而AD患者的神经元的间隙有斑块,神经元中还有缠结。这些斑块和缠结是怎么来的呢?

  “斑块的组成部分是APP基因编码的蛋白质剪切形成的肽段,正常情况下,它是帮助神经传导的,不正常集聚情况下,会阻碍神经的传导。除此之外,宏观方面神经网络会在这种情况下出现局部断裂。”雷红星解释道。

  一般认为,在AD的个体发病历程中,出现记忆问题之前的十年左右时间,大脑中的神经元即开始出现斑块和缠结。所以,一旦临床上诊断出AD患者确诊患病,脑部的神经元及神经网络问题可能已经有了长达十几年的积累。

  “可见,早期诊断在AD的发病机制中就显得尤为重要。”雷红星说道。

  AD的基因组学研究方法

  最后,雷红星介绍了AD的基因组学的三个前沿热点方向。

  第一是用芯片或测序技术研究AD的遗传风险。早发型AD一般通过家系进行研究。对早发型AD遗传的家族中患病和未患病人进行基因检测,二者对比即可发现哪些位点发生了突变,哪些突变导致发病。晚发型AD一般只能作全基因组研究,全基因组有几十亿个碱基,芯片技术只能涵盖其中重要的常见变异位点,要想知道更全的信息需要全基因组测序技术。

  脑转录组也是AD基因组学研究的重要方向之一。一些AD病人在去世前同意在去世后将脑部捐出来,进行脑部神经元研究,以观察其基因表达与正常人的差异。这类实验的难度在于要测RNA,而RNA是不稳定的,要测其基因表达必须要在其宣布死亡几个小时之内进行样本冻存,这在伦理上也在讨论当中。

  干细胞技术可以把体细胞转化为干细胞和神经细胞等特定类型的细胞。干细胞技术在AD领域也有广泛的应用前景,比如研究AD风险基因变异的分子机理,以及潜在的神经再生和修复等方面的应用等。“不过这些还都在起步和探索阶段。”雷红星最后说道。

日期:2015年9月11日 - 来自[技术要闻]栏目
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