美国一个研究团队在新一期《癌症研究》杂志上发表报告说,一种名为PEAK1的酪氨酸激酶可能是胰腺导管腺癌的早期生物标记,这一发现有助于将来开发针对这种致命癌症的新疗法。
据美国全国癌症研究所公布的数据,胰腺导管腺癌是全美第四大癌症死因。由于胰腺肿瘤生长过程中没有明显症状,很多患者检查出患病时已处晚期。5年生存率只有3%至5%。因此,发现胰腺导管腺癌的早期生物标记,对治疗具有相当重要的作用。
PEAK1是一类可加速化学反应的激酶,也是很多细胞功能的“开关”。加利福尼亚大学圣迭戈分校的研究人员发现,在相关的肿瘤活组织中,能清楚发现PEAK1的踪迹,并且它在患者胰腺内的水平也会显著提高。此外,由于它的催化活性对这类癌症细胞扩散具有重要作用,因此能成为胰腺导管腺癌的有效生物标记以及分子药物的标靶。
报告还说,研究人员将实验鼠肿瘤细胞中的PEAK1敲除后,肿瘤会明显变小,肿瘤细胞也无法有效转移。
内布拉斯加大学医学院副教授阿伦·萨森评论说,上述研究增进了人们对胰腺导管腺癌发病机理的理解,有助于开发针对这类癌症的新疗法。
美国加州大学圣地亚哥分校医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员发现一种新的生物标志物和胰腺癌的治疗靶标。相关论文发表在5月15日的Cancer Research杂志上。
胰腺癌是引发癌症相关死亡的第四大原因,初诊患者的平均存活时间不到一年,只有3%至5%的患者有5年生存率。因此,迫切需要的生物标志物来识别胰腺癌发病的初期,这一标志物可能也是可行的药物靶标。
加州大学圣迭戈分校病理学和穆尔斯癌症中心博士后研究人员,文章第一作者Jonathan Kelber博士说:我们发现,激酶PEAK1在胰腺癌早期就被打开。 这种蛋白质在患者的肿瘤切片中很容易被检测出来。
PEAK1是一种酪氨酸激酶,在许多细胞功能中起到“开”或“关闭”作用。胰腺癌患者PEAK1表达的增加,催化胰腺癌肿瘤细胞增殖,使得PEAK1作为一种生物标志物和小分子药物治疗的靶点。
此外胰腺癌进展期间PEAK1的水平也增加,科学家们发现PEAK1肺肿瘤的生长和转移是必要的。
Kelber说:PEAK1是一个重要的信号枢纽,能调节细胞迁移和增殖。我们发现如果你把它敲除,肿瘤在临床前小鼠模型中的形成会很小,也未能有效转移。
每年在美国就有成千上万名患者因胰腺癌死亡,仅有大约1/4的患者可以在标准化疗药物吉西他滨的帮助下战胜癌魔。但值得庆幸的是,研发线上的一些药物在早期临床试验中已显示出对患者的优越性
两位不同领域的巨人——高科技的标尺史蒂夫·乔布斯和2011年诺贝尔生物或医学奖得主、免疫学专家拉尔夫·斯坦曼,近期都死于不同类型的胰腺癌。他们的离世也把全球的目光引向了最具致命性的癌症之一——胰腺癌。其实,生物技术公司和肿瘤研究人员已经在多年前就开始专注这一外分泌腺癌症了。
在两位巨人离世后,这些项目也为成千上万与胰腺癌斗争的患者带来了希望。这些药物大多数是处于晚期开发阶段,也就是说,从开发商已经提供的一些证据表明,这些药物在早期临床试验中可使患者获益。
遗憾的是,每年仅在美国就有成千上万名患者因胰腺癌死亡的现实并没有得到改观。由于许多患者未能在早期发现此病,因此,手术往往不是胰腺癌患者的合适选择,仅有大约1/4的患者可以在标准化疗药物吉西他滨的帮助下战胜癌魔。据估计,2011年美国会有37660人因胰腺癌死亡。生物技术公司正在寻求治疗胰腺癌的药物,美国咨询公司Fiercebiotech最近发布了制药行业最有前途的的5只胰腺癌治疗药物(见附表)。
NO.1 Ganitumab(AMG479)
安进公司的晚期胰腺癌的候选药物Ganitumab(AMG479)是一种单克隆抗体,旨在阻止一种肿瘤生长未受抑制的化学信号。Ganitumab靶点是1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R),IGF-1R对细胞生长和生存调节具有重要的作用。安进公司的研究人员希望通过抑制IGF-1R,延缓胰腺癌肿瘤的生长并增加患者的总生存期。
在中期阶段的研究中,患者接受Ganitumab联合标准的胰腺癌治疗药物吉西他滨治疗6个月后,总生存率为57%,高于单用吉西他滨药物(50%)。美国投资资讯及分析网站SeekingAlpha注意到,Ganitumab组患者中位总生存期为8.7个月,标准疗法为5.9个月。今年年初,安进公司启动了Ganitumab的Ⅲ期研究。到2013年10月,825名患者的研究结果将会公布。该药物治疗其他癌症适应症的测试处于早期阶段。
安进公司的首席科学家佩德罗贝尔·特兰在2009年的一个发布会上曾说:“我们知道,胰岛素样生长因子在癌症的发展尤其是在调节细胞存活中发挥着重要的作用,Ganitumab是第一只专门靶向作用于这些生长因子受体而又与密切相关的胰岛素受体无交叉反应的药物。”
安进公司与日本武田合作对Ganitumab进行开发。2008年,两家公司签署了一份协议,授予武田对安进公司12只临床开发候选药物在日本开发和商业化的独占权,当然也包括Ganitumab。
NO.2 GV1001
在2011年年初发表的一篇关于GV1001的文章引起了人们的关注,GV1001是由英国癌症研究中心资助韩国公司KAEL-GemVax开发的一只治疗胰腺癌疫苗。
GV1001目前在英国的53家医院对不适合手术的转移性胰腺癌患者进行晚期临床试验(TeloVac研究)。TeloVac研究招募了1100多名患者。
GV1001是由存在于癌细胞表面上的蛋白质端粒酶片段组成。该疫苗可促进免疫系统细胞识别端粒酶。随着免疫系统对蛋白质的识别,研究人员希望机体和标准的化疗药物联合发现和摧毁胰腺癌细胞。患者在使用GV1001前15分钟应用一只被称为GM-CSF的生长因子,有研究人员称,此举可提高疫苗的疗效。
TeloVac试验比较了GV1001+吉西他滨和罗氏公司的抗癌药物希罗达,预计2012年年底将会公布研究结果。GV1001同时在美国和挪威进行着研究。GV1001也正在对治疗治疗其它癌症进行研究,对肺癌的试验预计在今年开始。
NO.3 Hyper Acute Pancreas
Hyper Acute Pancreas是New Link Genetics公司开发的一只晚期癌症疫苗,该疫苗采用的是癌症免疫疗法,是利用免疫系统攻击胰腺癌细胞。目前New Link Genetics公司正在对Hyper Acute Pancreas进行Ⅲ期临床试验,以评估其对大约700名1期和2期胰腺癌患者的疗效。Hyper Acute Pancreas作为手术后胰腺癌的辅助治疗已获得了FDA的快速审评通道和罕见病药物地位。
Hyper Acute Pancreas是由两种相同剂量、非患者特定胰腺癌细胞系通过遗传设计表达的一种称为α-Ga的酶组成。这种酶在人胰腺癌细胞是不存在的,但New Link Genetics公司通过遗传设计的胰腺癌细胞与自然形成的疾病都具有一些相同的分子。New Link Genetics公司认为,机体将会攻击遗传设计的细胞,在这个过程中,免疫系统能够识别和破坏疾病的自然发生过程。
2010年5月,New Link Genetics公司在结束的一项Hyper Acute Pancreas联合标准药物对70名患者进行治疗结果显示积极性后,又开始启动Ⅲ期临床试验。研究达到了既定的中位无病生存期14.2个月的主要目标,试验也达到了总存活率的次要终点,接受Hyper Acute Pancreas疫苗治疗的患者1年后存活率为86%。Hyper Acute Pancreas高剂量治疗的患者中位无病生存期为15.3个月。
截至2011年9月,在美国52家医院为晚期试验已招募了1161例患者,该公司预计到2013年完成Ⅲ期临床试验患者的招募。另外,NewLinkGenetics公司正在对Hyper Acute Pancreas治疗黑色素瘤和肺癌进行研究。
NO.4GI-4000
Globe Immune公司开发的Tarmogens技术是用于研究治疗癌症和传染性疾病的靶向分子免疫原。利用Tarmogens技术开发的肿瘤候选物GI-4000是一种治疗Ras蛋白的变异引起的胰腺癌疫苗。
在2007年和2010年,Globe Immune公司分别获得了4100万美元和1750万美元的风险投资,并与Celgene公司达成开发癌症疫苗的协议,获得了4000万美元的预付款,最终将会获得总额5亿美元的资助。
随后,GlobeImmune公司削减了25%员工,不过Globe Immune公司指出,这是为了精简其业务,并且不会放弃任何开发项目。
Globe Immune公司的Tarmogen技术是使用转基因的重组贝克酵母菌进行表达目标蛋白,进而刺激免疫系统的T细胞对抗预期的靶点。Globe Immune公司的CMO和研发部副总裁大卫·阿潘乐称:“我们使用重组贝克酵母菌,主要是因为它到了不该去的地方,将对免疫系统产生可怕的威胁。通过对贝克酵母菌进行遗传修饰携带突变的Ras蛋白。把这些携带热灭活蛋白的贝克酵母菌注射到患者体内,促使免疫系统攻击的这些‘骗子’(携带热灭活蛋白的贝克酵母菌)。免疫系统在这个过程中学会了如何识别和消除身体其他部位的这些蛋白质(Ras蛋白)。”
Globe Immune公司在两年前已经完成了GI-4000治疗胰腺癌Ⅱ期临床试验的患者招募工作。部分结果在2011年年底公布,全部结果预计在2012年中期公布。此外,GlobeImmune公司正在开展GI-4000治疗非小细胞肺癌和大肠癌的开发。
NO.5MM-398
目前还没有批准可用于转移性胰腺癌患者因化疗药物吉西他滨治疗失败的药物,但总部设在马萨诸塞州剑桥的MerrimackPharmaceutical公司的MM-398也许可以为上述患者带来新的希望。中期研究显示,MM-398可能具有很好的前景,而且MerrimackPharmaceutical公司计划MM-398在2011年年底进入Ⅲ期临床试验。
MM-398属于纳米药物,是由已批准的化疗药物伊立替康通过微小的脂质体颗粒封装,提高其抗癌疗效。在最近的一项无对照Ⅱ期临床试验中,40名胰腺癌症患者服用此药后,中位总生存期为22.4周。1/5的患者存活期超过一年。
MerrimackPharmaceutical公司计划首次公开募股1.72亿美元,其中1700万~2200万美元用于MM-398的Ⅲ期临床试验。预计纳入转移性胰腺癌患者250例,比较MM-398和化疗药物5-FU与亚叶酸钙等化疗药物的疗效。这一试验将决定着MerrimackPharmaceutical公司的MM-398是否会进入胰腺癌治疗市场,以及患者获得新的侵略性肿瘤治疗药物的新希望。
今年5月,在看到了MM-398积极的Ⅱ期研究数据后,MerrimackPharmaceutical公司与中国台湾智擎生技制药股份有限公司签署授权暨合作契约,智擎公司同意将MM-398在欧洲及亚洲(中国台湾地区除外)之开发、制造与商品化等权利,回馈授权予MerrimackPharmaceutical公司,PharmaEngine只保留了在台湾实验性药物的权利。今年7月,美国FDA批准MM-398作为治疗胰腺癌患者的罕见病药物地位,如果该药获得批准,将给予MerrimackPharmaceutical公司7年的市场独占权。另外,MerrimackPharmaceutical公司正在对MM-398治疗多种类型的肿瘤进行开发。值得一提的是,MM-398的原研厂家为HermesBioSciences,2009年,MerrimackPharmaceutical公司通过并购获得了此药的所有权。


