主题：胰腺

    美国一个研究团队在新一期《癌症研究》杂志上发表报告说，一种名为ＰＥＡＫ１的酪氨酸激酶可能是胰腺导管腺癌的早期生物标记，这一发现有助于将来开发针对这种致命癌症的新疗法。

    据美国全国癌症研究所公布的数据，胰腺导管腺癌是全美第四大癌症死因。由于胰腺肿瘤生长过程中没有明显症状，很多患者检查出患病时已处晚期。５年生存率只有３％至５％。因此，发现胰腺导管腺癌的早期生物标记，对治疗具有相当重要的作用。

    ＰＥＡＫ１是一类可加速化学反应的激酶，也是很多细胞功能的“开关”。加利福尼亚大学圣迭戈分校的研究人员发现，在相关的肿瘤活组织中，能清楚发现ＰＥＡＫ１的踪迹，并且它在患者胰腺内的水平也会显著提高。此外，由于它的催化活性对这类癌症细胞扩散具有重要作用，因此能成为胰腺导管腺癌的有效生物标记以及分子药物的标靶。

    报告还说，研究人员将实验鼠肿瘤细胞中的ＰＥＡＫ１敲除后，肿瘤会明显变小，肿瘤细胞也无法有效转移。

    内布拉斯加大学医学院副教授阿伦·萨森评论说，上述研究增进了人们对胰腺导管腺癌发病机理的理解，有助于开发针对这类癌症的新疗法。

美国加州大学圣地亚哥分校医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员发现一种新的生物标志物和胰腺癌的治疗靶标。相关论文发表在5月15日的Cancer Research杂志上。

胰腺癌是引发癌症相关死亡的第四大原因，初诊患者的平均存活时间不到一年，只有3％至5％的患者有5年生存率。因此，迫切需要的生物标志物来识别胰腺癌发病的初期，这一标志物可能也是可行的药物靶标。

加州大学圣迭戈分校病理学和穆尔斯癌症中心博士后研究人员，文章第一作者Jonathan Kelber博士说：我们发现，激酶PEAK1在胰腺癌早期就被打开。 这种蛋白质在患者的肿瘤切片中很容易被检测出来。

PEAK1是一种酪氨酸激酶，在许多细胞功能中起到“开”或“关闭”作用。胰腺癌患者PEAK1表达的增加，催化胰腺癌肿瘤细胞增殖，使得PEAK1作为一种生物标志物和小分子药物治疗的靶点。

此外胰腺癌进展期间PEAK1的水平也增加，科学家们发现PEAK1肺肿瘤的生长和转移是必要的。

Kelber说：PEAK1是一个重要的信号枢纽，能调节细胞迁移和增殖。我们发现如果你把它敲除，肿瘤在临床前小鼠模型中的形成会很小，也未能有效转移。

    每年在美国就有成千上万名患者因胰腺癌死亡，仅有大约1/4的患者可以在标准化疗药物吉西他滨的帮助下战胜癌魔。但值得庆幸的是，研发线上的一些药物在早期临床试验中已显示出对患者的优越性 

    两位不同领域的巨人——高科技的标尺史蒂夫·乔布斯和2011年诺贝尔生物或医学奖得主、免疫学专家拉尔夫·斯坦曼，近期都死于不同类型的胰腺癌。他们的离世也把全球的目光引向了最具致命性的癌症之一——胰腺癌。其实，生物技术公司和肿瘤研究人员已经在多年前就开始专注这一外分泌腺癌症了。 

    在两位巨人离世后，这些项目也为成千上万与胰腺癌斗争的患者带来了希望。这些药物大多数是处于晚期开发阶段，也就是说，从开发商已经提供的一些证据表明，这些药物在早期临床试验中可使患者获益。 

    遗憾的是，每年仅在美国就有成千上万名患者因胰腺癌死亡的现实并没有得到改观。由于许多患者未能在早期发现此病，因此，手术往往不是胰腺癌患者的合适选择，仅有大约1/4的患者可以在标准化疗药物吉西他滨的帮助下战胜癌魔。据估计，2011年美国会有37660人因胰腺癌死亡。生物技术公司正在寻求治疗胰腺癌的药物，美国咨询公司Fiercebiotech最近发布了制药行业最有前途的的5只胰腺癌治疗药物（见附表）。 

    NO.1 Ganitumab（AMG479） 

    安进公司的晚期胰腺癌的候选药物Ganitumab（AMG479）是一种单克隆抗体，旨在阻止一种肿瘤生长未受抑制的化学信号。Ganitumab靶点是1型胰岛素样生长因子受体（IGF-1R），IGF-1R对细胞生长和生存调节具有重要的作用。安进公司的研究人员希望通过抑制IGF-1R，延缓胰腺癌肿瘤的生长并增加患者的总生存期。 

    在中期阶段的研究中，患者接受Ganitumab联合标准的胰腺癌治疗药物吉西他滨治疗6个月后，总生存率为57％，高于单用吉西他滨药物（50％）。美国投资资讯及分析网站SeekingAlpha注意到，Ganitumab组患者中位总生存期为8.7个月，标准疗法为5.9个月。今年年初，安进公司启动了Ganitumab的Ⅲ期研究。到2013年10月，825名患者的研究结果将会公布。该药物治疗其他癌症适应症的测试处于早期阶段。 

    安进公司的首席科学家佩德罗贝尔·特兰在2009年的一个发布会上曾说：“我们知道，胰岛素样生长因子在癌症的发展尤其是在调节细胞存活中发挥着重要的作用，Ganitumab是第一只专门靶向作用于这些生长因子受体而又与密切相关的胰岛素受体无交叉反应的药物。” 

    安进公司与日本武田合作对Ganitumab进行开发。2008年，两家公司签署了一份协议，授予武田对安进公司12只临床开发候选药物在日本开发和商业化的独占权，当然也包括Ganitumab。 

    NO.2 GV1001 

    在2011年年初发表的一篇关于GV1001的文章引起了人们的关注，GV1001是由英国癌症研究中心资助韩国公司KAEL-GemVax开发的一只治疗胰腺癌疫苗。

GV1001目前在英国的53家医院对不适合手术的转移性胰腺癌患者进行晚期临床试验（TeloVac研究）。TeloVac研究招募了1100多名患者。 

    GV1001是由存在于癌细胞表面上的蛋白质端粒酶片段组成。该疫苗可促进免疫系统细胞识别端粒酶。随着免疫系统对蛋白质的识别，研究人员希望机体和标准的化疗药物联合发现和摧毁胰腺癌细胞。患者在使用GV1001前15分钟应用一只被称为GM-CSF的生长因子，有研究人员称，此举可提高疫苗的疗效。 

    TeloVac试验比较了GV1001+吉西他滨和罗氏公司的抗癌药物希罗达，预计2012年年底将会公布研究结果。GV1001同时在美国和挪威进行着研究。GV1001也正在对治疗治疗其它癌症进行研究，对肺癌的试验预计在今年开始。 

    NO.3 Hyper Acute Pancreas 

    Hyper Acute Pancreas是New Link Genetics公司开发的一只晚期癌症疫苗，该疫苗采用的是癌症免疫疗法，是利用免疫系统攻击胰腺癌细胞。目前New Link Genetics公司正在对Hyper Acute Pancreas进行Ⅲ期临床试验，以评估其对大约700名1期和2期胰腺癌患者的疗效。Hyper Acute Pancreas作为手术后胰腺癌的辅助治疗已获得了FDA的快速审评通道和罕见病药物地位。 

    Hyper Acute Pancreas是由两种相同剂量、非患者特定胰腺癌细胞系通过遗传设计表达的一种称为α-Ga的酶组成。这种酶在人胰腺癌细胞是不存在的，但New Link Genetics公司通过遗传设计的胰腺癌细胞与自然形成的疾病都具有一些相同的分子。New Link Genetics公司认为，机体将会攻击遗传设计的细胞，在这个过程中，免疫系统能够识别和破坏疾病的自然发生过程。 

    2010年5月，New Link Genetics公司在结束的一项Hyper Acute Pancreas联合标准药物对70名患者进行治疗结果显示积极性后，又开始启动Ⅲ期临床试验。研究达到了既定的中位无病生存期14.2个月的主要目标，试验也达到了总存活率的次要终点，接受Hyper Acute Pancreas疫苗治疗的患者1年后存活率为86％。Hyper Acute Pancreas高剂量治疗的患者中位无病生存期为15.3个月。 

    截至2011年9月，在美国52家医院为晚期试验已招募了1161例患者，该公司预计到2013年完成Ⅲ期临床试验患者的招募。另外，NewLinkGenetics公司正在对Hyper Acute Pancreas治疗黑色素瘤和肺癌进行研究。 

    NO.4GI-4000 

    Globe Immune公司开发的Tarmogens技术是用于研究治疗癌症和传染性疾病的靶向分子免疫原。利用Tarmogens技术开发的肿瘤候选物GI-4000是一种治疗Ras蛋白的变异引起的胰腺癌疫苗。 

    在2007年和2010年，Globe Immune公司分别获得了4100万美元和1750万美元的风险投资，并与Celgene公司达成开发癌症疫苗的协议，获得了4000万美元的预付款，最终将会获得总额5亿美元的资助。 

随后，GlobeImmune公司削减了25％员工，不过Globe Immune公司指出，这是为了精简其业务，并且不会放弃任何开发项目。 

    Globe Immune公司的Tarmogen技术是使用转基因的重组贝克酵母菌进行表达目标蛋白，进而刺激免疫系统的T细胞对抗预期的靶点。Globe Immune公司的CMO和研发部副总裁大卫·阿潘乐称：“我们使用重组贝克酵母菌，主要是因为它到了不该去的地方，将对免疫系统产生可怕的威胁。通过对贝克酵母菌进行遗传修饰携带突变的Ras蛋白。把这些携带热灭活蛋白的贝克酵母菌注射到患者体内，促使免疫系统攻击的这些‘骗子’（携带热灭活蛋白的贝克酵母菌）。免疫系统在这个过程中学会了如何识别和消除身体其他部位的这些蛋白质（Ras蛋白）。” 

    Globe Immune公司在两年前已经完成了GI-4000治疗胰腺癌Ⅱ期临床试验的患者招募工作。部分结果在2011年年底公布，全部结果预计在2012年中期公布。此外，GlobeImmune公司正在开展GI-4000治疗非小细胞肺癌和大肠癌的开发。 

    NO.5MM-398 

    目前还没有批准可用于转移性胰腺癌患者因化疗药物吉西他滨治疗失败的药物，但总部设在马萨诸塞州剑桥的MerrimackPharmaceutical公司的MM-398也许可以为上述患者带来新的希望。中期研究显示，MM-398可能具有很好的前景，而且MerrimackPharmaceutical公司计划MM-398在2011年年底进入Ⅲ期临床试验。 

    MM-398属于纳米药物，是由已批准的化疗药物伊立替康通过微小的脂质体颗粒封装，提高其抗癌疗效。在最近的一项无对照Ⅱ期临床试验中，40名胰腺癌症患者服用此药后，中位总生存期为22.4周。1/5的患者存活期超过一年。 

    MerrimackPharmaceutical公司计划首次公开募股1.72亿美元，其中1700万～2200万美元用于MM-398的Ⅲ期临床试验。预计纳入转移性胰腺癌患者250例，比较MM-398和化疗药物5-FU与亚叶酸钙等化疗药物的疗效。这一试验将决定着MerrimackPharmaceutical公司的MM-398是否会进入胰腺癌治疗市场，以及患者获得新的侵略性肿瘤治疗药物的新希望。 

    今年5月，在看到了MM-398积极的Ⅱ期研究数据后，MerrimackPharmaceutical公司与中国台湾智擎生技制药股份有限公司签署授权暨合作契约，智擎公司同意将MM-398在欧洲及亚洲（中国台湾地区除外）之开发、制造与商品化等权利，回馈授权予MerrimackPharmaceutical公司，PharmaEngine只保留了在台湾实验性药物的权利。今年7月，美国FDA批准MM-398作为治疗胰腺癌患者的罕见病药物地位，如果该药获得批准，将给予MerrimackPharmaceutical公司7年的市场独占权。另外，MerrimackPharmaceutical公司正在对MM-398治疗多种类型的肿瘤进行开发。值得一提的是，MM-398的原研厂家为HermesBioSciences，2009年，MerrimackPharmaceutical公司通过并购获得了此药的所有权。

在几乎所有胰腺癌中发现的一个突变蛋白不但在癌症的形成中而且在癌症持续的生长中发挥着重要的作用，根据密歇根大学综合癌症中心研究人员的一项新研究。这一发现为开发新的疗法治疗这种致命性疾病提供了可能的靶标。
研究人员已经知道，Kras基因中的突变导致了胰腺癌的形成。这些突变在常见的癌前病变中也经常看到，意味着它在胰腺癌中发挥了早期作用。
这项新研究，发表于2月份的Journal  of  Clinical  Investigation上。研究发现，在小鼠中突变的Kras也能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤。当研究人员关闭Kras后，肿瘤消失了并且没有复发的迹象。
研究人员能够在设计的小鼠模型中操纵Kras基因，在癌症发展的各个时间点对Kras进行研究。在癌前病变中，关闭Kras消除了小鼠中的肿瘤，胰腺组织恢复正常，没有复发的迹象。在浸润性癌中，失活Kras杀死了癌细胞，但在胰腺中留下了类似纤维的疤痕，肿瘤没有复发。
研究人员希望这一发现能为未来的药物开发提供基础。
\"目前还没有药物特异性靶向Kras，但有些药物是靶向于Kras下游的细胞过程。接下来我们需要弄清楚Kras下游的这些因子哪些对胰腺癌来说是重要的，\"U-M医学院助理教授、细胞发育生物学博士Marina  Pasca  di  Magliano说。
已知Kras在肺癌和结肠癌中也发挥着作用。但它可能在胰腺癌中发挥着最大的作用，有超过90%的胰腺癌中都有突变的Kras。胰腺癌是最致命的癌症类型之一，约4%的患者在诊断后能生存5年。这种病常常在诊断后没有可选的手术，而且它对已知可用的化疗药物都有抗性。
\"在对这种疾病有一个更好的理解基础上，迫切需要一个更好的治疗胰腺癌的新疗法。目前我的实验室正在寻找Kras的下游抑制剂，尝试找到最好的靶标，\"Pasca  di  Magliano说。
更多消息请见：Journal  of  Clinical  Investigation,  Vol.  122,  No.  2,  February  2012。

哈佛大学生物发酵工程Wyss研究所与波士顿儿童医院进行研究合作，开发出了一种\"聪明的\"可注射纳米疗法，此法可被设计为选择性地递送药品至胰腺细胞。虽然这种纳米技术还需要开展大量的测试和改进才能用于临床治疗，但它能通过增加治疗效果和减少副反应而潜在地改善I型糖尿病的治疗。
此方法可使体外研究的药物疗效增加200倍，这是由于这些纳米材料保护药物免于降解和浓缩药物于关键靶组织的能力，例如产生胰岛素的胰腺细胞区域。疗效急剧增加也意味着治疗需要更小剂量的药物，那么将大大地减少毒副作用同时降低治疗的费用。
本研究由怀斯学院创始主任Donald  Ingber博士、波士顿儿童医院前博士后研究员Kaustabh  Ghosh博士主持。他们的研究结果发表在新一期Nano  Letters。Ingber也是哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学的犹大福克曼教授、哈佛大学工程与应用科学学院生物工程学教授。Ghosh现在是河滨加利福尼亚大学生物工程学助理教授。Wyss学院博士后研究员Umai  Kanapathipillai  和  Netanel  Korin也投入到这项工作中，就如Jason  McCarthy所做的一样，他是哈佛大学医学院放射学助理教授、马萨诸塞州总医院化学助理。
I型糖尿病，常常攻击儿童和年轻人，是一种慢性衰弱性疾病，这种病是机体免疫系统逐步破坏胰腺中生产胰岛素的细胞。根据青少年糖尿病研究基金会的资料，在美国多达300万人患此疾病，每年新诊断病例为约为30000例。发生I型糖尿病风险预测的准确度可达90%，此病可能会导致严重的并发症如肾衰竭、失明。但是对于已鉴定为糖尿病高风险人群的干预治疗一直非常有限，这是因为许多全身性疗法为达到有效的治疗效果而使用高剂量的药物，结果导致严重的副作用而被禁止用于临床。
I型糖尿病使人们陷入长期患病境地以及可怕的治疗费用，我们希望所开发的可设计的纳米疗法将对人们未来的生活产生重大的积极的影响。
利用可被设计的递送药物或治疗性干细胞至特定疾病位点的纳米粒子，是全身性治疗的一个很好的替代疗法，可获得因治疗剂量显著降低而更少副作用的改善反应。到目前为止，这种纳米疗法已被首先开发为治疗癌症，因为他们可以通过血管渗漏定向于肿瘤。如何开发出一些方法能将药物定向递送至那些不易靶向的组织中，一直以来都是个难题。研究小组通过使用一个独特的定位肽分子创造了\"聪明的\"纳米粒子来解决这一问题，这种\"聪明的\"纳米粒子可以找出并结合胰岛中的毛细血管，这些血管滋养产生胰岛素的细胞，在疾病发作期间风险性最高。
此研究由Wyss研究所支持以及一项来自美国国家卫生研究院的SysCODE  (Systems-Based  Consortium  for  Organ  Design  and  Engineering)立项支持，该SysCODE立项支持了7个临床和学术机构致力于开发诱导器官再生的新方法，其中包括胰腺。

2012年1月9日，据《每日科学》报道，根据美国斯坦福大学医学院的研究，一个众所周知负责控制DNA如何表达的蛋白复合物起到了以前未预料到的预防胰腺癌的作用。
科学技术的进步使得研究人员能够将正常和肿瘤的DNA进行比较分析，分析结果表明，斯坦福大学研究小组检查的70例胰腺癌患者中，约三分之一其多亚基SWI/SNF蛋白复合物中至少一个亚基被删除、突变或重排。此外，研究人员发现，恢复所丢失基因的表达能够减缓体外培养的胰腺癌细胞的生长，并导致它们进入一种引人注目的被称为\"衰老\"的状态。
\"这的确是很强的基因证据，证明这个复合物在胰腺癌中起着作用，\"病理学副教授Jonathan  Pollack博士说，\"这表明SWI/SN复合物的影响与其他知名的肿瘤抑制基因如p53齐名了。\"
1月9日在线发表于《国家科学院论文集》（PNAS）的文章中，Pollack为通讯作者，第一作者为研究生Hunter  Shain。
先前的研究一直未发现SWI/SN复合物抑制肿瘤的作用，这是因为能导致复合物丧失功能的改变广泛分布于复合物的5个亚基中。换句话说，一个人的胰腺癌可能含有一个蛋白亚基的突变或缺失，而另一个人可能在不同的亚基上有变化。单独考虑的话，每一种变化发生的频率相对较低。
Shain和Pollack使用了一种叫做阵列比较基因组杂交的方法，或者叫比较基因组杂交，针对正常和癌变的胰腺上皮细胞的基因组中不同的地方。这个过程依赖于单链DNA寻求和结合到它的互补序列的能力。通过比较肿瘤和正常的DNA结合到一系列参考序列的相对的数量，研究人员可以知道癌细胞是否包含在整个基因组特定区域遗传物质的缺失或扩增。这些拷贝数的变化往往发生在调节细胞生长失控的重要的基因或区域。
研究人员检查了大约70个不同的胰脏癌样本，包括约翰霍普金斯大学医学院的合作者提供的标本。48例来自于患者原始癌症样本已被哄诱在免疫缺陷小鼠上生长;  22例作为实验室培养的癌细胞株维持着。Shain将参考DNA序列的高密度阵列用于比较基因组杂交，这让他得到比以前更高的分辨率鉴定出了扩增或删除区域，将感兴趣的区域缩小到只有几千个碱基长的区域，而不是一大片的DNA序列。
当研究人员在分析阵列CGH结果时，他们发现许多已知的胰腺癌相关基因，同时也发现了一些新的候选基因。尤其是，他们发现SWI/SNF复合物的单个亚基的基因在约5％至10％的癌症样本中被改变了--一个有趣的发现，但在正常情况下并不足以引发立即开展进一步的调查。然而，当把这些亚基一并考虑时，Shain和Pollack意识到，超过三分之一的癌症样本中五个亚基中至少一个亚基的基因出现缺失、突变或重排。
\"我们的目的是鉴定涉及胰腺癌的新基因，\"Pollack说，  \"SWI/SN发挥了很重要的作用，这一发现令人兴奋。如果用其他方式，我们永远都不会发现它。它确实验证了全基因组分析的有效性。\"
然后，研究人员尝试用人工的方法增加在癌细胞中被删除亚基的基因表达。他们发现，在实验室条件下，这些胰腺癌细胞重新表达了缺失的蛋白质，减缓了生长甚至开始衰老、或进入永久静置的状态，而不是失控的分裂。
SWI/SN参与胰腺癌既令人兴奋又富有挑战性，因为它对基因表达的影响是全局性的。DNA通常是紧紧地打包捆绑在被称为组蛋白的蛋白质周围，而DNA和蛋白质的组合被称为染色质。  SWI/SN通过重新定位组蛋白使得DNA能够接触到转录因子，支配DNA作为模板合成RNA，RNA随后作为模板翻译出蛋白质，在细胞中发挥作用。
\"我们越来越意识到，染色质修饰和重塑在癌症中发挥了重要的作用，\"Pollack说，他指出，最近的其他一些研究也归位到了控制基因组结构的蛋白质上来。  \"我们现在想了解的是具体如何改变这种特殊的复合物来影响癌症的发展。主要的作用可能通过改变基因的表达能够达到。\"
研究人员现在正通过人为的过表达或阻断编码各种SWI/SNF亚基的基因的表达在查明具体哪些基因对于驱动人类胰腺细胞的生长是重要的。
除了Shain和Pollack，其他斯坦福大学的研究人员也参与了这项研究，包括研究生克Craig  Giacomini和病理学医学博士Karen  Matsukuma。
这项研究由国家癌症研究所和Lustgarten基金会支持。

胰腺在调节血液葡萄糖水平上发挥着关键性作用。它是通过胰腺β-细胞产生和释放的胰岛素来实现的。它也产生酶来有助于消化和吸收食物。胰腺不发育(pancreatic  agenesis)是一种罕见的疾病，患有这种病的人不能产生胰腺。
人们之前已经证实基因PDX1和PTF1A  发生的罕见突变会导致胰腺不发育，但是这些突变只在受这种疾病影响的少数家庭中鉴定到。直到现在，大多数这种病例的根本原因一直不清楚。
根据2011年12月11日发表在《自然-遗传学》(Nature  Genetics)期刊上的一篇论文，英国埃克塞特大学半岛医学和牙科学院(Peninsula  College  of  Medicine  and  Dentistry)科学家们领导的一个国际研究小组在27名胰腺不发育病人中的15名病人当中发现基因GATA6发生突变。这项研究证实GATA6在胰腺细胞发育中发挥着关键性作用。
这项发现特别令人吃惊，因为在模式动物小鼠中关闭基因GATA6似乎对它的胰腺发育并不重要。
半岛医学和牙科学院Andrew  Hattersley教授说，“这种罕见的基因疾病提供我们对胰腺如何发育一个令人吃惊的启示。是什么东西预先设置细胞成为胰腺β-细胞？我们的研究表明GATA6在这个过程中发挥非常重要的作用。我们希望这项关键性研究将有助于为I型糖尿病病人制造出β-细胞。”
尽管胰腺不发育是一种极其罕见的胰腺机能不良形式，但是更为常见的是糖尿病。在I型糖尿病中，免疫系统攻击并破坏胰腺β-细胞，身体就不能调节葡萄糖水平，而在II型糖尿病中，β-细胞数量逐渐减少直到它们停止发挥功能(通常在成年时候)。同样是半岛医学和牙科学院的Sian  Ellard教授补充道，“这项发现是可行的，因为新的测序方法意味着我们一次能够测试所有的基因信息，而且在全世界的医生帮助下，我们能够研究患有这种非常罕见疾病的27名病人。”