主题：耐药

　　一名身患重症肺炎的七旬老人，竟对17种抗生素产生了耐药性，“常用的抗生素对他都没有效果。 ”医生表示，如此广泛的耐药性，与其最初治疗使用的大量抗生素药物有关。

　　据了解，本市一些医疗机构已经建立了抗菌药物临床应用分级管理制度，依照相关规定将抗生素分为非限制使用、限制使用、特殊管理三类，分别由不同级别的医生对应使用。

　　患者对17种抗生素耐药，几乎“无药可医”

　　前不久，大连市第五人民医院收治了一名肺炎患者。“刚来时，患者的情况很不乐观。”五院呼吸科的主任医师李明说，通常情况下，对于这种重症患者，医生首先要在取过体液标本作相应细菌培养后，才开始选择敏感抗生素治疗。

　　“各种抗生素都有不同的作用特点，根据致病菌的敏感度选择抗生素，可以更加有针对性地选择治疗药物。 ”李明说，通过体液培养这一医疗手段，可以从17种常用抗生素中选出治疗效果最好的药物，“这17种抗生素几乎包括市面上所有常用的抗生素，比如青霉素类、头孢类……”

　　很快，这名患者的体液分析结果出来了，令人惊讶的是，患者的身体对抗生素产生了广泛而严重的耐药性。“如此广泛的耐药性，已将我们逼入近乎‘无药可用’的绝境。 ”李明说。

　　广泛耐药不罕见，与大量使用抗生素有关

　　据了解，患者刘老汉已年过七旬，之前的挺长一段时间里，刘老汉因肺炎反复发作，有过多次住院治疗的记录，其间大量使用过多种抗生素。专家经过多次会诊，最终选择了一种极少使用的抗生素，“这种抗生素的副作用非常大，目前在医疗系统内已基本达成能不用就不用的共识，但由于这名患者的特殊情况，我们选择这种药物也是不得已而为之。 ”李明说，经过系统地治疗，刘老汉的病情终于有所好转。

　　李明告诉记者，近几年具有广泛耐药性的患者并不罕见，“每个月都能遇到，最多一个月我们收治了五六名这样的患者。 ”李明说，这部分患者普遍年纪比较大，患有呼吸系统感染或尿路感染，经过一段时间的治疗后，有些患者很快“痊愈”了，但一停药便复发，且愈发严重。李明表示，由于这部分患者长期大量使用抗生素，有时甚至同时使用多种抗生素联合用药抗感染，导致患者身体产生耐药性。

　　526名患者，9成使用阿莫西林无效

　　采访中，多位药剂学专家表示，抗生素滥用已成为迫在眉睫的问题，如果不给予足够的重视，“无药可医”的局面很快就会袭来。据介绍，抗生素的耐药性是指当引发感染的微生物发生改变，使用于治疗引起感染的药物变得无效。滥用抗生素是造成耐药性的根本原因。抗生素耐药性的出现有可能造成现代医学的灾难，人们不得不花费巨大的代价不停研发新的抗生素，以应对不断出现的耐药性。

　　据介绍，抗生素的滥用通常有以下几种情况：个人的滥用，普通老百姓凭经验或药品说明书使用抗生素，剂量和服用期不科学；临床上的滥用，尽管抗生素对病毒并不发生作用，有些医务人员仍然使用抗生素治疗病毒性感染；养殖业和畜牧业广泛使用抗生素而产生人类的耐药性等。

　　一位医生告诉记者，五六年前，只有极罕见的少数患者具有耐药性，目前他接诊的患者三成以上有不同程度的耐药性。

　　今年3月份，大连市中心医院重症监护病房发表了一篇革兰氏阴性菌(主要为肠杆菌及非发酵菌)耐药性监测研究的文章，对2001年 7月至 2011年 7月8000余名ICU患者的病原菌培养结果进行了汇总分析。数据显示，非发酵菌中的铜绿假单胞菌共检出526株，对碳青霉烯类药物耐药率达49%-62%，对复方新诺明、阿莫西林的耐药率分别为90.7%、93.7%。这意味着，超过九成感染铜绿假单胞菌的患者使用复方新诺明、阿莫西林两种常用抗生素无效。有研究显示，不合理的单药应用及长时间轮流使用多种抗菌药物是导致泛耐药铜绿假单胞菌出现的重要因素。

　　抗菌药物已实行分级管理

　　记者走访中，多数业内人士表示，抑制医疗机构的“抗生素依赖症”，已经到了刻不容缓的时候。但像现在这样单靠呼吁医生提高医德来实现控制抗生素使用，显然并不能起到明显效果。一位业内人士说，“必须先从制度上控制住医疗机构使用抗生素的总量，然后再配合医德教育，这样才能起到实效。 ”抗菌药物不合理使用导致的细菌耐药，已经成为全球性的公共卫生问题。世卫组织将2011年世界卫生日的主题确定为“控制细菌耐药：今天不采取行动，明天将无药可用”。

　　继2011年组织开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动之后，卫生部于今年5月8日发布了《抗菌药物临床应用管理办法》。卫生部医政司司长王羽在接受记者采访时说，加强对抗菌药物临床应用管理，控制细菌耐药，是维护全人类自身健康的必然要求，也是控制不合理药物治疗费用的重要手段。(半岛晨报 记者佟亮)

　　东北新闻网

记者今天从军事医学科学院获悉，一种名叫氧化铝的纳米材料因能吸附水中的有机物、重金属等有害物质，而被不断应用于水源的净化处理。这种纳米材料可显著促进耐药基因在细菌之间的转移。国际著名学术刊物《美国科学院院报》（PNAS）以《纳米氧化铝促进质粒介导的多重耐药基因跨种属水平转移》为题刊发了他们的科学论文，并重点介绍了这项科学研究，这项科学发现在国际上尚属首次。

　　纳米技术正逐步应用到人们日常生活，然而，纳米材料的安全性问题也随即引起人们的高度关注。此外，“超级细菌”耐药性导致许多常用的抗生素类药物失去疗效，给人类健康造成巨大威胁，成为当前国内外医学界科技攻关的重大课题。纳米材料与细菌耐药性两个似乎不相关的事情，引起了军事医学科学院专家的关注。该院卫生学环境医学研究所李君文研究员带领课题组长年从事医学微生物安全评价与检测研究，并一直关注着纳米材料对环境中微生物的影响。课题组邱志刚博士和喻云梅博士经过5年潜心研究，通过大量实验发现，水中的纳米氧化铝可以促使耐药基因从大肠杆菌转入沙门氏菌的效率提高200倍。他们还发现即使以往很难发生耐药基因转移的不同种类细菌，在氧化铝纳米粒子的作用下耐药基因也发生了转移。由此可见，氧化铝纳米粒子大大加快了细菌获取耐药基因的速度。

　　中国科学院院士、该院贺福初院长告诉记者，这项原创性科学发现，不仅是细菌耐药性研究领域的原创性新认识，也是纳米材料生物安全研究领域的最新突破。它提醒人们不仅要重视纳米材料对经济社会发展和人类健康的巨大积极影响，而且要重视纳米材料在被广泛应用的同时，可能给环境和生态带来的危害，以及细菌耐药性转移和扩散的潜在危险。

　   3月21日，中国—欧盟遏制细菌耐药的合作在北京大学第一医院启动。中欧将于今年下半年召开细菌耐药专家研讨会，明确具体合作领域。欧盟卫生与消费者政策委员达利在启动会上说：“细菌不限国界，需要联合应对，欧盟将加强与中国在细菌耐药领域的合作，共同遏制细菌耐药。”

　　卫生部医政司司长王羽在启动会上说，近年来，部分国家和地区甚至出现了对几乎所有抗菌药物耐药的多重耐药细菌，人类再次面临感染性疾病的威胁，控制细菌耐药刻不容缓。中国卫生部采取了一系列措施推进抗菌药物临床合理应用，去年启动了为期3年的抗菌药物临床应用专项整治活动。今年，卫生部还将发布《抗菌药物临床应用管理办法》。

　　达利表示，过去20年里，滥用抗生素及新型有效药物的缺乏，加剧了细菌耐药性现象的发展。在欧盟，每年细菌耐药性造成25000人死亡。据欧洲疾病预防控制中心估计，欧盟每年因耐药性导致的附加医疗护理和生产力损失高达15亿欧元。欧盟将每年的11月18日设立为耐药日，并于去年11月发布了细菌耐药控制行动计划，提出了12条具体措施，包括加强合理使用抗生素的宣传，加强医院、诊所和其他场所的感染预防和控制措施，倡导密切合作以研发新型抗菌剂，发展或加强预防及控制耐药性的多边和双边合作等。

　　全国医院感染控制标准委员会主任委员、北京大学第一医院院长刘玉村认为，医院感染防控工作要从改善医院环境、加强医务人员培训管理和优化医护流程等方面着手，同时在临床用药时注意合理使用抗菌药物。

（来源：《健康报》）

编辑：玉洁

　　本报讯  (记者张灿灿)“我国细菌耐药情况较为严重，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对头孢西丁的耐药率分别为54.9%和79.4%。”北京大学临床药理研究所常务副所长吕媛引用2010年全国细菌耐药监测网的相关数据说。

　　据悉，卫生部于2004年成立了全国细菌耐药监测网。2010年该网对全国128家医院进行了监测，共收集到27.3万余株临床分离菌的监测数据。监测显示，主要临床分离致病细菌耐药率与2009年基本持平：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对头孢西丁耐药率分别为54.9%和79.4%；未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的葡萄球菌；革兰阴性肠杆菌中大肠埃希菌耐药比较突出，对喹诺酮类耐药率在60%以上，对三代头孢菌素中头孢噻肟和头孢曲松的耐药率都在60%以上；肺炎克雷伯菌耐药情况较大肠埃希菌稍好，耐药率约低15个百分点；铜绿假单胞菌对碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨基糖苷类的敏感率仍保持在70%以上；鲍曼不动杆菌仍是临床最棘手的细菌之一，对包括碳青霉烯类在内的大多数监测药物耐药率超过50%。

　　监测显示，碳青霉烯类药物对大肠埃希菌仍保持很高的抗菌活性，含酶抑制剂的复方抗菌药物(如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等)的耐药率仍保持在25%以下，而三代、四代头孢菌素的耐药率高于25%。氟喹诺酮类药物对社区感染细菌具有良好的抗菌活性(如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌)。大环内酯类药物(红霉素、阿奇霉素)对葡萄球菌、链球菌抗菌活性差，耐药率多超过70%。糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)和利奈唑胺对革兰阳性菌抗菌作用良好，尚未发现对利奈唑胺耐药的革兰阳性菌。磷霉素、米诺环素、氯霉素和呋喃妥因对部分细菌抗菌作用较强。

如果你愿意为不含杀虫剂和抗生素的肉类支付额外费用，那么你可能也会认为它们同样不含抗药性细菌。然而一项新的研究指出，事实并非如此。研究人员已然发现，地球上最危险耐药细菌的流行，在标有“无抗生素养殖”的零售猪肉产品和传统养殖得到的猪肉中是非常类似的。
  
抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）——通常无害的金黄色葡萄球菌的一种耐药形式——每年在美国导致18000人死亡，以及76000多人患病。这种细菌主要在医院传播，但在学校、监狱和更衣室也会感染这种细菌——据估计，1.5%的美国人在他们的鼻子中携带了MRSA。所有这一切都导致人们日益关注抗生素在农业中的使用，这种做法有可能使全世界数以亿计的食用动物成为耐药微生物的宿主。
  
从事葡萄球菌在人与动物间传播研究的美国爱荷华大学公共卫生学院的流行病学家Tara  Smith于是便寻思，肉类食品是否代表了另一种传播模式。在一项于1月出版的《科学公共图书馆—综合》（PLoS  ONE）上发表的新研究中，她和同事在两个养猪大州——爱荷华州与明尼苏达州——以及人口最稠密的新泽西州的36家不同商店中购买了各种各样的猪肉产品，总计395份。
  
在实验室中，研究小组将肉类样本与一种细菌生长介质混合在一起，从而使任何已有的细菌都能够生长。
  
研究人员发现，64.8%的样本呈葡萄球菌株阳性，6.6%的样本呈MRSA阳性。而被感染的比例在用传统方法饲养的猪（300个样本中有19例）和那些被标记有无抗生素的猪（95个样本中有7例）中是类似的。基因分型结果鉴定出几种众所周知的菌株，其中包括所谓的牲畜相关MRSA（ST398），以及常见的人类菌株；所有这些菌株在传统饲养以及无抗生素的猪肉中都被发现。
  
Smith表示，她对于这一结果感到很惊讶，这是因为具有抗药性的细菌通常都存在于那些用传统方法养殖的猪场中。
  
Smith说，这一研究揭示了从农场到餐桌的路径上的一个重要数据点，然而这些肉类食品中的MRSA来源尚不清楚。“这是很难搞清楚的。”耐药细菌的传播可能发生在抗生素使用与无抗生素操作之间，或者来自于农场工人自身。另一种可能是传播发生在肉食加工厂中。她说：“加工厂被认为在处理传统猪肉和有机猪肉之间已经被清理干净。但事实如何谁又知道呢？”
  
在最近的另一项研究中，来自美国印第安纳州普渡大学的研究人员发现，传统饲养得到的牛肉与青草喂养的动物感染耐抗生素大肠杆菌的可能性是相同的。而在同样是由他们完成的第二项研究中，标注“无抗生素添加”的禽肉制品同样携带了耐药的大肠杆菌和肠球菌。
  
主持上述两项研究的普渡大学食品安全专家Paul  Ebner表示：“真正的问题是，它们来自于何方，是农场时期，还是后农场时期？”并且最大的问题是，他说，“这对人类健康有影响吗？”

            从加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心得到的消息，该所的研究人员日前发现了一种细胞渗透肽。这种细胞渗透肽能够抑制丙型肝炎病毒（HCV）复制，从而降低肝癌和肝硬化的发生。该研究成果刊登在在线版的《Hepatology》上，1月31日的ScienceDaily也对该研究进行了相关报道。
              Samuel  French博士（此蛋白的发现者及论文的主要作者）和他的小组在研究过程中发现两种影响丙型肝炎病毒复制的分子因素，并利用质谱分析法确定了这两种分子分别是热休克蛋白（HSPs）40和70。French博士表示，以前的研究已经认识到HSP70参与了病毒感染的过程，在本次试验中，他们第一次证实了HSP40也参与了此过程。研究进一步指出，天然化合物槲皮素（Quercetin），可以抑制HSP40和HSP70的合成，从而阻断病毒入侵组织的过程。
              此次研究首次人工建立了NS5A/HSP70复合物模型。并证实，病毒非结构蛋白5A（NS5A）可以直接与HSP70结合形成NS5A/HSP70复合物。研究人员尝试通过各种生物肽来抑制HSP70的活性。
              “这项研究的重要性在于，我们已经发现了一种生物肽可以与此复合物的节点结合，从而避免蛋白质的相互作用和病毒的复制，”French说，“这将是一种重要的有效的抑制丙型肝炎病毒复制的途径。”
              目前大概有160,000,000人感染丙型肝炎，而常规的干扰素联合利巴韦林治疗的副作用是不容忽视的。在这种情况下，一种新型的分子蛋白靶向治疗药物就显得非常值得期待。
              “我们惊诧于这种生物肽是如此有效”French说，“尽管它不同于以往一些抗病毒药物的作用机制。”
              这项研究显示，在培养的组织中，肽段可以轻易地进入细胞，阻止病毒复制的级联反应。阻断HSP70蛋白（而非病毒蛋白），这样也降低了丙型肝炎病毒对生物肽产生抗药性的机会。
              “病毒没有直接的压力，可以减少其变异和产生耐药性的机会，”French解释到，“我们的目标是实现持续的病毒学应答，本质上是一种治愈，这意味着没有更多的病毒复制。目前的许多药物旨在阻止丙型肝炎复制，但是患者耐药是一个无法逾越的问题。每种药物都有10％至20％的病人对其耐药。而这种新的生物肽可能有助于降低抗药性的产生。”
              展望未来，French和他的研究小组正致力于改善这种新发现的生物肽的性能，例如提高它的亲和力，减小它的分子量，增加细胞的渗透力和肝细胞的靶向性，经过改良的生物肽将进行动物模型的试验。
              考虑到这种生物渗透肽在病毒翻译过程中潜在作用，其应用于对常规疗法耐药的患者将成为其治疗丙型肝炎的一个新亮点。

　　近年来，临床抗感染治疗面临的挑战不断增加。由多重耐药菌引起的院内感染严重影响了医疗安全和患者安全，已经成为医院感染的重要挑战。多重耐药菌（MDRO）主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药性的细菌。这些细菌往往是造成临床抗感染治疗失败的原因。更值得关注的是，多重耐药菌的发生率正逐年升高。

　　上海市复旦大学附属中山医院感染科胡必杰主任介绍说，多重耐药菌院内感染已成为延长患者住院时间、增加医疗费用和导致患者死亡的重要原因，如治疗不及时，甚至可能引发患者死亡。因此，有效控制耐药性现状，推广合理使用抗菌药势在必行，有效快速地控制感染是降低患者死亡率的关键。

　　近日，新一代超广谱抗生素"泰阁"在中国市场上市。辉瑞公司的抗多重耐药菌的静脉注射用抗菌药“泰阁”（替加环素）被俗称为“老虎素”，能克服常见的外排泵和核糖体保护等细菌耐药机制。泰阁不易产生耐药性，适用范围更广，突破性地同时覆盖耐药阴性菌、耐药阳性菌、厌氧菌及非典型病原体，可以治疗多种现有抗生素无效的耐药菌感染，甚至包括了谈之色变的“超级细菌”。值得关注的是，有些强效抗菌药物在治病的同时有较大的肝肾副作用，而泰阁为双通道排泄，肝肾安全性良好。

　　临床研究数据表明，泰阁具有广谱抗菌的作用，且能有效地对抗多种耐药性细菌，其抗菌谱比目前市售的其他强效广谱抗生素都要广泛。研究数据显示，泰阁对大多数耐药菌（除铜绿假单胞菌外）均具有很高的敏感率。

　　胡必杰表示，泰阁的上市为广大医务工作者提供了一种可在严重感染治疗初期病原菌尚未明确时进行治疗的全新选择，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用安全方便，每12小时用一次即可。

　　辉瑞中国总经理吴晓滨博士表示：“我们非常高兴能借助泰阁的上市为中国抗感染领域提供新的治疗方案，以积极应对多重耐药菌挑战。辉瑞公司将凭借其在抗生素领域领先的研发能力和药物组合，全力推动中国抗感染事业的发展和用药水平的提高。”

(责任编辑：金丰杰)

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来自英国癌症研究所剑桥研究院的研究人员领导的一个研究小组在最新一期（1月4日）出版的《自然》（Nature）杂志上宣称，他们在新研究中证实乳腺癌对标准激素治疗产生耐受的原因是因为雌激素受体发生了重编程结合到了基因组的不同位点。该研究发现为开发出克服耐药的新治疗策略，以及可用于预测患者耐药可能性的诊断方法提供了重要的线索。
“研究证实了不同的肿瘤类型之间雌激素受体的结合模式存在着显著的差异，”瑞典卡罗林斯卡研究所临床内分泌学家Karin  Dahlman-Wright（未参与该研究）说：“如果我们能够找到新策略改变受体的结合模式，或能促使肿瘤对内分泌治疗敏感。”
文章的共同作者、英国癌症研究所肿瘤生物学家Jason  Carroll说，大约3/4的乳腺癌需借助于雌激素受体维持生长。雌激素受体通常在细胞质中自由浮动，直至与雌激素结合。受体复合物随后移位到细胞核结合下游成千上万的基因并激活它们转录，为肿瘤生长助力。临床常规的雌激素治疗——他莫西芬注射或其他的芳香酶抑制剂——主要是通过阻断受体与雌激素结合，抑制下游基因激活，来阻止肿瘤生长的。
然而大量的乳腺癌会对激素治疗产生耐受，在给予常规治疗的情况下仍继续生长。在过去的数年里，Carroll及同事针对来源于转移性肿瘤的细胞系开展了研究，发现耐药性和非耐药性的肿瘤结合的基因存在着显著的差异。
为了鉴定雌激素结合模式是否真的在患者肿瘤中存在差异，研究小组对来自17名乳腺癌患者的肿瘤组织进行了检测。利用染色质免疫沉淀技术，研究人员从癌组织中分离出了雌激素受体以及受体结合物。为了鉴别雌激素受体结合的基因，研究人员对抽提物进行了测序。他们发现因耐药而最终死亡的患者的雌激素受体结合到了不同的基因亚群上——这些基因确保了即使在雌激素治疗的情况下仍为肿瘤生长助力。
然而仍然存在一个待解的问题，就是耐药肿瘤是如何改变药物结合雌激素受体的？其中一种可能是通过FOXA1蛋白，体外实验证实FOXA1蛋白可帮助解开染色质致密结构，使其他转录因子获得与DNA结合的机会。事实上，研究人员也发现在结合位点的附近富集了高水平的FOXA1，且95%的转移性癌组织样品中均有FOXA1蛋白表达。研究人员推测耐药肿瘤有可能是借助于变异的FOXA1蛋白帮助重编程雌激素受体结合到了基因组的不同位点，从而导致了对雌激素治疗耐受。
贝勒医学院肿瘤生物学家Rachel  Schiff（未参与钙研究）认为，在耐药转变过程中FOXA1的作用是作为主导因素，还是其他蛋白的随从作用因子，目前尚难以做出结论。为了验证这一猜想，研究人员还需要进一步开展基因敲除实验进行检测。
如果FOXA1就是乳腺癌耐药的罪魁祸首，那么早日开发出靶向该蛋白的药物或可帮助阻止耐药发生。此外，如果这一研究发现能够在更多的肿瘤样本中得到验证，那么研究人员或还可借助于检测雌激素受体的结合模式来预测患者的疾病预后。
（生物通：何嫱）