主题:绿脓杆菌

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头号“杀手”细菌绿脓杆菌传播机制被揭示

绿脓杆菌是一种在自然界广泛存在的机会性致病菌。由于它对多种抗生素具备耐受性,且可轻易粘附在各种医疗器械及伤口表面,因此在医院内发生的致死急性感染约90%以上都来自绿脓杆菌的感染。另外,绿脓杆菌可在囊肿纤维化病人肺部形成多细菌的聚集体即生物被膜,造成无法治疗的慢性感染并最终导致患者肺衰竭死亡。可以说,绿脓杆菌是免疫缺失患者,如重度烧伤患者、艾滋病患者,以及囊肿纤维化患者的头号杀手。   

目前国际上关于绿脓杆菌抗菌表面的研究很多,但一般关注于表面的物理化学修饰以减少细菌表面粘附达到抗菌效果,对其如何粘附到像皮肤这类软表面以及在这种软表面上传播的机制还不清楚。

中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室金帆教授课题组长期专注于绿脓杆菌在表面运动、适应、发展的机制研究,取得了一系列重要成果。在国家自然科学基金的资助下,近日他们在该领域又取得新的重要突破:发现在软表面爬行的绿脓杆菌可利用其菌毛的伸展和收缩实现高速弹射运动,使表面的有效粘度极大地降低,从而减小细菌爬行时的阻力。这种独特的适应机制可以极大地帮助细菌在软表面上的扩张,大大增加了细菌在各种软组织表面如烧伤表面上形成细菌聚集体的可能性,从而造成无法治愈的感染。

专家称,该发现对于理解绿脓杆菌对器官组织(通常为软表面)造成感染的初始机制具有重大意义。该成果近期发表在国际著名学术期刊《自然—通讯》上。合肥微尺度物质科学国家实验室博士研究生张荣荣和化学物理系博士研究生倪磊为共同第一作者。

日期:2015年2月9日 - 来自[技术要闻]栏目

中国科大发现绿脓杆菌表面运动和适应机制


中国科大发现绿脓杆菌表面运动和适应机制

绿脓杆菌是一种在自然界广泛存在的机会性致病菌。由于它对于多种抗生素具备耐受性,多数(约90%)在医院内发生的致死急性感染都来自绿脓杆菌的感染。另外,绿脓杆菌可在囊肿纤维化病人肺部形成生物被膜造成无法治疗的慢性感染导致患者肺衰竭死亡。可以说绿脓杆菌是免疫缺失患者和囊肿纤维化患者的头号杀手。

近日,中国科学技术大学教授金帆课题组在绿脓杆菌表面运动和适应性方面取得新的突破:他们发现在软表面爬行的绿脓杆菌可利用其菌毛在表面上高速弹射,弹射运动对表面的高速剪切可使表面的有效粘度极大降低,从而减小细菌在表面爬行时的能量耗散。这种独特的适应机制可以极大地帮助细菌在软表面上的分散和传播,这项发现对于理解绿脓杆菌对器官组织(通常为软表面)造成感染的初始机制具有重大意义。该研究成果发表于Nature communications。中国科大博士生张荣荣和倪磊为论文共同第一作者。

金帆课题组主要专注于绿脓杆菌在表面运动、适应、发展的机制研究。近年来,课题组与其在美国加州大学洛杉矶分校的合作者在该领域连续做出了重大突破并在国际上产生广泛影响,其中包括:发现了绿脓杆菌在表面上“行走”的运动机制(Science,330,197,2010),发现了绿脓杆菌在表面上“弹射”的运动机制(PNAS,108,12617,2011),发现了绿脓杆菌在表面上对运动轨迹跟随的机制(Nature,497,388,2013)。

上述研究工作得到了国家自然科学基金委的资助。

日期:2015年2月2日 - 来自[技术要闻]栏目

中国科大揭示绿脓杆菌传播机制

 

本报讯(记者杨保国)中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室金帆教授课题组近日在绿脓杆菌传播机制方面取得新突破,对于理解绿脓杆菌对器官组织(通常为软表面)造成感染的初始机制具有重大意义。该成果近期发表在《自然—通讯》

绿脓杆菌是一种广泛存在的机会性致病菌。它对多种抗生素具备耐受性,且可轻易黏附在各种医疗器械及伤口表面,在医院内发生的致死急性感染约90%以上都来自绿脓杆菌的感染。另外,绿脓杆菌可在囊肿纤维化病人肺部形成多细菌的聚集体,造成无法治疗的慢性感染导致患者肺衰竭死亡。可以说,绿脓杆菌是免疫缺失患者,如重度烧伤患者、艾滋病患者和囊肿纤维化患者的头号杀手。

目前国际上关于绿脓杆菌抗菌表面的研究很多,但一般关注于表面的物理化学修饰以减少细菌表面黏附达到抗菌效果,对其如何黏附到像皮肤这类软表面以及在软表面上传播的机制还不清楚。

金帆课题组发现,在软表面爬行的绿脓杆菌可利用其菌毛的伸展和收缩,实现高速弹射运动,使表面的有效黏度极大降低,从而减小细菌爬行时的阻力。这种独特的适应机制可以极大帮助细菌在软表面上扩张,大大增加了细菌在各种软组织表面,例如烧伤表面上形成细菌聚集体的可能性,从而造成无法治愈的感染。

 

日期:2015年2月2日 - 来自[待分类信息]栏目

J Bacteriol:绿脓杆菌最新研究进展两则

揭示绿脓杆菌绕过信号分子c-di-GMP途径装配IV型菌毛的分子机制 近日,国际著名杂志Journal of Bacteriology上刊登了国外研究人员的最新研究成果“Type IV pilus assembly in Pseudomonas aeruginosa over a broad range of c-di-GMP concentrations”,文章中,研究者揭示了铜绿假单胞菌可以绕过c-di-GMP信号分子来合成IV型菌毛。

铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性机会致病菌,又名绿脓杆菌,可以利用IV型菌毛来进行蹭行运动(twitching motility)最终吸附到环境中可以吸附的表面,对于细菌感染至关重要。

菌毛的装配需要FimX,FimX为一个GGDEF/EAL蛋白结构域,可以结合并且水解c-di-GMP。缺少FimX的细菌失去了蹭行运动的能力以及微菌落形成的能力。

蹭行运动是铜绿假单胞菌IV型菌毛介导的一种细菌运动,对于细菌生物被膜的形成以及别的细菌行为非常重要,同时蹭行运动也对细菌感染病人甚至引发严重的囊性纤维化至关重要。

研究报告中,研究者在突变体fimX中进行了基因外抑制实验,结果发现该突变可以恢复表面菌毛的装配能力,更有意思的是,研究者也观察到,细菌菌毛的装配需要FimX,而且需要FimX的过程可以绕过高浓度的胞外c-di-GMP信号分子。

发现影响绿脓杆菌毒力的两个I型信号肽酶LepB和PA1303

近日,国际著名杂志《细菌学杂志》Journal of Bacteriology上刊登了伦敦皇后玛丽大学的研究者的最新研究成果“Pseudomonas aeruginosa possesses two putative Type 1 signal peptidases , LepB and PA1303,each with distinct roles in physiology and virulence”,文章中,研究者揭示了绿脓杆菌的两个I型信号肽酶LepB和PA1303,而且进一步研究发现,这两个肽酶在细菌的生理学和毒力上扮演着不同的角色。

I型信号肽酶(Type I signal peptidases,SPases)是细菌细胞质的膜结合酶,可以清除分泌过程中异位蛋白质的N端信号肽,SPases也是特殊的丝氨酸蛋白酶类,可以催化丝氨酸-赖氨酸二联体合成。

在革兰氏阴性菌中,SPases介导的信号肽清除可以释放蛋白质进入细胞周质空间。在绿脓杆菌中,其毒力因子包含了许多I型信号肽酶,包括弹性蛋白酶LasA和LasB,外毒素A和β-内酰胺酶AmpC等,而且I型信号肽酶在绿脓杆菌的毒力发挥上扮演着重要角色。

在文章中,研究者通过在绿脓杆菌基因组进行Spase类似物比对,发现了基因lepB和PA1303具有信号肽酶的功能,进一步研究发现,LepB拥有了革兰氏阴性菌所有的SPase,而基因PA1303和细菌的毒力有密切关系。最后作者表示,这两个基因具有分子信号肽酶的功能,而且对于绿脓杆菌的生理功能和毒力发挥必不可少,而且未来这两个基因有可能是新药的研发靶点。

日期:2012年8月6日 - 来自[技术要闻]栏目

研究发现与绿脓杆菌感染易感性相关遗传变异

患有囊肿性纤维化的个体患者具有较高的绿脓杆菌感染风险,而绿脓杆菌感染又与长期性肺部疾病加重和存活率降低有关。最新一期《自然—遗传学》上的一项报告解析出若干与绿脓杆菌感染症的易感性有关的遗传变异。

为了鉴定出影响绿脓杆菌感染风险的宿主遗传因子,Michael Bamshad、 Mary Emond等人使用了一种极端表现型研究设计方案,选择那些处于表现型分布两端的患者,并结合了外显子测序手段。作为美国国立心肺血液研究所(NHLBI)的外显子测序计划(ESP)的一部分,此次研究对43名初步感染绿脓杆菌的患者以及48名从未感染过绿脓杆菌的年长患者进行了外显子测序。结果发现,DCTN4中的数个变异与肿囊性纤维化患者体内的绿脓杆菌的首次空气传染、慢性感染以及黏液型绿脓杆菌存在关联。他们继续对696名肿囊性纤维化患者进行检测,验证了上述发现。

日期:2012年7月18日 - 来自[遗传与基因组]栏目

J Biol Chem:研究者发现绿脓杆菌外毒素Y新的致病机制


2012年5月25日,国际著名杂志Journal of Biological Chemistry上刊登了美国南亚拉巴马大学研究人员的最新研究成果“Pseudomonas aeruginosa Exotoxin Y is a Promiscuous Cyclase that Increase Endothelial Tau Phosphorylation and Permeability”,文章中,研究者揭示了绿脓杆菌的外毒素T(ExoY)是一种泛宿主化的环化酶,可以增加内皮细胞Tau蛋白的磷酸化以及细胞通透性。

绿脓杆菌的外毒素Y,即ExoY是该菌三型分泌系统的一种外毒素效应蛋白,在临床分离的90%绿脓杆菌菌株中都可以发现该毒素蛋白。

ExoY是一种可溶性的腺苷环化酶,可以在细菌三型分泌系统的帮助下进入宿主细胞,随后宿主细胞中发挥作用,增加细胞质的cAMP(3’-5’环磷酸腺苷)水平,可以介导内皮细胞Tau蛋白的高度磷酸化,损伤细胞微管和微丝的稳定性。进而引发内皮细胞间隙的形成并且增加血管的通透性。

在这篇研究报告中,研究者Troy Stevens表示,绿脓杆菌(P.aeruginosa)的外毒素蛋白ExoY可以增加内皮细胞的cAMP(3’-5’环磷酸腺苷)和cGMP(3’-5’环磷酸鸟苷)水平;细胞质中的cAMP和低水平的cGMP菌可以介导内皮细胞Tau蛋白-214位丝氨酸的高度磷酸化,而且ExoY的毒性可以导致不溶性Tau蛋白的胞内积累。同时研究者又揭示了细胞质中的cAMP可以导致大量的内皮细胞间的间隙以及增加肺部微血管内皮细胞的通透性,因此,高度磷酸化和不溶性的Tau蛋白成为了类似阿尔兹海默症的神经变性的tau样病变的标志。

研究者的研究发现表明,绿脓杆菌的急性感染和慢性的神经变性疾病可以共用Tau蛋白的高度磷酸化以及蛋白不溶性来作为共同的病理生理性疾病的机制。

日期:2012年6月6日 - 来自[药学研究]栏目

治理细菌:潜伏+自爆

  科学家们正致力于,不让细菌拉帮结伙,将其“不法犯罪”活动扼杀于摇篮中。
  提起“人肉炸弹”,你会想起什么悄悄潜入人群,伺机爆炸,令人生畏;提起“超级细菌”,又有什么感想无药可治?还是采用大剂量抗菌药物?看起来风马牛不相干的两样东西,近期却被科学家有机地联系在了一起。相关的研究成果发表在《分子系统生物学》(Molecular Systems Biology )杂志上。
  以菌治菌
  新加坡南洋理工学院(Nanyang Technological University)的生物工程专家Chueh Loo Poh和化学工程师Matthew Wook Chang合作研究新型的抗菌方案。他们研究的对象为绿脓杆菌(p.aeruginosa),也称为铜绿色假单胞菌,这是一种在自然界中广泛存在的细菌,是我们伤口感染时较常见的细菌。因为感染后脓汁和渗出液等呈现绿色,所以被命名为绿脓杆菌。它的抗药性非常强,我们传统的抗生素治疗方案对其非常头疼。
  已有研究报道,绿脓杆菌能够识别同类菌株,它们会释放一种特别的化学信号进行彼此交流。当有大量绿脓杆菌聚集的时候,这种信号分子的浓度也会随之提高。科学家借此得到了灵感,他们对大肠杆菌进行基因改造。
  大肠杆菌是分子生物学中应用最广泛的一种表达体系,科学家对它们的遗传背景几乎了如指掌,因此也就经常被科学家用作各种外源蛋白的表达载体。科学家首先让大肠杆菌能够识别一定浓度的外部信号,也就是说,大肠杆菌能够清楚地知道自己所处的环境是一个绿脓杆菌大量聚集的环境,然后它就会行使自己光荣的“自我牺牲”使命。
  科学家改造基因后让大肠杆菌能够产生绿脓杆菌素(pyocin)这是一种绿脓杆菌产生的物质,主要作用就是抑制同种间细菌的大量生长本来大肠杆菌是不具备这种能力的,但经过基因改造,它们也具有了绿脓杆菌的这种特别武器。充分感受到足够浓度的外部信号分子后,大肠杆菌就大量合成绿脓杆菌素。而且它们体内还含有一种“自杀基因”,当合成了足够的绿脓杆菌素,大肠杆菌就自动启动这一基因,然后自爆,将绿脓杆菌素释放到环境中,从而杀死周围的绿脓杆菌。完全就是一个地地道道的“生物定时炸弹”。据体外实验结果证实,这种“菌肉炸弹”能杀灭99%的绿脓杆菌。
  这一实验意义深远,因为其开辟了一种全新的抗菌模式,尤其在当前超级细菌横行、新型抗菌药物匮乏的时代,更有重要的启示作用。这一实验的成功之处在于考虑了新型的抗菌靶点细菌群体感应(quorum sensing)。项目主要参与者Chueh  Loo  Poh也认为,他们设计这个实验的主要灵感就来源于群体感应。
  集团出击
  群体感应,顾名思义,就是细菌与细菌之间互相交流,互相配合,彼此团结,形成一个有机的群体,抱成一个团,共进共退。以前,人们认为细菌都是以单个细胞的生存方式存在于环境中,并不存在细菌与细菌之间的信息交流,这种交流和配合只存在于多细胞生物中。
  直到上世纪70年代,科学家才在海洋细菌费氏弧菌和夏威夷弧菌的研究中确定了细菌原来也可以互相交流,随后,科学研究证实,革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌,都有类似的信息交流:通过向周围环境中分泌一些特定的信号分子,来彼此感知,依据这些信号的浓度进而确定自己同类的群体密度,来衡量自身群体的数量,并调整自身的状态。
  当信号分子浓度很低的时候,也就说明环境中己方部队数量比较少,处于劣势的时候,它们就会韬光养晦,心有灵犀地保持沉默,静候时机;然而,当浓度达到一定程度的时候,也就意味着自己同类有了足够的优势,就会启动某些基因的表达。而这种表达往往具有非常重要的意义,是一个从量变到质变的过程。这一大团细菌会展示出某些新的特性,这些特性是原本单细胞生物所无法完成的,看起来就像是一个整体的多细胞生物体。
  如绿脓杆菌,数量少的时候,就隐蔽起来,不释放攻击能力,不要惊动机体的免疫系统,这样就可以隐藏实力,避免被机体一网打尽。当它们发觉外部信号分子的浓度足够大,细菌数量足够抗衡免疫系统的时候,就会同时响应,释放致病的毒素,发动总攻。更有智慧的是,细菌还能够感受不同种细菌之间的信号分子,实现种间交流,估量周围多种细菌的水平,从而判断自身在大环境与小环境中究竟是处于优势还是劣势,从而认真“考虑”自己下一步该怎么办。
  面对如此“高度智慧”的群体,科学家自然也不会束手待毙,他们将计就计,以群体感应系统作为抗菌治疗的新的靶点,利用信号分子来干扰微生物细胞间的群体感应,让细菌错误判断当前形势,来减弱病原菌的致病毒性或使之彻底失去致病能力。这一治疗策略最大的优点就是温和,只是通过信息战干扰对方对战局形势的判断,从而做出错误的战术决定,而不是为了彻底“剿敌”,不会导致细菌强力反抗,因此在理论上可以减少细菌耐药性的产生。
  基于这一理论的指导,科学家已取得了很好的实际研发进展,他们发现并鉴定得到了许多对群体感应系统具有抑制和干扰作用的小分子化合物,并进行相关的生物活性鉴定。真正实现了密切监控,让细菌都处于茫然等待中,不让它们拉帮结伙,将“不法犯罪”活动扼杀于摇篮中。
  人工合成
  作为合成生物学的一个新的研究进展,Chueh Loo Poh和Matthew Wook Chang已完成了体外实验,证实了培育的“菌肉炸弹”是合格的。
  其实,作为一种工程菌,改造过的大肠杆菌就具有潜在的危险,一方面是来源于大肠杆菌本身,毕竟在某些条件下大肠杆菌也是一种致病菌,会引发败血症等疾病,而这种改造的工程菌或许会更甚于普通的菌种;另一方面是来源于其所携带的绿脓杆菌素,虽然这是杀灭绿脓杆菌的有效武器,但还不清楚大量的此种毒素会不会对我们身体造成伤害。
  不管怎么说,这一研究毕竟提供了一种全新的抗菌思路,改变了传统的抗生素杀菌方案,要知道,在过去10年间,真正上市的新型抗生素寥寥无几。如果一切顺利,就可推广应用于更多的致病菌检测及治疗。  
日期:2011年12月26日 - 来自[技术要闻]栏目

研究人员发现超级细菌克星 助破解生物耐药性难题

  近日新加坡研究人员培育出一种经过基因改造的大肠杆菌,这种大肠杆菌能够识别并通过“自爆”方式杀灭对人体有害的绿脓杆菌。研究人员称,此研究为破解细菌耐药性问题、解决新型抗菌药物匮乏的局面带来了曙光。也许这意味着我们找到了“超级细菌”的克星。那么,这种大肠杆菌应用于临床的道路能否一帆风顺?有了这种“生物感应炸弹”后,细菌耐药性问题是否就可以迎刃而解了?
  人体内的微生物大战  
  辽宁日报:殷教授您好!非常高兴您能接受我们的采访。最近,一则科研人员研发“生物炸弹”杀灭有害菌的消息引起我们的关注。没想到,人体内也会存在战火纷飞的“战场”,细菌可以被研发为“生物感应炸弹”。您能为我们简要介绍一下这则科研新发现吗?  
  殷武:《辽宁日报》的读者大家好。新加坡研究人员的这项研究,是通过修改大肠杆菌的基因,使其能够探测到绿脓杆菌与同类进行交流时所释放出的一种独特分子信号(出现这种分子信号意味着有大量绿脓杆菌聚集在一起),这时感知到分子信号的大肠杆菌基因工程菌就会发生自爆,释放绿脓菌素,将绿脓杆菌置于死地。
  辽宁日报:这个过程听起来简直和电影中的伏击情节一样。在人体中,大肠杆菌扮演什么样的角色呢?
  殷武:大肠杆菌是寄生于人或动物肠道内的一类杆状样细菌的总称,一般致病性较弱。在不致病的情况下(正常状况下),人体与大肠杆菌可以认为是互利共生的关系。在致病情况下,大肠杆菌会引起多种机体炎症反应,如败血症。
  在生物技术应用中,大肠杆菌作为外源基因表达的宿主,遗传背景清楚,技术操作、培养条件简单,经过减毒、改造后常作为蛋白表达载体生产外源蛋白。目前大肠杆菌是应用最广泛、最成功的基因表达体系,常做高效基因表达的首选体系。
  所以它具有两面性,既可以帮助人类,有时又对人体健康产生威胁。
  辽宁日报:那么绿脓杆菌在人体中则是扮演纯粹的反面角色?
  殷武:是的。绿脓杆菌可以说是人体环境中地地道道的“破坏者”。
  绿脓杆菌广泛分布于自然界及正常人皮肤、肠道和呼吸道,是临床上较常见的条件致病菌之一,它会引起化脓性病变。受到其感染后,脓汁和渗出液等病料呈绿色,故名绿脓杆菌。
  绿脓杆菌具有较强的耐药性,近年来已成为造成医院内感染的主要细菌,有研究称住院病人在医院内获得的感染中的  10%都与其相关。如果被感染者抵抗力较弱则甚至会产生致命后果。传统疗法一般是使用大量的抗生素,但没有杀灭致病菌反而殃及有益细菌的事情却经常发生。
  辽宁日报:绿脓杆菌之间互相传递信号想要表达什么?
  殷武:绿脓杆菌,包括其他细菌在生长时,经常会自身合成、释放一些化合物,这些化合物又称自身诱导物,当这些诱导物浓度积累至一定域值时,会通过调节细菌基因表达,调控细菌的生长。新闻中提及绿脓杆菌在  生  长  时  释  放  的  分  子  是AHL3OC12HSL,是细菌用来感知自身生长密度的诱导物。收到这种信号后,细胞会调整自身相关基因的表达,从而使绿脓杆菌的生长更能适应外界环境。就如同我们去停车场时,当泊车没有空位时,电子显示屏会显现“车位已满”字样,这就防止了过多的车辆拥堵在停车场造成不便。
  被人工修改过基因的大肠杆菌“感受”到这样的信号后,会发生自爆并释放出大量能够杀死绿脓杆菌的“毒药炸弹”——绿脓菌素。这种物质对绿脓杆菌具有毒性,因而起到灭菌作用。
  辽宁日报:用这种方式杀死绿脓杆菌,其效果如何?
  殷武:实验显示,当这两种细菌处于体外研究体系中时,经过人工改造的大肠杆菌能效果惊人地杀灭绿脓杆菌。  “生物感应炸弹”可以说威力巨大。
  新“武器”守株待兔  
  辽宁日报:我们注意到人工修改基因的大肠杆菌杀死绿脓杆菌的“终极武器”是绿脓菌素,这种具有毒性的物质是否是一把双刃剑,它在人体中出现是否同样会影响我们的健康?
  殷武:就目前体外实验研究表明,该绿脓菌素可以有针对性地杀伤绿脓杆菌,但是它是否对人体有毒副作用未得到进一步证实。不过,通常细菌产生的菌素如果通过粘膜侵入人体,是会产生毒性作用的。
  辽宁日报:您刚才的讲解中提及大肠杆菌同样会致病,那么它们是否会和绿脓菌素一样有毒副作用呢?  
  
  殷武:大家知道,人体是一个非常复杂的系统,使用各种治疗方案,最先考虑的就应该是安全性问题。如同刚才提到的绿脓菌素可能对人体产生毒性作用一样,使用“生物感应炸弹”方法杀死绿脓杆菌,病人需要服用大肠杆菌工程菌,这种工程菌本身同样具有潜在的毒性,这种毒性作用可能来自于大肠杆菌本身,或者是其携带的外源性的绿脓杆菌毒素等等,它们会不会引起机体免疫反应或引发更严重的炎症反应等是必须首先考虑的安全问题。
  辽宁日报:看来“生物感应炸弹”的设计制造一点也不比真实的炸弹简单。除此之外,“生物感应炸弹”杀菌方法应用于人体治疗中时还会遇到哪些实际困难?
  殷武:细菌中存在两类遗传物质,一类是细菌自身染色体DNA,另一类是与细菌共生的环状质粒DNA。在体外实验中,我们可以在培养基中加入适量的抗生素抑制质粒丢失菌的生长,降低工程菌中质粒的不稳定因素,从而保证工程菌的功能。而在人体环境中,DNΑ的缺失、插入和重排以及细胞分裂过程中发生的质粒不平均的分配都会造成质粒载体结构不稳定,所以通常含有外源基因的大肠杆菌会表现出遗传不太稳定、外源质粒丢失情况。因而,经过改造后的大肠杆菌是否能稳定地接受绿脓杆菌释放的自身诱导物信号,从而稳定释放绿脓菌素是需要解决的问题。
  近年来,针对已经明确的病灶部位,设计相应的治疗药物,使药物进入人体内选择性地杀死致病细胞而不会波及周围的正常组织细胞的靶向治疗方法,随着分子生物学技术的发展已经进入了一个全新的时代。在这种治疗方法下,如何采用合适的药物剂型令这些治疗性大肠杆菌保持活力,像“生物导弹”一样发挥“指哪打哪”的靶向作用,使“生物导弹”与“生物感应炸弹”相结合直击病灶,而不是系统性地分布,也是一个重要问题。
  辽宁日报:假设“生物感应炸弹”能够克服上述困难,那么它的杀菌效果能够达到100%吗?
  殷武:虽然这种基因工程菌在实验中表现良好,但仍然存有缺憾。研究人员称,目前这种经过修改的大肠杆菌还无法主动寻找目标,在自爆前它们只能守株待兔地坐等致病菌路过。研究人员希望能找到其他类似的细菌来替代大肠杆菌,如果能实现对目标的主动追踪,这种方法的杀灭率也许会达到100%。
  有望攻克细菌耐药性  
  辽宁日报:近年来由于抗生素的滥用,细菌的耐药性不断增强,甚至产生了对所有抗生素都具有耐药性的“超级细菌”,原先的抗菌药物已经越来越无法起到杀灭作用。那么这种“生物感应炸弹”杀菌方法是否能够克服这个问题呢?
  殷武:耐药性是抗生素治疗感染常见的问题,一般耐药性的产生原因多是因为抗生素通过对细菌的选择性压力,使细菌自身产生某种分解或降低抗生素作用的机制,如产生青霉素水解酶  (一种能够使抗生素失去活性的酶)或使细菌表面生成药物转运泵  (能有选择性将抗生素排出细菌),从而使细菌免受抗生素破坏。
  这种杀菌机制与常见的抗生素作用机制不同,主要依赖细菌自身调控机制发挥作用,这确实为解决新型抗菌药物匮乏的局面带来了曙光,但是这种方法还没有在人或者动物病理模型上得到验证,所以该治疗方法是否会在人或动物体内也产生耐药性还需要进一步研究。
  在过去10年中真正投放到市场上的抗菌药物很少。这种青黄不接的局面让不少人深感担忧。我们希望“生物感应炸弹”能是彻底解决细菌耐药性问题的一剂“良药”。
  辽宁日报:这种生物炸弹可以推广到杀死其他细菌方面吗?如果这种“生物感应炸弹”方法奏效,那么它会对治愈人类的哪些疾病有所帮助?
  殷武:理论上讲是可以的。这种方法对感染性疾病或其他病原体(能引发疾病的微生物和寄生虫。包括病毒、细菌、螺旋体、真菌、原虫和蠕虫等)引起的疾病,应该说都是有帮助的。
  辽宁日报:“生物感应炸弹”投入批量生产、实现临床治疗还有多长的路要走呢?
  殷武:现在能真正用于临床疾病治疗的大肠杆菌工程菌很少,目前国际上有不少正在尝试用工程菌治疗肿瘤等疾病,但多停留于临床研究阶段,真正产业化用于临床治疗的路可能还比较长。
  辽宁日报:感谢殷教授的精彩讲解。让我们期待这种治疗方法尽快在技术上达到成熟,与不断完善的分子生物学其他环节紧密结合,克服弊端、突出优势,最终造福人类。(记者  王亮)
  专家档案  
  殷武  南京大学生命科学学院教授、博士生导师,教育部新世纪优秀人才,江苏省生物化学与分子生物学学会理事,中国药理学会“施维雅”青年药理学工作者奖获得者,中国科协青年科学家论坛执行主席。研究方向:分子药理学、细胞生物学、生物化学与分子生物学。
日期:2011年9月25日 - 来自[药学研究]栏目
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