主题：胶质

人类大脑中大约存在有1000亿个神经元细胞，使我们能够思考、感觉和行动。它们通过一种称为轴突的长神经纤维将电冲动传递至远端的大脑区域和机体。这种通讯需要巨大的能量，这些能量是通过神经元由糖类生成。轴突与神经胶质细胞密切相关，一方面，利用电绝缘髓鞘包绕它们，另一方面对它们的长期功能起支持作用。

近日来自马克斯-普朗克实验医学研究所的Klaus Armin和他的研究组发现了大脑中这些神经胶质细胞支持轴突和长期维持它们活性的可能机制。相关论文发布在《自然》（Nature）杂志上。

少突胶质细胞是中枢神经系统中一群高度特化的神经胶质细胞。它们负责形成环绕神经纤维作为绝缘层的富含脂肪髓鞘。一个显著的例子就是比作电缆上的绝缘层，然而相比电缆的绝缘层髓鞘的功能要多得多：它能够提高轴突的传输速度，减少持续的能量消耗。髓鞘对于正在发挥功能的神经系统极其重要，绝缘层缺陷可导致诸如多发性硬化症等疾病发生。

有趣的是，少突胶质细胞的功能远远不止是提供髓鞘。Klaus-Armin Nave和他的研究小组曾在数年前成功证实除了髓鞘形成，健康神经胶质细胞对于轴突自身的长期功能和存活也是至关重要的。“然而直到现在我们都还不清楚少突胶质细胞是通过何种方式在功能上支持它们的相关轴突的，”Nave说。在新研究中，研究人员证实神经胶质细胞参与了为神经纤维补充能量。“它们可以被描述为轴突数据高速公路上的加油站，”Nave对这些研究结果进行解释时说。

然而能量补给是如何运作的？在少突胶质细胞与轴突之间是否存在着一种代谢联系？为了弄清这一点，Ursula Fünfschilling构建出了遗传修饰的小鼠：在少突胶质细胞中通过使Cox10基因失活有意地破坏线粒体功能。这影响了线粒体中糖分解的最后阶段——这一过程被称为呼吸链。由于细胞色素氧化酶只在细胞存在Cox10酶时有功能，如果呼吸链中的链环缺失，在这种情况下神经胶质细胞会逐渐丧失线粒体中细胞呼吸的能力。“没有自主呼吸，操纵的神经系统胶质细胞就会死亡，”Ursula Fünfschilling解释说。除非利用来自糖分解形成丙酮酸或乳酸的低水平能量，这一过程称为糖酵解，来满足它们的需要。

这恰恰是科学家们在他们的小鼠中观察到的：动物髓鞘以这种正常的方式初步形成。在这一点线粒体呼吸链开始受损，似乎并不会影响中枢神经系统的胶质细胞。甚至在一年后，大脑中也没有观察到神经变性改变。科学家们认为在生命的最初几周，这一阶段以最大的能量需求为特征，突变的少突胶质细胞仍然依赖许多完整的线粒体。随后所有更为成熟的少突胶质细胞似乎减少了线粒体呼吸，通过增加糖酵解来设置其能量生成。对于健康胶质细胞的利益是在糖分解过程中生成的代谢产物可以作为髓鞘合成的组成部分。此外，少突胶质细胞中生成的乳酸可被给予轴突，在轴突中它被用作产生能量帮助轴突自身的线粒体。

“在刻意修饰的少突胶质细胞中完全丧失呼吸链有可能提高一个自然呈现的发育步骤，”Nave解释说。因此胶质细胞线粒体丧失不会导致对轴突的能量供应衰退，而是相反地过度供应了可利用的乳酸。受影响的神经信号通路本身没有问题，这一点在少突胶质细胞的乳腺代谢中得到证实。转运蛋白确保了乳酸在少突神经胶质细胞与它们的有髓鞘轴突之间的快速转移。 

这一研究发现为少突胶质细胞的功能提供了新的理解：除了已知对于髓鞘形成的重要作用，它们能够向轴突直接提供糖产物，用作燃料帮助高活性期中的轴突线粒体。神经胶质细胞的这种双功能可以用于解释为何在许多的髓鞘疾病中，例如多发性硬化症，受累的脱髓鞘轴突往往会遭受不可逆转的损害。

（生物通：何嫱）

一直以来科学家们将过多的兴趣放在了大脑中的神经元细胞，而另一种被认为主要充当“胶水”将大脑连接在一起的细胞类型——星形胶质细胞却遭到忽视。近日来自美国罗切斯特大学医学中心的神经科学家们发现这种细胞在大脑中的功能远比原来认为的要强大的多。相关研究论文发表在《科学—信号》（Science Signaling）杂志上。

 

研究人员报告称他们发现星形胶质细胞对创造大脑工作的适合环境至关重要。星形胶质细胞在抑制或终止被视为是大脑活性的电信号中发挥了关键性的作用，因而决定了神经细胞何时处于兴奋状态。

 

这是一个极大的研究进步，科学家们长期以来都认为星形胶质细胞的功能主要是为神经元提供营养，使它们保持健康。

 

该研究的领导者、神经外科教授Maiken Nedergaard 博士说：“长期以来人们将星形胶质细胞视作管家细胞，倾向于为神经元提供营养，并负责清洁。事实证明它们能够以一种未被认识的方式来影响神经元的功能。”

 

适当的大脑功能依赖于亿万的电信号——就像真实的小分子爆炸——惊人地同步发生。回想爱人的容貌，摆动棒球棍，行走在大街上——所有这些行为都依赖于即时在我们神经中传递的电信号。

 

要做到这一点，大脑细胞内钠、钙和钾等分子化合物都必须恰到正好，而星形胶质细胞则能够帮助维持这种平衡环境。例如，当神经元发送神经脉冲或兴奋时，细胞外周的钾离子水平会显著增高，必须快速地使其恢复正常才能维持大脑的正常功能。科学家们很早以前就知道这是星形胶质细胞的工作——吸收过多的钾离子，终止神经脉冲，恢复细胞确保它们能即刻再度兴奋。

 

在这篇新文章中，Nedergaard研究小组发现了星形胶质细胞的一个扩展功能。他们发现除了简单地吸收过量的钾离子，星形胶质细胞自身也可引起神经元周围的钾离子水平下降，终止神经信号。

 

Nedergaard说：“远远不只是扮演了一个被动的角色，星形胶质细胞可以一种影响神经元活性的方式启动吸收钾离子。这是一种简单然而却功能强大的机制，使得星形胶质细胞能够快速调控神经元的活性。”

 

Nedergaard研究星形胶质细胞的秘密生活已有20多年。她曾经揭示了细胞如何利用钙离子传送信号。在20年前的一篇Science论文中，她提出了开创性的见解认为与星形胶质细胞相似的神经胶质细胞与神经元间存在沟通并能影响它们。自此之后，其他的科学家们做出了大量的推测认为胶质细胞源性递质(gliotransmitter)谷氨酸和三磷酸腺苷(ATP)在这一过程中发挥了关键作用。

 

与之相反的是，在最近的研究中Nedergaard小组发现另一种涉及钾离子的信号系统发挥了功能。通过吸收钾，星形胶质细胞可以抑制神经元兴奋，提高科学家们称之为的“突触保真度”（synaptic fidelity，生物通译）。一些重要的大脑信号越来越得到明确，即不应该兴奋的神经元中会存在少一些不必要的活性。这种错误的神经元活性与多种疾病，包括癫痫、精神分裂症和注意缺陷障碍等有关。

 

Nedergaard指出星形胶质细胞的大小和复杂性是我们的大脑与啮齿动物相区别的少数特征之一。我们的星形胶质细胞更大，更快，在结构和功能要更为复杂的多。Nedergaard发现星形胶质细胞与中风、老年痴呆、癫痫和脊髓损伤等疾病均存在密切的相关性。

 

“星形胶质细胞是最复杂的大脑过程所不可或缺的。”Nedergaard说。（来源：生物通 何嫱）

 

本报讯（记者张行勇 通讯员李卫东）一项最新研究首次在活体动物实验中提供直接证据，证明大麻素作用于神经胶质细胞上的CB1R，由胶质细胞再来调节神经元突触传递活动，进而引起工作记忆的损伤——配角变成了主角。该研究由陕西师范大学张遐设计和主导，其成果将为牢固确立神经胶质细胞调控学习记忆等大脑高级功能的理论认识作出贡献。

 

工作记忆是复杂认知活动的基础，而海马CA3-CA1突触即神经细胞之间的连接，其增强和抑制，包括长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），是学习和记忆形成的关键机制。

 

张遐团队选择了大麻素对脑功能的影响作为研究路径。他们发现，大麻素首先作用于神经胶质细胞上的大麻素受体（CB1R），激活胶质细胞的活动使海马CA3-CA1兴奋性突触发生LTD，进而导致工作记忆的损伤。

 

而此前学术界一直认为，占人脑细胞数量10%的神经元是处理高级功能的主体脑细胞，而占90%的胶质细胞仅是对神经元起支持、营养、保护等作用的配角。

 

“人脑里面也产生自己的大麻素，这就是内源性大麻素系统。越来越多的证据提示，内源性大麻素在情绪调节、学习记忆等功能中扮演重要的角色。”张遐介绍说，“我们也许可以特异性地调节人脑内源性大麻素系统的不同方面来帮助人。例如，寻找新的治疗Alzheimer症等神经精神疾病的途径，或者帮助设计新的教育教学技术，促进学生的学习、成长和发展。”

 

相关论文已于近日发表于《细胞》杂志，陕师大博士生韩静等3名来自中、加、法等国的研究生为共同第一作者。

 

《中国科学报》 (2012-03-19 A1 要闻)

脐带血干细胞有史以来第一次被转化为其他类型细胞，即大脑少突胶质细胞(oligodendrocyte)，从而可能最终导致人们为脊髓损伤和多发性硬化症以及其他中枢神经系统疾病开发出新的治疗方法。
美国中佛罗里达大学(University  of  Central  Florida)工程师James  Hickman领导的一个研究小组在2012年1月18日那期ACS  Chemical  Neuroscience期刊上发表这一研究成就的。他说，“这是第一次利用非胚胎性干细胞(non-embryonic  stem  cell)开展这项研究的。我们对这项研究的最终意义感到非常激动，因为它克服了胚胎干细胞存在的很多障碍。”
脐带血干细胞不会产生伦理困境，因为它们来自被丢弃的脐带。另一个大的益处是人们已经发现脐带细胞并不导致免疫反应，这可能简化它们在医学治疗中的潜在应用。
位于美国加州门洛帕克市的制药公司Geron为脊髓修复开发出一种基于胚胎干细胞的治疗方法，但是它花费了18个月才得到来自美国食品药品管理局的批准进行人类临床试验，这其中大部分原因在于与人胚胎干细胞研究相关联的伦理和大众担忧。这种原因和其他问题最近导致该公司关闭了它的干细胞部门，从而突出表明人们需要其他的替代性治疗。
敏感性细胞
研究干细胞的主要挑战就是找出将它们转化为某种特定类型细胞的化学或其他触发物。当这篇新论文的通信作者Hedvika  Davis着手研究将脐带干细胞转化为少突胶质细胞---用来隔绝大脑和脊髓中神经元的关键性结构细胞---时，她从过去研究中寻找线索。
Davis了解到其他研究小组早已发现少突胶质细胞上的组分与激素去甲肾上腺素(norepinephrine)结合，从而意味着这种细胞正常情况下与这种化学物相互作用，以及它可能是刺激它们产生的众多因子之一。因此，她决定这将是一个好的起点。
在早期测试中，她发现去甲肾上腺素与其他干细胞生长促进剂一起导致脐带干细胞转化或者说分化为少突胶质细胞。然而，这种转化也只是走这么远了。这些细胞虽然能够生长，但是它们不能成功达到类似于人中枢神经系统中发现那样的水平。
Davis判断，除了化学物外，物理环境可能也是至关重要的。
为了更加接近于身体中细胞所面临的物理限制，Davis构造了一种更加受限的三维环境，在显微镜载片顶端培养细胞，不过在培养的细胞上面还放置一块玻璃载片。只有做出这种变化后，再提供去甲肾上腺素和其他化学物，这些细胞完全成长为少突胶质细胞。
Davis说，“我们认识到这些干细胞对环境条件非常敏感。”
医学潜力
培养少突胶质细胞，尽管至关重要，但是也只是潜在性医学治疗的第一步。研究小组希望通过进一步研究探索两种主要的治疗方法。第一种就是将这些细胞在脊髓损伤的某个位点注射进身体从而促进修复。
就Hickman研究小组的研究而言，另一种有趣的可能性就是与多发性硬化症和类似症状相关联。
少突胶质细胞产生用来隔离神经细胞的髓鞘质(myelin)，使得它们传导指导运动和其他功能的电信号成为可能。髓鞘质缺失导致多发性硬化症和诸如糖尿病性神经病变(diabetic  neuropathy)之类的其他相关症状。
注射新的和健康的少突胶质细胞有可能改善遭受这些疾病折磨的病人的症状。研究小组也正希望开发出用来在实验室培养少突胶质细胞的技术，这样就将它们用作模式系统以便更好地理解髓鞘质的丢失和恢复和测试新的潜在性治疗方法。
Hickman说，“我们想要开展这两项实验。我们想要使用一种模式系统理解正在发生的事情，以及寻找可能的疗法修复一些损伤。我们想这两个方向存在较大的潜力。”

1.利用诱导性多功能干细胞构建出小鼠精子祖细胞
日本京都大学研究人员通过体外诱导胚胎干细胞(ESCs)和诱导性多功能干细胞(iPSCs)，形成原始生殖细胞样细胞(primordial  germ  cell-like  cells,  PGCLCs)，最后进一步分化，通过体内植入不能生育的小鼠睾丸中，产生了外观正常的精子。将这些精子注射到雌性小鼠的卵细胞中，不久雌性小鼠生出了健康的小鼠后代。
Katsuhiko  Hayashi  et  al.  Reconstitution  of  the  Mouse  Germ  Cell  Specification  Pathway  in  Culture  by  Pluripotent  Stem  Cells.  Cell,04  August  2011,146(4):519-532,  doi:10.1016/j.cell.2011.06.052.
2.鉴定出阿尔茨海默病Alzheimer\'s  disease的生物标记
美国研究人员利用一种一般性和无偏差的方法---组合文库筛选(Combinatorial  Library  Screening)来鉴定出诊断上有用的抗体，而避免进行抗原鉴定。该方法涉及利用非自然的合成分子组合文库对病人血清样品和对照样品进行比较性筛选，这样就可鉴定出病人血清样品中要比和对照样品中保留极其多IgG抗体的分子，随后利用这些分子作为捕获试剂来捕获诊断上有用的抗体。研究人员利用多发性硬化症(multiple  sclerosis)小鼠模式动物和证实这种方法的实用性，并利用该方法在阿尔茨海默病小鼠模式动物中鉴定出两种候选的IgG抗体生物标记。
M.  Muralidhar  Reddy  et  al.  Identification  of  Candidate  IgG  Biomarkers  for  Alzheimer\'s  Disease  via  Combinatorial  Library  Screening.  Cell,  7  January  2011,  144(1):132-142,  doi:10.1016/j.cell.2010.11.054.
3.发现干细胞多能性的选择性剪接开关
加拿大多伦多大学研究人员发现了进化上保守的特异的FOXP1选择性剪接开关,可调控干细胞的多能性。研究人员发现这种剪接开关产生的FOXP1胚胎干细胞特异性异构体，与典型的FOXP1异构体相比，着不同的DNA结合性质。选择性剪接事件改变了FOXP1胚胎干细胞特异性异构体的DNA结合性质，促进维持多能性所需的转录因子基因的表达，包括OCT4、NANOG、NR5A2和GDF3，同时抑制胚胎干细胞分化所需的基因。同时，研究小组还发现FOXP1胚胎干细胞特异性异构体促进体细胞高效重编程为诱导性多功能干细胞(iPSC)。
Mathieu  Gabut  et  al.  An  Alternative  Splicing  Switch  Regulates  Embryonic  Stem  Cell  Pluripotency  and  Reprogramming.  Cell,  15  September  2011,  147(1):132-146,
doi:10.1016/j.cell.2011.08.023.
4.追踪神经胶质瘤的起源
美国研究人员利用双标记嵌合分析(Mosaic  Analysis  with  Double  Markers，MADM)---该技术的精髓在于用绿色荧光蛋白明确标示突变细胞，还有一个关键特色就是无论一个突变的绿色细胞何时产生，总是同时产生一个正常的红色细胞---来分析神经胶质瘤(glioma)的起源。他们将胶质瘤病人体内发现的两种流行突变p53与NF1导入神经干细胞(neural  stem  cells,  NSCs)中，对源自神经干细胞的所有细胞系所作的进一步分析清楚地显示了少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte  precursor  cells,OPCs)是该肿瘤的来源细胞，因为任何可见的肿瘤标志可被检出之前，变异的绿色少突胶质前体细胞的数量大大超过了其正常的红色对应物数量，足足超了130倍。为了进一步证实这点，研究人员也将p53与NF1突变直接导入小鼠少突胶质前体细胞，结果发现这些小鼠产生神经胶质瘤，从而再次证实少突胶质前体细胞是神经胶质瘤的来源。
Chong  Liu  et  el.  Mosaic  Analysis  with  Double  Markers  Reveals  Tumor  Cell  of  Origin  in  Glioma.  Cell,  07  July  2011,146(2):209-221,doi:10.1016/j.cell.2011.06.014.
5.发现新的组蛋白修饰方式
美国芝加哥大学Ben  Mary癌症研究所研究人员在细胞中筛查出了67个新组蛋白修饰标记，并从中发现了一种新型组蛋白翻译后修饰方式---赖氨酸巴豆酰化(lysine  crotonylation)修饰。通过进一步的结构及基因组定位分析，研究人员证实氨酸巴豆酰化修饰是一种进化高度保守，且在生物学功能上完全不同于组蛋白赖氨酸乙酰化的蛋白质修饰方式。研究人员还发现在人类体细胞和小鼠精子细胞基因组中，组蛋白赖氨酸巴豆酰化分布于基因活性转录启动区域或增强子上。在减数分裂后的精子细胞中，赖氨酸巴豆酰化高丰度集中在性染色体上，被用来标记睾丸特异性基因。
Minjia  Tan  et  al.  Identification  of  67  Histone  Marks  and  Histone  Lysine  Crotonylation  as  a  New  Type  of  Histone  Modification.  Cell,  16  September  2011,  146(6):1016-1028,  doi:10.1016/j.cell.2011.08.008.

德国学者近日在《神经病学文献》（Archives  of  Neurology）杂志报道称，弥散性神经胶质瘤不应当被作为病灶性疾病对待，而应该被看作一种涉及整个大脑的系统性疾病。
在一项包括4名弥散性神经胶质瘤患者的研究中，研究人员发现在大脑一些不易引起注意的区域中可以检测到单个的肿瘤细胞，组织学分析发现这些细胞具有多形性及分裂活性。
研究者称，检测弥散性神经胶质瘤的浸润范围长期以来都是个困扰神经病学家的难题，因为以现有技术，单个的神经胶质瘤细胞很难被检测出来。
最近有研究表明，在多数弥散性神经胶质瘤细胞中存在编码异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的基因变异，IDH1变异可引起其编码蛋白质第132位（R132H）上的精氨酸残基置换为组氨酸残基，另外一种单克隆抗体H09可识别R132H突变。该途径可用于检测单个肿瘤细胞。
在该研究中，研究者使用该抗体检测了4名已知有IDH1  R132H突变神经胶质瘤患者的脑组织。发现大脑中多个区域均可检测到神经胶质瘤细胞。
作者称，这种新型IDH1突变和IHC免疫组化方法对有IDH1突变的神经胶质瘤细胞进行原位检测，将对大脑肿瘤的诊断产生重大影响。

在努力发现新的治疗帕金森疾病方法的过程中，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman  School  of  Medicine)研究人员将中枢神经系统中最为丰富的细胞类型星形胶质细胞(astrocyte)直接重编程为产生多巴胺的神经元。帕金森疾病的显著特征是中脑内多巴胺能神经元(dopaminergic  neuron)退化。多巴胺是一种大脑化学物，在行为和认知、随意性运动、睡眠、情绪、注意力、记忆和学习方面起着重要作用。2011年12月9日，该研究发表在《PLoS  ONE》期刊上。
宾夕法尼亚大学再生医学研究所主任John  Gearhart博士，也是该研究的通讯作者，他说，“这些细胞能够潜在性地用于帕金森疾病的细胞替换治疗或者构建实验室帕金森疾病模型”。
该研究所高级研究员Russell  C.  Addis博士，也是这篇研究论文的第一作者，他说，“我们的研究是第一篇证实将星形胶质细胞转化为中脑多巴胺能神经元的论文，从而为利用新的重编程策略治疗帕金森疾病打开希望之门。”
不同的治疗方法
帕金森疾病影响大脑不同区域，不过主要还是攻击称作黑质(substantial  nigra)的产生多巴胺的区域。这个区域的细胞发送多巴胺到另一个称作纹状体(striatum)的区域，而在纹状体中，多巴胺被用来调节运动。随着年龄的增大，杀死多巴胺神经元的化学或基因触发物(genetic  trigger)是理解这种特化细胞渐近性丢失的关键。
根据帕金森疾病基金会提供的数据，在美国有100万人患有帕金森疾病。症状包括颤动、运动迟缓、肢体僵硬、步伐和平衡上存在的障碍。
过去15年来，将胎儿干细胞移植到帕金森疾病病人大脑中的临床试验取得的有限成功激励着研究人员寻求新的治疗方法。研究人员利用PET扫描能够观察植入的神经元生长和建立连接，一段时间之后能够减轻症状。关于胚胎干细胞来源的伦理问题；植入的细胞与宿主细胞的相互作用；干细胞增殖的效率；以及它们的长期活力和稳定性，依然是使用多巴胺能细胞移植治疗帕金森疾病所要面临的问题。
迈出第一步
在迈向直接细胞替换治疗帕金森疾病的第一步中，研究小组使用慢病毒载体运载转录因子ASCL1，LMX1B和NURR1将星形胶质细胞重编程为多巴胺能神经元。这种过程是有效的，两周之后，大约18%的细胞表达多巴胺能神经元的标记分子。而之前最为接近的转化效率大约是9%，已在另一篇研究报道过。
从星形胶质细胞获得的多巴胺能神经元表现出与中脑多巴胺能神经元相同的基因表达模式和电生理学性质，而且当它们的细胞膜去极化后能够释放多巴胺。
研究小组如今正在努力观察这种在盘碟中将星形胶质细胞转化为多巴胺能神经元的重编程过程是否在活着的大脑中也能同样工作。利用基因治疗载体将重编程因子直接导入帕金森疾病模式猴子星形胶质细胞中的实验很快将开展。

　　美国最新一期《癌症研究》杂志刊登美国加州大学圣迭戈医学院和该校莫里斯癌症研究中心联合完成的一项新研究宣称，科学家已经识别出可导致至少一种成胶质细胞瘤的一种新基因突变。
　　科学家最新研究发现了表皮生长因子受体(EGFR)的CTD域出现的Exon  27片段缺失突变。更重要的是，科学家还发现两种用于治疗其他类型癌症的药物，可以提高患有成胶质细胞瘤的实验鼠的寿命。这两种药物是单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)和小分子抑制剂erlotinib。对确诊后生存率仅为14%的成胶质细胞瘤患者来说，这一发现无疑是一个好消息。