主题:雌二醇

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戊酸雌二醇预防宫腔镜术后宫腔粘连156例疗效观察

【摘要】  目的 评价戊酸雌二醇用于宫腔镜术后防止宫腔粘连的效果。方法 回顾性分析2006年1月-2009年12月120例宫腔粘连及36例子宫纵隔患者行宫腔镜检查和治疗后,放置宫内避孕环,术后给予抗生素预防感染3天,术后随机分为3组,分别给予戊酸雌二醇每日3、6、9mg口服,分每日3次口服。定期随诊,治疗结束后复查肝功,并在宫腔镜下行取环术。结果 每日口服戊酸雌二醇9mg组月经恢复率最高,较其余两组差异有显著性;3组肝功均正常;二次宫腔镜检查3mg组有6例再次粘连,其余两组均无粘连。结论 戊酸雌二醇用于宫腔镜术后防止宫腔粘连是有效的药物选择,笔者认为优选每日9mg口服效果最佳,而副反应无明显增加。

【关键词】  戊酸雌二醇;宫腔粘连;宫腔镜

Clinical observation of estradiol valerate for prevention of uterine adhesion after hysteroscopic therapy in 156 cases

  DU Yu-hua , ZHU Shao-mi, WEI Lu.Obstectic and Childcare Hospital of Chengdu, Chengdu 610031,China

  [Abstract] Objective To evaluate estradiol valerate for the prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic surgery.Methods 120 cases of intrauterine adhesions and 36 cases of uterine mediastinum underwent hysteroscopy and treatment were retrospectively analyzed between Janunary 2006 and December 2009 in our hospital.All of the patients, who were placed IUDs and given antibiotic prophylaxis for 3d after the operation, were randomly divided into 3 groups and respectively treated with oral estradiol valerate (3mg/d,6mg/d,9mg/d,3 times a day).What’s more,the patients were ordered to regularly follow up, reviewed liver function and removed IUDs through hysteroscopic when the treatment was finished.Results All patients had no significant gastrointestinal side effects,the liver function was normal. The 9mg group had the highest menstrual recovery rate, the differences were statistically significant (P<0.05) compared with the other two groups, 6 cases of the 3mg group were founded coadhesions for the second hysteroscopy ,which was not founded in the other two groups.Conclusion Estradiol valerate is an alternative effective drug for prevention of intrauterine adhesions choice after hysteroscopic surgery.The author believes that the best optimization is 9mg/d for oral,achieving the best effect but not significantly increasing the inside effects.

  [Key words] estradiol valerate;intrauterine adhesions;hysteroscopic

  子宫纵隔或宫腔粘连是临床一类常见的影响患者生育能力或导致患者月经改变的疾病。子宫纵隔是先天畸形,宫腔粘连多发生于多次人流术后,这两种疾病的诊断并不困难。近年来随着宫腔镜的发展和应用,宫腔镜下诊断及切除子宫纵隔和分离宫腔粘连已经成为治疗这类疾病的标准和常规术式。但术后新的粘连成为一个不容忽视的并发症,如何有效地预防是非常重要的。以往多采用术后放置避孕环和应用大剂量己烯雌酚治疗来防止术后新的粘连形成并促进内膜的覆盖。但大剂量的己烯雌酚容易出现较为严重的副反应。笔者使用戊酸雌二醇(补佳乐,德国先灵制药)替代己烯雌酚,并随机分为不同剂量组,分析什么样的剂量为最优,现将初步的结果报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 研究对象 2006年1月-2009年12月我院收治宫腔粘连120例,子宫纵隔36例,均行宫腔镜检查及手术,并放置宫内节育器。术后将156例患者随机分成3组,第1组每日口服戊酸雌二醇3mg,第2组6mg,第3组9mg,共服药3个月,定期随诊,治疗结束后复查肝功,并在宫腔镜下行取环术。患者年龄24~42岁,平均31.2岁。

  1.2 临床表现 患者因不同的原因就诊,其中最常见的原因为月经量减少、人流术后月经不来潮或继发不孕,详见表1。表1 患者的就诊原因

  1.3 术前检查 有16例术前B超检查提示有不全纵隔,有20例为宫腔镜检查术中发现。120例宫腔粘连的患者,术前B超检查均未发现异常,其中仅3例患者因不孕行子宫输卵管造影显示有充盈缺损。

  1.4 治疗 所有患者均行宫腔镜检查和治疗,宫腔镜采用德国Rudolf公司提供的HS/2002系列膨宫泵和治疗检查镜,行宫腔镜下子宫不全纵隔切除和宫腔粘连分离术。所有患者均在手术结束时同时放置宫内避孕环,术后常规使用静脉抗生素预防感染3天。术后第2天开始每日服用戊酸雌二醇,随机分为3组,不同剂量口服,连续3个月。

  1.5 术后随诊 所有患者均每月定期随诊,询问有无副反应,结束治疗后复查肝功,行第二次宫腔镜检查。将宫内避孕环取出,并了解此刻的宫腔内情况。

  2 结果

  所有患者均无明显的胃肠道副反应,仅3例有轻微恶心,不影响服药的依从性。所有患者复查肝功均正常。但有1例患者诉持续有淋漓出血,经肌肉注射黄体酮后,出血停止。取环同时行第二次宫腔镜检查,第一组有6例再次粘连,另外两组均见宫腔平整,未再见纵隔和粘连带,治疗效果满意。月经复潮情况见表2。有15例取环术后妊娠,2例取环术后行体外受精-胚胎移植获成功妊娠,有1例流产,12例顺利分娩,有4例现在产检中,情况良好。表2 3组治疗效果观察 注:3组与1、2组相比,P<0.01

  3 讨论

  90%以上的宫腔粘连由刮宫引起,引起继发闭经。宫腔粘连(intrauterine adheions,IUA)最早于1894年首先被Frltsh报道,1948年又被Asherman再次描述,逐渐引起了人们的重视。它的发生与创伤、妊娠、感染有关,临床表现为经量减少、不育、反复流产、胎盘粘连、闭经。IUA最常见的是宫腔前后壁粘连,粘连带为无血管的纤维组织伴有数量不等的白细胞浸润,可包含有不活跃的子宫内膜和基底层[1]。基底层若有粘连则表现为管状增厚,预后不好。对于有反复刮宫史的病人,通过宫腔镜检查可以看到IUA的病程进展,粘连带从薄到厚,从内膜粘连到较厚的纤维粘连带[2]。宫腔粘连的高危因素有孕期刮宫,如人工流产、葡萄胎清宫术、死胎清宫术、剖宫产后清宫术、感染性流产。子宫畸形人群发生率约为4.3%,反复流产妇女中约为13%。子宫纵隔是最常见的畸形(35%)。子宫纵隔自身并非不孕因素,但它可延迟妊娠,导致早期流产率高,反复流产(≥3次)和过期流产发生率增加,妊娠预后不良,并常有产科并发症,未治疗的纵隔子宫足月妊娠率仅为40%。宫腔镜治疗可改善产科预后,使足月分娩率达75%左右,活婴率达85%。目前随着宫腔镜技术的发展,宫腔镜下切除子宫纵隔和分离宫腔粘连是治疗这类疾病的标准和常规术式[3]。但术后如何防止新的粘连形成并促进内膜的覆盖,以往多采用单纯放置宫内避孕环的方法来避免再次粘连[4],近年来对此方法有所争议。后来有研究显示,子宫纵隔切除术后加用雌激素可加速裸露区的上皮化[5~7],故术后多加用大剂量雌激素以便加速子宫内膜的修复[8]。我院对此类患者术后多采用放置宫内避孕环合并使用大剂量雌激素。以往多采用大剂量己烯雌酚治疗。己烯雌酚是全合成的非甾体化合物,其在体内的代谢复杂,大剂量的己烯雌酚容易导致服药期间出现较为严重的胃肠道反应和乳头、乳晕发黑,患者的依从性较差,导致不能坚持服药,进而影响疗效。有报告显示妊娠期服用己烯雌酚,药物可通过胎盘对胎儿产生致癌及致毒作用,可使胎儿发生先天性缺陷的危险增加;女性后代在青春期过后宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高,男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加。己烯雌酚主要在肝脏内缓慢代谢灭活,对肝脏活性影响大。因此在许多国家已禁止使用己烯雌酚。补佳乐片剂每片含1mg戊酸雌二醇,为天然雌二醇的戊酸盐,与入体内自身的雌激素结构相同,戊酸雌二醇的原料是谷固醇和胆固醇,主要来源于大豆。戊酸雌二醇与雌二醇的结构极为类似,只是在17位上加了1个戊酸基,进入体内后代谢为雌二醇和戊酸,雌二醇代谢为雌酮,最终代谢为雌三醇;戊酸则代谢为二氧化碳和水,其半衰期约为24h。戊酸雌二醇通过独特的微粒化和酯化,使得溶解更为迅速、吸收更好、副反应更少,患者依从性好,已被广泛应用于辅助生殖技术,对肝脏的影响仅为己烯雌酚的1/4~l/18[9]。本文收集的资料证实,患者服用戊酸雌二醇后胃肠道反应少,没有患者因胃肠道反应而停用药物的。复查肝功的患者,服药3个月后的肝功均正常。大多数患者行2次宫腔镜检查,证实宫腔平整,未再见纵隔和粘连带,治疗效果满意。本文提示,在宫腔镜下子宫不全纵隔切除和宫腔粘连分离术后,戊酸雌二醇是替代己烯雌酚防治宫腔粘连的有效药[10]。而且在剂量的选择上,通过本文分析,首选每日9mg,在月经恢复和避免术后粘连上最好,且并不增加肝功损害,胃肠道反应也无明显增加。

【参考文献】
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  3 夏恩兰.宫腔镜学及图谱.郑州:河南科学技术出版社,2003,231-232.

  4 杨秀玉,连利娟,宋鸿钊.IUA诊断和治疗.中华妇产科学杂志,1989,24:282.

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  9 Chen BH,Giudice LC.Desfunctionai uterine bieeding.West J Med,1998,169(5):280.

  10 Asch RH,Zuo WL,Carcia M,et al.Intrauterine release ofoestriol in castrated rhesus monkeys induces locai but not peripheral oestrogenic effects:a possible approach for the treatment and prevention of Asherman’s syndrome.Hum REPROD,1991,6:1373.

  

日期:2011年6月30日 - 来自[2010年第7卷第3期]栏目
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趋骨性雌二醇/煅烧骨复合物对兔桡骨临界性缺损的修复效果

【摘要】  [目的]以锻烧成分颗粒骨为载体,构建趋骨性雌二醇/煅烧骨复合材料,评价其修复兔桡骨临界性缺损的优势性能。[方法]建立兔桡骨中段15 mm临界性骨缺损模型,随机分为3组。空白对照组:骨缺损处不放置任何植入物;锻烧骨组:骨缺损处植入锻烧骨;复合材料组:骨缺损处植入趋骨性雌二醇/煅烧骨复合物。术后8周,应用影像学、组织学和Micro-CT等方法检测桡骨缺损处的骨修复情况。[结果]空白对照组骨缺损处无明显的新骨形成;煅烧骨组骨缺损处有少量的新骨形成;SE2/煅烧骨复合物组骨缺损处有大量的新骨形成,在放射学上及生物力学上均较好的修复了兔桡骨临界性缺损。[结论]局部应用趋骨性雌二醇可以促进新骨的形成并有利于骨缺损的修复。

【关键词】  趋骨性雌二醇; 锻烧骨; 生物材料; 临界性骨缺损

Repair of critical-size bone defects in radius of rabbits using a complex of bone-seeking estrogen and true bone ceramics∥ZHAO Qiang,QI Jin,LI Guo-song,et al.Department of Orthopaedics,Shanghai Institude of Traumatology & Orthopaedics,Ruijin Hospital Afiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025, China

  Abstract: [Objective]To evaluate the potential efficacy of a complex of a new bone-seeking estragen (SE2) and true bone ceramics (TBC) for enhancing healing of critically sized segmental defects in rabbit radii. [Method]Critically sized radialis defects were created in the forelimbs of New Zealand white rabbits,which were randomized into three groups.In control group,the bone defect was lefe blank.In TBC group,the bone defect was filled with true bone ceramics.And in SE2 group,the defect was filled with a complex of 0.8 mg bone-seeking estradiol and true bone ceramics.After 8weeks,radiological,histomorphometric and biomechanical evaluations were performed to evaluate osteogenesis of the bone-seeking estradiol.[Result]No defect healing was found in the control group and only a small amount of bone formation was found after implantation of single TBC.In contrast,more new bone was found in the SE2 group.The critical size bone defect was not only radiologically,but also mechanically healed 8 weeks after implantation of the complex of bone-weeking estradiol and true bone ceramics.[Conclusion]Osteogenesis can be promoted by bone-seeking estradiol,which is an appropriate tool to induce bone healing in atrophic nonunion.

  Key words:bone-seeking estrogen; true bone ceramics; biomaterial; critical-size bone defect

  采用生物学增援的措施促进骨修复是长期以来努力探索的内容[1~3]。在既往的研究中,作者通过对大量合成性小分子化合物在骨组织中的分布和代谢等特征的分析与检测,筛选并发现胺素类化合物具有与Ca2+螯合的特性而呈现亲骨性,其中以亚氨基二乙酸[NH(CH2COOH)2,SF]的趋骨性能较为明显。以结构优化修饰后的SF为先导化合物,与17β-雌二醇(E2)分子相键合,形成趋骨性雌二醇结构体(SE2);以SF为先导可使E2导入并浓集于骨组织中。E2具有刺激成骨细胞前体细胞向成骨细胞转化,增强成骨细胞表型表达,促进骨形成的药效作用[4、5]。本实验将以富含Ca2+等无机组分的煅烧成分颗粒骨为载体,利用SF能与Ca2+整合并随煅烧骨颗粒降解而逐步解离的特性,制成既可使E2浓集、缓释,又有一定填充、支撑效果的SE2/煅烧骨复合物骨修复材料,植入兔桡骨临界性骨缺损处,进一步评价其骨修复效果。

  1 材料和方法

  1.1 煅烧骨的制备

  取新鲜成年牛股骨下端或胫骨上端松质骨处完整骨块,去除骨膜及皮质骨,切割成5 mm×5 mm×15 mm大小的松质骨块。沸水中煮沸10 h,然后分别在1%NaOH和30%H2O2中浸泡1 h以脱脂脱蛋白;双蒸水冲洗后,置70℃恒温箱内干燥72 h,再于马弗炉中分两步煅烧:首先温度缓慢(时间不少于60 min)上升至600℃,维持3~5 h,在此之后温度缓慢(不少于3 h)上升至1 100℃,维持3 h[6]。自然降温后取出,高压蒸汽灭菌备用。随机取部分样本进行检测。

  1.2 SE2与煅烧骨的复合

  12 mg SE2(纯度≥99%,委托中国科学院上海药物研究所合成)用2 250 μl无水乙醇溶解,过滤除菌。无菌条件下,用吸管将150 μl SE2溶液分别均匀注入每一煅烧骨条块孔隙内,使每一煅烧骨条块内含有的0.8 mg SE2(剂量选择由预实验获得)。将加入SE2溶液的煅烧骨块置于冷冻干燥机中(LABCONCO,美国),真空抽吸30 min,无水乙醇完全挥发后,SE2即均匀附着于煅烧骨的腔隙表面,形成SE2/煅烧骨复合物。

  1.3 兔桡骨临界骨缺损动物模型的建立

  18只成年雄性新西兰大白兔(购于上海斯莱克实验动物有限责任公司),体重2.5~3.0 kg。2.5%戊巴比妥纳(1 ml/kg)麻醉,俯卧位固定四肢。在双前臂前内侧做3 cm的纵型切口,牵拉肌肉暴露桡骨。生理盐水冲洗下,用摆锯在桡骨中段做一长15 mm的节段性缺损,其两断端分别剥离5 mm的骨膜。36侧桡骨于缺损模型随机分为3组,每组12侧(n=12),即空白对照组:桡骨缺损处无任何植入物;煅烧骨组:桡骨缺损处植入单纯煅烧骨块;SE2组:桡骨缺损处植入SE2/煅烧骨复合物。术中注意保护尺骨,截骨处不作固定。缝合皮下组织和皮肤。动物分笼、常规饲养,自由活动。

  于术前30 min、术后第1~3 d肌肉注射盐酸庆大霉素(10 000 u/kg)以预防感染。术后当日拍摄X线片(GE9 800,美国)以了解造模的情况。

  1.4 观察指标

  1.4.1 放射学检查

  术后2周、4周、8周分别行X线片以评价桡骨缺损处的修复情况。

  1.4.2 μCT扫描影像

  于造模后第8周,获取桡骨标本,应用micro-CT(Lotus SP,美国)三维重建桡骨缺损模型处的形态图像,计量分析骨形成指标,包括骨密度(BMD)以及结构参数等。

  1.4.3 硬组织切片

  取造模后第8周桡骨标本,室温下丙酮固定6 h,聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)包埋。硬组织切片机(EXKAT,德国)切片,甲苯胺兰染色。显微镜下(Olympus AH-2,日本)观察骨缺损模型处新骨形成情况。

  分别于桡骨缺损处的近1/3、中1/3和远1/3处,各选取1张硬组织切片,分4个象限,采用连有Leica Qwin计算机图像分析软件的显微镜,对每个象限的新生骨进行图像处理分析,分别计算煅烧骨组、SE2/煅烧骨复合物植入组的平均新生骨面积的百分比。

  1.4.4 趋骨性荧光素(四环素)标记

  于动物处死前第13 d、第3 d分别肌肉注射四环素(25 mg/kg)[7]。取造模后的第8周的桡骨缺损处的标本,硬组织切片,落射荧光显微镜下观察四环素荧光标记的新骨形成情况。

  1.4.5 新生骨钙磷元素组分的测量

  取造模后第8周的SE2/煅烧骨复合物植入组标本,应用X射线聚焦荧光能谱仪(EagleⅢ,美国)测量骨缺损处新生骨组织的无机成分含量及其钙/磷比率,并与相应兔正常桡骨的钙磷元素比例相比较。

  1.4.6 生物力学分析

  术后8周,煅烧骨组和SE2组各6侧兔桡骨植入物标本,剔净软组织,使用3点弯曲法进行生物力学分析。生物力学测试仪(Instron,美国),加载速度为1 mm/min,变形测量精度0.12 μm,载荷测量精度0.5%,设定最大压力负荷为1 000 N。

  1.5 统计学分析

  应用SAS 6.12统计软件包进行统计学分析。各组实验资料统计量以均数±标准差表示(x-±SD)。两组间数据的统计学比较采用团体t检验分析,P<0.05具有统计学意义。

  2 结果

  2.1 煅烧成分颗粒骨的形态及其无机成分的含量

  煅烧骨呈白色,质脆,具相互连通的多孔网状结构,孔隙率为85%,孔径大小250~450 μm,孔径大于300 μm的占96%(图1a~c)。X射线聚焦荧光能谱仪分析显示,煅烧骨钙磷原子数量比为1.67±0.21(图1d),接近于兔骨膜骨的钙磷比值[8]。

  2.2 造模后实验动物的一般情况

  术后动物伤口愈合良好,无红肿等感染征象。术后第1 d,动物双前肢可站立,3 d后恢复正常活动。实验过程中动物无死亡,无局部和全身并发症的发生,活动及进食正常,各实验兔体质量均无明显减轻。

  2.3 桡骨标本的大体观察

  动物于造模后第8周末,静脉注射过量戊巴比妥钠处死后分离并获取桡骨标本。大体观察下,在无填充物(即空白对照组)的桡骨骨缺损处,桡骨断端萎缩,骨缺损明显,由软组织填充(图2a);植入单纯煅烧骨(即煅烧骨组)的桡骨骨缺损处,植入物部分降解,与断端界限尚清晰,表面粗糙不平,质较硬(图2b);植入SE2/煅烧骨复合物(即SE2组)的桡骨骨缺损处,植入物与桡骨远近侧断端之间愈合牢固,植入体表面光滑平整,质硬(图2c)。

  2.4 骨缺损处的X线片的图像变化

  手术后随时间推移,空白对照组桡骨断端逐渐吸收萎缩,骨缺损明显,缺损处无新骨形成(图3a);煅烧骨组植入物密度缓慢增加,8周时骨缺损未完全填充修复,植入物可见部分降解吸收,植入物与桡骨断端还可见有空隙存在(图3b);而SE2组随时间推移,植入物密度明显增加,8周时缺损处大量新骨形成,植入物已与桡骨断端完全骨性愈合,但骨髓腔尚未贯通(图3c)。 图1煅烧骨及其钙磷比例分析 图1a大体标本 图1b扫描电镜图像,呈现天然的高密度孔隙网架结构(×30) 图1c扫描电镜图像局部放大,可见孔隙间相互交通(×150) 图1dX射线聚焦荧光能谱仪检测煅烧骨钙磷原子数量比值 图28周时各组兔桡骨的大体标本 图2a空白对照组 图2b煅烧骨组 图2cSE组 图3X线检测结果 图3a空白对照组,骨缺损未修复 图3b煅烧骨组,骨缺损部分修复

  图3cSE2组,骨缺损完全修复2.5 桡骨骨缺损修复过程的组织学变化

  造模后第8周,植入SE2/煅烧骨复合物(即SE2组)的桡骨缺损处,显微镜下可见植入物与桡骨断端融为一体;煅烧骨材料的表面和内部均有大量的新生骨形成,以板层骨为主,融合成片,并相互连接成网状。空隙内新生骨呈同心圆状排列,形成典型的骨单位。部分煅烧骨材料被分割降解,由新生骨替代(图4a1)。煅烧骨组仅材料空隙边缘有少量新生骨岛形成,以软骨和编织骨为主,排列紊乱,板层骨量少,散在分布(图4a2)。SE2组和煅烧骨组平均新生骨面积百分比分别为0.738±0.0 861和0.197±0.0 715,两组之间有显著性差异(P<0.01)(图4c)。

  荧光显微镜下,SE2组硬组织切片可见清晰、金黄色的四环素双荧光标记带,两条荧光带之间为10 d时间内新骨的形成量,显示新骨形成活跃(图4b1)。而单纯煅烧颗粒骨植入组四环素双荧光标记带不明显,表明新生骨形成相对不活跃(图4b2)。

  2.6 骨形成的μCT评价

  8周时,SE2组植入物质地致密,边缘和中央均有明显的新骨形成,但骨髓腔尚未贯通。而煅烧骨组植入物结构疏松,部分煅烧骨被吸收,新骨形成相对较少(图5)。对骨形成的计量分析发现,SE2组植入物的BMD、小梁厚度(Tb.Th)、小梁数量(Tb.N)比煅烧骨组分别增加61.75%、41.92%、41.49%,而小梁间距(Tb.Sp)下降了34.56%(图6a~d)。

  2.7 SE2组新生骨钙磷原子比例

  X射线聚焦荧光能谱仪测量SE2组硬组织切片中新生骨的钙磷原子数量比例为1.749±0.29,与兔正常桡骨(1.755±0.38)无显著性差异(P>0.05)(图6e)。

  2.8 SE2组植入物力学强度显著增加

  煅烧骨组和SE2组各6侧兔桡骨植入物最大载荷通过3点弯曲方法进行了生物力学分析。SE2组的平均最大载荷为206.15±53.71(N),比煅烧骨组有显著的增加(82.69%,P<0.05) (图6f)。 图48周时植入物组织学切片及新生骨面积百分比分析 图4a植入物不脱钙组织切片(甲苯胺兰染色) 图4a1SE2组,煅烧骨空隙中有大量新骨形成 图4a2煅烧骨组,仅煅烧骨空隙边缘有少量新骨形成。白色箭头所指为新生骨组织,黑色箭头所指为煅烧骨材料

  图4b趋骨性荧光素(四环素)标记组织切片 图4b1SE2组,白色箭头所指为四环素双荧光标记带 图4b2煅烧骨组,四环素双荧光标记带不明显 图4c组织切片中新生骨面积百分比统计分析(*P<0.01 vs TBC) 图58周时植入物Micro-CT三维重建(上)及横断面图像(下) 图5aSE2组 图5b煅烧骨组3 讨论

  评价骨诱导生长因子或生物载体材料促进节段性骨缺损修复的动物实验中,应使用不能自然愈合的骨缺损模型,可通过切除足够长度骨质来阻止骨的自然愈合。Johnson等指出[9],骨缺损超过骨干直径的3~4倍,骨缺损即不能自然愈合,这种不能自然愈合的最小尺寸骨缺损即临界性骨缺损。作者的实验采用了兔桡骨临界性缺损模型,将兔桡骨截除15 mm的同时去除骨膜,并切除骨缺损处远近断端各5 mm骨膜,进一步消除了骨外膜成骨的因素。造模后8周,空白对照组桡骨缺损处无新骨形成,而由软组织填充,表明作者制作的兔桡骨缺损模型在无外界干预的情况下不能自然愈合,符合长骨临界性骨缺损的要求。另外,由于兔尺、桡骨可以相互作为内在的夹板保持单根骨部分缺损后前臂的相对完整而不需要额外的固定,使得兔桡骨缺损模型的制作更为简便。

  本实验中作者采用煅烧骨作为携带的SE2载体。煅烧骨多以成年牛松质骨为原料,经脱脂、脱蛋白并高温煅烧得到,是一种主要含有钙磷的有组织的晶体。通过冷冻负压抽吸干燥作用使SE2均匀分布于煅烧骨腔隙的表面,一方面,SE2具有趋骨性,可以聚集在骨组织发挥作用,另一方面SF可以和其中的钙盐螯合使得SE2“锚固”于煅烧骨表面而不易脱落,而且煅烧骨在体内可缓慢地降解吸收,导致与其结合的SE2不断缓慢释放,从而构成SE2的缓释系统,使得SE2不需其它的缓释装置即可以在骨缺损局部持续地起作用。

  雌激素可以刺激成骨细胞前体细胞向成骨细胞转化,增强成骨细胞碱性磷酸酶的活性并促进骨钙化结节的形成。骨折愈合过程中骨痂组织雌激素受体的表达也表明雌激素对骨折修复中细胞的分化和软骨的钙化起到重要作用[10]。

  通过对兔桡骨临界性缺损的修复实验,作者对煅烧骨和SE2/煅烧骨复合物的成骨能力进行了全面的衡量。兔桡骨临界性缺损处单纯植入煅烧骨,8周后组织学切片显示,煅烧骨材料的边缘有部分新生骨组织,散在分布,不能包绕或覆盖煅烧骨材料,说明新生骨组织与煅烧骨材料的关系不密切,而植入物中央无明显新骨形成,说明煅烧骨中的成骨是依赖于局部微环境中的成骨因素。植入物的骨密度、小梁厚度和数量均与SE2/煅烧骨复合物组有明显的差异。四环素标记显示无明显的双荧光标记带,表明新生骨形成不活跃。这说明单独使用煅烧骨颗粒修复临界性骨缺损时,新生骨的形成相对比较缓慢,因此,治疗大段性骨缺损还应增加使用其它促进骨形成的因子。

  而SE2组在植入SE2/煅烧骨复合物2周时,影像学上即出现植入物局部密度增高,显示有新骨形成反应。8周时可见植入物与新生骨组织之间相互包容,整合良好。植入物与桡骨远近断端间为骨性组织连接,形成明显的骨性愈合。新生骨组织计量学分析及四环素新生骨荧光素标记均证明了SE2组新骨形成活跃。在组织学切片中,SE2组植入物边缘及中央均有大量的新生骨形成,呈同心圆状排列,形成典型的骨单位。新生骨小梁粗壮,体积较大,但尚未有明显的髓腔形成且煅烧骨并未完全降解,这可能是由于本实验的时间相对较短,植入物内部髓腔尚未改建形成,而煅烧骨的完全降解尚需更长的时间所致。虽然骨改建尚不完善,但比之于单纯煅烧骨组,新骨形成是显著的。

  为了明确SE2诱导形成的新生骨的性质,作者进行了新生骨X线聚焦荧光能谱分析,结果显示SE2组新生骨的钙磷原子数量比例与兔正常桡骨无显著性差异,这说明了新生骨并不是简单的钙盐堆积,而是矿物质成比例有机地沉积。另一方面,植入物的生物力学测试也表明SE2组植入物的最大载荷较煅烧骨组有明显的增加,进一步说明SE2诱导形成的新生骨具有良好的生物力学性能。 图68周时植入物计量学统计分析 图6a植入物密度(BMD) 图6b小梁厚度(Tb.Th) 图6c小梁数量(Tb.N) 图6d小梁间距(Tb.Sp) 图6eSE2组钙磷比例分析 图6f生物力学测试(最大载荷)(*P<0.05 vs TBC,**P<0.01 vs TBC,#P>0.05 vs桡骨) 总之,本实验证明,趋骨性雌二醇与煅烧骨复合构成的骨移植替代物对兔桡骨临界性缺损有可靠的修复作用,可以促进骨缺损处的新骨形成。该复合物的研发应用,可能会对诸如骨折不愈合、骨缺损以及骨坏死等疾病的治疗提供新的思路和有效的治疗途径。

【参考文献】
    [1] Komaki H, Tanaka T, Chazono M,et al.Repair of segmental bone defects in rabbit tibiae using a complex of beta-tricalcium phosphate, type I collagen, and fibroblast growth factor-2[J]. Biomaterials,2006,27:5118-5126.

  [2] Sheller MR, Crowther RS, Kinney JH,et al.Repair of rabbit segmental defects with the thrombin peptide,TP508[J]. J Orthop Res,2004,22:1094-1099.

  [3] He H, Huang J, Chen G,et al.Application of a new bioresorbable film to guided bone regeneration in tibia defect model of the rabbits[J]. J'Biomed Mater Res A,2007,82:256-262.

  [4] Dang ZC, van Bezooijen RL, Karperien M,et al.Exposure of KS483 cells to estrogen enhances osteogenesis and inhibits adipogenesis[J]. J Bone Miner Res,2002,17:394-405.

  [5] Zhou S, Zilberman Y, Wassermann K,et al.Estrogen modulates estrogen receptor alpha and beta expression,osteogenic activity, and apoptosis in mesenchymal stem cells (MSCs) of osteoporotic mice[J]. J Cell Biochem Suppl,2001,36:144-155.

  [6] Minamide A, Tamaki T, Kawakami M,et al.Experimental spinal fusion using sintered bovine bone coated with type 1 collagen and recombinant human bone morphogenetic protein-2[J]. Spine,1999,24:1863-1870.

  [7] 何川,邓廉夫,周来生,等.四环素标记:自体成骨细胞-nBGC复合物修复犬胫骨骨缺损[J].中国矫形外科杂志,2003,11:1047-1049.

  [8] Balmain N, Legros R, Bonel G,et al.X-ray diffraction of calcined bone tissue: a reliable method for the determination of bone Ca/P molar ratio[J]. Calcif Tissue Int,1982,34:93-98.

  [9] Johnson EE, Urist MR, Schmalzried TP,et al.Autogeneic cancellous bone grafts in extensive segmental ulnar defects in dogs. Effects of xenogeneic bovine bone morphogenetic protein without and with interposition of soft tissues and interruption of blood supply[J]. Clin Orthop Relat Res,1989,243:254-265.

  [10]Monaghan BA, Kaplan FS, Lyttle CR,et al.Estrogen receptors in fracture healing[J].Clin Orthop Relat Res,1992,280:277-280.


作者单位:上海市伤骨科研究所,上海交通大学附属瑞金医院骨科,上海 200025

日期:2009年8月24日 - 来自[2009年第17卷第5期]栏目

雌二醇

药物名称   雌二醇
药物别名   求偶二醇,Estrofem,Oestrogel,Oestradiol
英文名称   Estradiol
说  明    注射液:每支2mg(1ml)。控释贴片(ESTRADERM TTS):每张含雌二醇2,4,8mg,相应面积为5,10,20cm2。凝胶剂:每个80g,含雌二醇0.06%。缓释片剂:每片2mg。
功用作用    临床用于卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的各种症状,主要是功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合征以及前列腺癌等。
用法用量    肌注:1次0.5~1.5mg,每周2~3次,平均替代治疗剂量为每日0.2~0.5mg。用于功能性子宫出血,每日肌注1~6mg,待血止后逐渐减量至每日或隔日1mg,连用3周,继用黄体酮。退奶,在乳房未胀前,每日肌注1次4mg,连用3~5日。
  外用:贴片(Estraderm),每次于脐下贴1张,历时3天。凝胶剂(Oestrogel),外涂于双臂、前臂和肩部,每天2.5g,早晚各1次。
  口服:缓释片(Estrofem),每天1次2mg,连续25天,停药5~6天,重复疗程。用于绝经期,每天1次2mg,连续21天;周期第14~25天,每天加服普美孕酮(Promegestone)0.125~0.5mg。
注意事项    可有恶心、呕吐、乳房胀痛、子宫内膜过度增生等。肝、肾功能不全者忌用。凝胶剂不可口服,忌用于乳房、外阴和阴道粘膜。
日期:2009年1月18日 - 来自[雌激素及孕激素类药]栏目
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环戊丙酸雌二醇

药物名称   环戊丙酸雌二醇
药物别名   
英文名称   estradiol cypionate
说  明   注射液:每支1mg(1ml);2mg(1ml);5mg(1ml)。
功用作用    为长效雌激素,其作用比戊酸雌二醇强而持久,维持时间3~4周以上。临床用于卵巢功能不全、闭经、更年期综合征、老年性阴道炎及前列腺癌等。与甲孕酮组成复方,可作每月一次长效避孕针。
用法用量   肌注:开始每周1次1~5mg,连用2~3周,维持量为每3~4周1次2~5mg。
注意事项   有时出现头痛、乳房胀痛、子宫出血等。肝病、肾炎、乳腺癌患者忌用。
日期:2009年1月18日 - 来自[雌激素及孕激素类药]栏目

苯甲酸雌二醇

药物名称   苯甲酸雌二醇
药物别名   苯甲酸求偶二醇,Benztrone
英文名称   Estradiol Benzoate
说  明    注射液:每支1mg(1ml);2mg(1ml)。
功用作用    作用与雌二醇相同,但肌注后吸收较慢,作用维持时间2~5天。临床用于卵巢功能不全、闭经、绝经期综合征、退奶及前列腺癌等。
用法用量    ①用于绝经期综合征,肌注1次1~2mg,一周2~3次。②子宫发育不良,每2~3日肌注1次1~2mg。③子宫出血,每日肌注1次1mg,一周后继用黄体酮。④退奶,每日肌注2mg,至生效为止。
注意事项    可有恶心、头痛、乳房胀痛等。严重肝、肾功能不全、乳腺癌患者及孕妇禁用。
日期:2009年1月18日 - 来自[肾上腺皮质激素及促肾]栏目
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戊酸雌二醇

药物名称   戊酸雌二醇
药物别名   
英文名称   Estradiol Valerate
说  明   注射液:每支5mg(1ml);10mg(1ml)。缓释片剂:每片1mg。
功用作用   为长效雌二醇衍生物,肌注后缓慢释放,作用维持时间2~4周。临床用于卵巢功能不全、闭经、更年期综合征、退奶及前列腺癌等。与己酸孕酮或庚炔诺酮组成复方,能抑制排卵,作为每月一次的长效避孕针。
用法用量   肌注:每1~2周1次5~10mg。平均替代治疗剂量为每2周5~20mg。用于卵巢功能不全,每月1次5~20mg。退奶,肌注1次10mg。
  口服:每天1~2mg,连续20天。
注意事项   可有头痛、乳房胀痛等。肝、肾病、乳腺癌及卵巢癌患者忌用。
日期:2009年1月18日 - 来自[肾上腺皮质激素及促肾]栏目

炔雌醇

药物名称   炔雌醇
药物别名   乙炔雌二醇,EE,Estinyl
英文名称   Ethinylestradiol
说  明    片剂:每片5μg;20μg;50μg,500μg。
功用作用    为口服有效的强效雌激素,其活性为雌二醇的7~8倍、己烯雌酚的20倍。口服吸收好,经1~2小时血浓度达峰值,t1/26~14小时。生物利用度40%~50%。临床用于月经紊乱,如闭经、月经过少、功能性子宫出血、绝经期综合征,子宫发育不全,前列腺癌等。与孕激素配伍,对抑制排卵有协同作用,增强避孕效果,为口服避孕药中最常用的雌激素。
用法用量    口服:用于闭经、更年期综合征,1次0.02~0.05mg,1日0.02~0.15mg。用于前列腺癌,1次0.05~0.5mg,1日3~6次。
注意事项   可有恶心、呕吐、头痛、乳房胀痛等。肝、肾病患者忌用。
日期:2009年1月18日 - 来自[肾上腺皮质激素及促肾]栏目
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尼尔雌醇

药物名称   尼尔雌醇
药物别名   戊炔雌二醇,E3醚,Nylestriol,CEE3,Ethinylestriol-3-cyclopentyl Ether
英文名称   Nilestriol
说  明   片剂:每片1mg;2mg;5mg。
功用作用   是雌二醇衍生物,为口服长效雌激素。其口服雌激素活性为快雌醚的3倍,作用维持时间较长。特点与雌三醇相同,能选择性作用于阴道和子宫颈管,而对子宫实体、子宫内膜作用很小。口服吸收优于雌三醇,在体内代谢为乙炔雌三醇和雌二醇,缓慢从尿中排泄。实验证明,雌三醇类物质血浆t1/2为20小时左右。临床用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征,如潮热、出汗、头痛、目眩、疲劳、烦躁易怒、神经过敏、外阴干燥、老年性阴道炎等。
用法用量   口服:1次5mg,每月1次。症状改善后维持量为每次1~2mg,每月2次,3个月为一疗程。
注意事项   少数人可有白带增多、乳房胀、恶心、头痛、腹胀等滁突破性出血量过多时需停药外,一般不需停药。
日期:2009年1月18日 - 来自[肾上腺皮质激素及促肾]栏目
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