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干细胞、免疫细胞治疗正式写入“十三五”《医药工业发展规划指南》

11月7日,国家工信部、国家发改委、科学技术部、商务部、国家卫生和计划生育委员会、国家食品药品监督管理总局六部门联合发布了《医药工业发展规划指南》,旨在贯彻落实《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》和《中国制造2025》,指导医药工业加快由大到强的转变。

有关干细胞、免疫细胞治疗的内容节选如下:

二、“十三五”发展形势

(二)技术进步不断加快

精准医疗、转化医学为新药开发和疾病诊疗提供了全新方向,基于新靶点、新机制和突破性技术的创新药不断出现,肿瘤免疫治疗、细胞治疗等新技术转化步伐加快。医疗器械向智能化、网络化、便携化方向发展,新型材料广泛应用,互联网、健康大数据与医药产品、医疗服务紧密结合,产业升级发展注入了新动力。

专栏6 国际竞争力提升工程

培育新的健康消费需求。推动家用、养老、康复医疗器械的开发和应用,适应人口老龄化的需要。发展大健康产品,支持医药企业向功能食品、特殊医学用途配方食品、化妆品以及保健、预防、治未病等领域延伸。支持基因测序、肿瘤免疫治疗、干细胞治疗、药物伴随诊断等新型医学技术发展,完善行业准入政策,加强临床应用管理,促进各项技术适应临床需求,紧跟国际发展步伐。

五、推进重点领域发展

(一)生物药

4.核酸药物和细胞治疗产品重点发展 RNA 干扰药物、基因治疗药物以及干细胞和免疫细胞等细胞治疗产品,包括CAR-T 等细胞治疗产品。

5.产业化技术。重点发展大规模、高表达抗体生产技术,抗体偶联药物、双功能抗体等新型抗体制备技术,重组蛋白质长效制剂技术,基于细胞基质的大规模流感疫苗高产技术,细胞治疗产品制备技术,重组人白蛋白的大规模表达和纯化技术,极微量杂质的分析检测技术。针对重点发展产品,建立与国际先进水平接轨的质量控制技术。提高无血清无蛋白培养基、蛋白质分离纯化介质、稳定剂和保护剂等生产用重要原辅材料的生产水平。

日期:2016年11月9日 - 来自[克隆与干细胞研究]栏目
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美批准免疫疗法治疗非小细胞肺癌

 

本报讯 美国食品药品管理局(FDA)日前批准肿瘤免疫疗法KEYTRUDA可用于一线治疗PD-L1高表达(在肿瘤细胞中表达率超过50%)、不伴有EGFR或ALK基因畸变的转移性非小细胞肺癌患者。这是目前唯一获批用于一线治疗非小细胞肺癌的抗PD-1免疫疗法。这一批准是基于一项名为KEYNOTE-024的随机Ⅲ期临床试验数据。

此前,KEYTRUDA在美国已获批用于治疗3种疾病,包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌二线治疗和头颈部鳞状细胞癌。FDA还同时宣布批准扩大KEYTRUDA二线治疗转移性非小细胞肺癌的适应症,可用于PD-L1≥1%的铂类药物化疗后疾病进展的病患。默沙东实验室总裁Roger Perlmutter博士说: “在肿瘤表达高水平PD-L1的非小细胞肺癌患者身上,KEYTRUDA与常规化疗相比,能够提高生存率。此次获批用于一线治疗转移性非小细胞肺癌,有望改变这些患者的治疗情况。”(柯讯)

《中国科学报》 (2016-11-03 第2版 国际)

日期:2016年11月3日 - 来自[肿瘤相关]栏目

借免疫之力重创癌症


借助机体自身免疫系统摧毁肿瘤是一个令科学家们非常着迷的研究方向,人们已经开始意识到这一策略中蕴藏的巨大潜力。来自美国MIT的一项最新进展或将肿瘤免疫治疗策略再推进一步。

在这项新研究中,研究人员将四种不同的治疗方法进行联合,激活免疫系统的两个分支,产生协调攻击攻击效果完全清除了小鼠模型体内的肿瘤。这种方法可以用来靶向许多不同类型的癌症,也能让免疫系统“记住”它们的攻击目标,摧毁最初治疗后新出现的癌细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

肿瘤细胞通常会分泌一些化学物质抑制免疫系统,导致免疫系统很难依靠自身力量对肿瘤发起攻击。而目前大多数的抗肿瘤免疫研究都只聚焦在免疫系统的两个分支——固有免疫和适应性免疫二者当中的一个。

去年该研究作者之一的Wittrup发现用抗体和IL-2同时治疗小鼠可以阻止侵袭性黑色素瘤的生长,再加入T细胞能够获得更好的治疗效果。与此同时,该研究另外一位作者Irvine的实验室开发了一种新型T 细胞疫苗,这种疫苗通过与血液中的白蛋白结合到达淋巴结,随后刺激产生大量能够对抗疫苗靶标的T细胞。

这两项研究出来之后,Irvine和Wittrup决定进一步合作看看将他们的治疗方法联合起来能够产生更好的应答效果。

最终的治疗方案由四部分组成:靶向肿瘤的抗体;靶向肿瘤的疫苗;IL-2;一种阻断T细胞表面PD1的分子。每种分子都大大增强了对肿瘤的免疫应答:抗体能够招募一些辅助免疫细胞帮助激活T细胞;疫苗能够刺激负责攻击肿瘤的T 细胞的增殖;IL-2帮助T细胞群体快速扩张;抗PD-1分子帮助T细胞延长活性时间。

研究人员在移植了三种不同类型肿瘤(黑色素瘤,淋巴瘤和乳腺肿瘤)的小鼠模型上检测了这种联合治疗方法的效果。这三种移植到小鼠体内的肿瘤经过了工程改造能够强烈抑制免疫应答,比移植到小鼠体内的人类肿瘤更加难以治疗。

研究人员发现在所有的肿瘤小鼠模型体内,大约75%的肿瘤被彻底清除。他们在六个月后将肿瘤细胞重新注射到相同的小鼠体内,发现小鼠的免疫系统仍然能够彻底清除肿瘤细胞。

以这种策略为模版,研究人员能够其他类型的抗体和疫苗组合在一起靶向不同肿瘤。该研究为未来彻底根治癌症提供了希望。

日期:2016年10月28日 - 来自[肿瘤相关]栏目
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Nat Med:重磅!科学家组合四种策略 借免疫之力重创癌症


借助机体自身免疫系统摧毁肿瘤是一个令科学家们非常着迷的研究方向,人们已经开始意识到这一策略中蕴藏的巨大潜力。来自美国MIT的一项最新进展或将肿瘤免疫治疗策略再推进一步。

在这项新研究中,研究人员将四种不同的治疗方法进行联合,激活免疫系统的两个分支,产生协调攻击攻击效果完全清除了小鼠模型体内的肿瘤。这种方法可以用来靶向许多不同类型的癌症,也能让免疫系统“记住”它们的攻击目标,摧毁最初治疗后新出现的癌细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

肿瘤细胞通常会分泌一些化学物质抑制免疫系统,导致免疫系统很难依靠自身力量对肿瘤发起攻击。而目前大多数的抗肿瘤免疫研究都只聚焦在免疫系统的两个分支——固有免疫和适应性免疫二者当中的一个。

去年该研究作者之一的Wittrup发现用抗体和IL-2同时治疗小鼠可以阻止侵袭性黑色素瘤的生长,再加入T细胞能够获得更好的治疗效果。与此同时,该研究另外一位作者Irvine的实验室开发了一种新型T 细胞疫苗,这种疫苗通过与血液中的白蛋白结合到达淋巴结,随后刺激产生大量能够对抗疫苗靶标的T细胞。

这两项研究出来之后,Irvine和Wittrup决定进一步合作看看将他们的治疗方法联合起来能够产生更好的应答效果。

最终的治疗方案由四部分组成:靶向肿瘤的抗体;靶向肿瘤的疫苗;IL-2;一种阻断T细胞表面PD1的分子。每种分子都大大增强了对肿瘤的免疫应答:抗体能够招募一些辅助免疫细胞帮助激活T细胞;疫苗能够刺激负责攻击肿瘤的T 细胞的增殖;IL-2帮助T细胞群体快速扩张;抗PD-1分子帮助T细胞延长活性时间。

研究人员在移植了三种不同类型肿瘤(黑色素瘤,淋巴瘤和乳腺肿瘤)的小鼠模型上检测了这种联合治疗方法的效果。这三种移植到小鼠体内的肿瘤经过了工程改造能够强烈抑制免疫应答,比移植到小鼠体内的人类肿瘤更加难以治疗。

研究人员发现在所有的肿瘤小鼠模型体内,大约75%的肿瘤被彻底清除。他们在六个月后将肿瘤细胞重新注射到相同的小鼠体内,发现小鼠的免疫系统仍然能够彻底清除肿瘤细胞。

以这种策略为模版,研究人员能够其他类型的抗体和疫苗组合在一起靶向不同肿瘤。该研究为未来彻底根治癌症提供了希望。

日期:2016年10月27日 - 来自[肿瘤相关]栏目

Cell子刊:CRISPR“改变”免疫细胞,加快治愈艾滋进程


近期,加州大学旧金山分校、Gladstone研究所的研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,找到了能够增强T淋巴细胞防御HIV病毒入侵的基因突变。他们以CRISPR变体为基础,构建了一个高通量基因编辑平台。

借助这一平台,他们可以检测不同的基因突变对免疫系统防御HIV病毒能力的影响值。他们以捐赠的人类免疫细胞为模型,利用这一新体系在体外快速编辑T细胞候选基因,旨在加快治愈艾滋病的进程。

相关研究成果于10月25日发表在Cell子刊《Cell Reports》,由加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授、药学院定量生物科学研究所(QBI)主任、Gladstone研究所高级研究员Nevan J. Krogan和加州大学旧金山分校医学院微生物和免疫学助理教授Alexander Marson带领团队完成。

基因编辑为治愈艾滋病提供可能

自上世纪90年代开始,伴随着生命医学的进步,人类对于艾滋病的了解和认知,抗逆转录病毒药物的研发和上市让艾滋病正朝着慢性病的方向发展。但是,每年依然有数百万新增感染者出现,我们依然没有办法彻底根治艾滋病。一旦病毒入侵患者的免疫系统,它可以永久性地掩藏在宿主细胞中。因此,患者不得不终生服用抗逆转录病毒药物。

然而,并不是每个人都容易受到病毒攻击,科学家们发现有些人的免疫系统抵抗HIV病毒感染的能力天生强于其他人。因此,他们希望未来有一天能够编辑艾滋病患者的免疫系统,增强免疫细胞防御HIV病毒的能力。

以抵抗力强的人为模型,科学家们能够通过基因组测序技术获得强化免疫系统的关键突变基因。但是,这些基因的功能却不同:一些控制病毒入侵免疫细胞,一些控制病毒基因在宿主细胞内的扩增。科学家没有办法从这些候选基因中,鉴定出真正赋予T细胞抗性的基因。

基于CRISPR,构建高通量编辑平台

去年,Marson团队首次在体外制备了CRISPR体系,并将其添加至捐赠的人类T细胞中,最终成功编辑了T细胞的特定基因。

今年,他们在去年的基础之上,开发了一个自动化系统,可以高通量、并行编辑T细胞。这一新方法能够让研究人员在成千上万个捐赠T细胞中编辑不同的候选基因,随后利用HIV感染这些突变的免疫细胞,以此筛选出防御病毒感染的关键基因。

尽管T细胞是免疫系统的主要“兵力”,但是它们只能够在体外生存数周时间。而这一系统的亮点则在于速度,克服了T细胞体外生存期短的缺陷。研究人员表示:“如果我们试图编辑T细胞,并将他们回输至患者体内。那么,这一系统将为其快速、安全和有效性提供黄金标准。”

研究人员利用新技术编辑了CXCR4、CCR5基因(编码不同HIV病毒株感染免疫细胞的受体分子)。结果发现,CXCR4基因或者CCR5基因失活,都能够封锁HIV病毒对人类T细胞的攻击。

此外,他们发现,同时抑制两个基因(一个基因负责病毒入侵免疫细胞,另一个基因确保病毒在宿主细胞中生存和扩增),能够让T细胞获得“双重保障”。

为了展示这一高通量编辑技术的有效性,研究人员挑选了45个与HIV病毒入侵宿主细胞能力相关的基因,对它们进行了146种不同的基因编辑处理。他们发现,当其中一些基因缺失时,会赋予HIV病毒耐药性。

传染病研究的“冰山一角”

研究团队计划利用这一新平台筛查HIV病毒其他的弱点,从而找到细胞治疗或者药物的新靶点。他们也希望能够利用基因编辑技术插入更多巧妙的突变,例如在不完全沉默基因的前提下改变细胞功能使其增强对病毒的防御能力。

同时,他们更希望,除了艾滋病,这一系统将更广泛地应用于其他传染病的研究和治疗中。现在,我们能够修改人类免疫细胞,并快速看到编辑效果。未来,这一技术平台的应用前景将是巨大的。

日期:2016年10月27日 - 来自[HIV/AIDS]栏目
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Cell子刊:中山大学崔隽教授等揭示天然免疫应答重要“刹车”机制

当人体面对病毒入侵时,天然免疫系统承担了第一道防线的作用,其免疫细胞通过表面的模式识别受体(PRR)识别特定的病毒DNA或RNA片段,进而激发一系列抗病毒反应,包括干扰素和炎症因子的合成,以及启动适应性免疫反应等。在这一激发过程中,大多数的天然免疫细胞采用了TBK1-IRF3信号通路以最终促进干扰素的合成。其中,TBK1激酶是活化IRF3的关键酶,其本身受到磷酸化和泛素化等翻译后调节,作为其活性调控的主要方式。

最近,中山大学崔隽教授以及休斯顿卫理公会研究所王荣福教授的联合课题组揭示了TBK1的一个重要的泛素化调节体系NLRP4-USP38-DTX4/TRIP,后者左右着TBK1的稳定性,并维持着抗病毒反应中的免疫平衡。这一成果发表于近期的Cell子刊《Molecular Cell》上。


崔隽(左)和王荣福(右)教授

(图片来源:中山大学、休斯顿卫理公会研究所官网)

说到泛素化修饰,我们自然会想到泛素化和去泛素化这两个方向相反的过程,以及在其中的多种作用酶。研究者们发现,USP38就是这样的一种作用于TBK1的去泛素化酶,作为干扰素合成信号通路的负调控因子,可显著下调抗病毒反应的强度。进一步的实现显示,USP38可激发TBK1的降解,并由蛋白酶体介导。当USP38基因被敲除后,小鼠的抗病毒反应会变得异常剧烈。

这听起来可能有些令人诧异。我们知道,泛素化标记通常代表蛋白降解的信号。因此,当去除这样的标记时,为何也会引起蛋白降解呢?

事实上,当暴露于病毒入侵时,TBK1会经历不止一种形式的多聚泛素化修饰,包括分别通过泛素单体上K63、K48、K33三种位点相互连接。有时,这不同泛素化修饰形式之间会存在着相互排斥的竞争关系。研究显示,USP38会切除从TBK1的K670位点上延伸出的K33连接多聚泛素链,从而使之得以“让位”于同样从K670位点开始的K48泛素化修饰,同时对K63泛素化修饰无明显影响。



不同形式的泛素化(图片来源:马普所官网)

两位教授之前的工作已显示,K48连接的泛素化修饰可导致TBK1的降解。当模式识别受体NLRP4被激活后,其可招募泛素连接酶DTX4或TRIP,使其对TBK1的K670位点进行K48泛素化修饰。在本研究中,NLRP4被发现同样介导了USP38对TBK1的去泛素化作用。在体外实验中,研究者们发现293T细胞在暴露于水泡性口炎病毒(VSV)六小时后,NLRP4和USP38便会开始作用于TBK1,而在又过了两小时后,DTX4和TRIP才会与TBK1作用。

研究者们据此提出,NLRP4-USP38-DTX4/TRIP构成了一个以NLRP4为中心的“信号体”,共同决定着TBK1的稳定性。TBK1是天然免疫细胞抗病毒信号通路的一个中心节点,同时接受着来自RLR、cGAS等多种模式识别受体的激发信号,以促进干扰素合成等一系列抗病毒反应。如果这一过程不受控制,则可能造成反应过度的后果,导致自体免疫疾病和慢性炎症等疾病。因此,NLRP4-USP38-DTX4/TRIP“信号体”对上述反应起着“刹车”的作用,以维持抗病毒反应中的免疫平衡。

NLRP4-USP38-DTX4/TRIP的免疫调控机制(图片来源:Molecular Cell)

最后,基于已有的各方研究成果,文章作者们提出了一个与上述信号体相关的三步工作模型,其机理如下:

1. 在暴露病毒感染后,TBK1首先会在多种模式识别受体的作用下被激起其自磷酸化活性,完成S172位点的磷酸化,同时经历K63和K33连接的泛素化修饰。如此活化后的TBK1会磷酸化激活IRF3,并最终上调干扰素的合成。

2. 在接下来DYRK2激酶的作用下,TBK1的S527位点会被磷酸化,促使NLRP4和USP38结合到已活化的TBK1上,从而移除其K670位点上的K33连接多聚泛素链。

3. 最后,NLRP4会招募DTX4和TRIP前去结合TBK1,以催化发生于K670位点上的K48连接泛素化修饰,进而及其TBK1由蛋白酶体介导的降解。

该工作揭示了USP38在抗病毒反应中,通过调控高度动态的泛素化修饰过程,以维持天然免疫应答和免疫忍耐之间平衡的关键作用。这一机制可能在抗病毒及其他感染性疾病反应、乃至癌症的发生中都发挥着重要角色。

日期:2016年10月24日 - 来自[技术要闻]栏目

基因泰克宣布其免疫疗法药物TECENTRIQ获FDA批准

    根据美国癌症协会统计,光在2016年就将有超过22.4万的美国人被诊断患有肺癌,其中NSCLC占所有肺癌的85%。而且据估计,大约60%确诊的肺癌已处于晚期阶段,有着庞大的患者基数。在晚期肺癌面前,传统的治疗手段往往显得捉襟见肘。
    今日,罗氏(Roche)集团旗下基因泰克(Genentech)公司宣布,美国FDA批准其免疫疗法药物TECENTRIQ(atezolizumab)用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。适用患者人群在含铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展,或者他们的肿瘤具有EGFR或ALK基因异常,在经FDA批准的靶向治疗后有所恶化进展。这次FDA的批准是基于3期OAK和2期POPLAR临床试验研究的积极结果。OAK研究显示,TECENTRIQ提高了整体研究人群的中位生存期13.8个月,比用多西他赛化疗治疗的患者长4.2个月(中位总生存期[OS]:13.8个月对比9.6个月; HR = 0.74, 95%CI:0.63, 0.87)。该研究纳入的病人不区分程序性死亡配体1(PD-L1)水平状态,并同时包括了鳞状和非鳞状疾病类型。
    基因泰克公司的上市产品TECENTRIQ是可与PD-L1蛋白相结合的单克隆抗体,当它结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中表达的PD-L1时,可同时阻断该表面分子与PD-1受体以及B7.1受体之间的相互作用。通过抑制PD-L1的功能,TECENTRIQ可以活化T细胞的免疫应答来攻击癌细胞。目前,TECENTRIQ是FDA批准的第一个,也是唯一一个抗PD-L1的肿瘤免疫疗法。今年,它以商品名TECENTRIQ上市,适应症是癌症进入晚期,或肿瘤已发生转移的尿路上皮癌(最常见的膀胱癌)患者。
    上述OAK临床试验是一项全球性、多中心、开放标签、随机、对照的3期研究,评估了TECENTRIQ与多西他赛在1225例局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。患有鳞状和非鳞状疾病类型的患者被随机化(1:1)接受静脉注射TECENTRIQ(每3周1200毫克)或多西他赛静脉用药(每3周75毫克/ 平方米)。共同主要终点是所有随机化患者(意向治疗人群)和主要分析人群中PD-L1选择亚组的总生存期(OS)。POPLAR研究是一项全球性、多中心、开放标签、随机的2期临床试验,评估了TECENTRIQ与多西他赛相比,治疗经治复发性局部晚期或转移性NSCLC的患者的疗效和安全性。主要终点是OS;次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性。
    基因泰克公司的首席医疗官兼全球产品开发主管Sandra Horning博士
    基因泰克公司的首席医疗官兼全球产品开发主管Sandra Horning博士说道:“TECENTRIQ是一种新的选择,帮助治疗那些先前接受了治疗的转移性肺癌患者,该药物不依赖PD-L1表达程度,比化疗更能延长生存时间。 TECENTRIQ是第一个,也是唯一一个被批准的,针对PD-L1蛋白的免疫癌症治疗方案。”
    TECENTRIQ的开发计划包括超过15项的肺癌临床试验,其中7项一线初治肺癌的3期研究。这些研究正在评估单独使用TECENTRIQ或与其他药物的联合使用。

日期:2016年10月20日 - 来自[新药]栏目
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遗传发育所等揭示病原菌效应蛋白阻断植物免疫信号的新机制

病原微生物在侵染植物过程中,需要分泌效应蛋白,干扰宿主细胞活动,以利于病原微生物的侵染和定殖。但是植物通过进化,能够识别监控效应蛋白在宿主细胞内的生化活性,从而激活免疫反应。效应蛋白因此会“背叛”病原微生物,导致宿主产生抗病性。

中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民研究组发现,丁香假单胞菌效应蛋白HopB1是一个新的丝氨酸蛋白酶,能够在特异的位点剪切植物免疫共受体蛋白BAK1,阻断植物对细菌的识别。已知BAK1受到扰动时,植物会启动一个新的识别机制来增强免疫反应。有趣的是,HopB1只剪切免疫激活状态下的BAK1,降低对宿主的扰动,从而逃避植物基于BAK1蛋白对细菌侵染的监控,使得植物更加感病而非抗病。该研究阐明了病原细菌致病蛋白新的生化机理,揭示了病原适应宿主可能的生存策略。

该研究结果于10月12日在线发表在Cell Host Microbe。该研究同美国Nebraska-Lincoln大学的James R Alfano实验室合作完成,北京生命科学研究所的陈涉研究组提供了质谱分析方面的数据。该研究得到了国家自然科学基金、中国科技部项目、中科院先导专项和中科院对外合作项目的资助。

日期:2016年10月18日 - 来自[技术要闻]栏目
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