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发现控制髓系分化的关键调节因子

近日,来自中国医学科学院研究员张俊武所在的课题组研究发现,miR-29a及miR-142-3p是髓系分化及急性髓细胞性白血病的关键调节因子。相关研究成果于5月24日发表在Blood上。

目前,microRNAs被发现与包括造血作用在内的不同生理学过程息息相关,但是,它们对髓系发育的作用还不明确。研究人员发现,白血病细胞系以及CD34+造血干/祖细胞在髓系分化期间,miR-29a及miR-142-3p表现上调。

研究发现,这两种miRNAs促进了佛波酯诱导的单核细胞及全反式视黄酸诱导的粒细胞的分化。而且,这两种miRNAs直接抑制了细胞周期蛋白T2基因,阻止了低磷酸化的Rb蛋白的释放,诱导了单核细胞的分化。

除此以外,他们还发现,miR-29a的靶点细胞周期素依赖性激酶6基因,以及miR-142-3p的靶点TGF-β激活的激酶1/MAP3K结合蛋白2基因,都与单核及粒细胞分化的调节有关。

在急性髓细胞性白血病,miR-29a及miR-142-3p水平表现出显著下降,而它们的靶蛋白水平则表现出明显的上升。

通过慢病毒介导的基因转染,在来自健康对照组以及急性髓细胞性白血病患者的造血干/祖细胞内表达miR-29a或miR-142-3p,都能够下调它们靶点的表达,并促进髓系分化。

总的来说,该研究表明,miR-29a及miR-142-3p是正常髓系分化的关键调节因子,而且,它们表达的降低还与急性髓细胞性白血病的发展有关。

日期:2012年6月1日 - 来自[血液]栏目
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肿瘤抑制因子调节了树突细胞的分化与成熟

近日,来自美国乔治城大学医学中心的研究人员发现,肿瘤抑制因子p15Ink4b调节了传统树突细胞的分化与成熟。相关研究成果于5月24日发表在Blood上。

p15INK4B基因是近年来发现的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)家族中的一个新成员,能抑制多种肿瘤细胞的增殖。研究发现,在急性髓细胞性白血病及其它的髓系疾病,肿瘤抑制因子p15Ink4b频繁的被甲基化而失活。

树突细胞(DCs)作为有效的APCs(抗原提呈细胞),在抗白血病免疫反应中起着至关重要的调节作用。研究发现,在树突细胞的分化以及激活期间,p15Ink4b的表达被强烈的诱导,而它的失去却显著的影响了传统树突细胞(cDC)的发育。而且,p15Ink4b敲除小鼠体内的传统树突细胞,其抗原呈递 (MHC II)以及共刺激(CD80和CD86)分子的表达显著的降低,导致它的免疫刺激功能(包括抗原摄入及T细胞激活)受损。

在祖细胞内,重新表达p15Ink4b能够恢复这些功能,这表明,p15Ink4b对cDC的分化及成熟起到了积极的作用。

PU.1转录因子是保守的DNA结合蛋白Ets家族成员,主要在造血系统如髓细胞和B淋巴细胞中表达,并调节关键髓系基因的转录从而调控造血系统的分化。在这项研究里,他们还发现,p15Ink4b的表达能够提高Erk1/Erk2激酶的磷酸化,导致PU.1转录因子的活性增加。

总的来说,该研究表明p15Ink4b是树突细胞发育的一个重要调节因子,阐明了该肿瘤抑制因子在调节适应性免疫应答中新的功能。

日期:2012年5月29日 - 来自[肿瘤相关]栏目

揭示转录因子ETS1对NK细胞的调节作用

近日,来自美国芝加哥大学的研究人员表示,转录因子ETS1对自然杀伤(NK)细胞具有重要的调节作用。而缺乏ETS1的NK细胞,会出现基因失调及慢性免疫激活。相关研究成果于5月17日在线发表在Immunity上。

转录因子是能够结合在基因上游特异核苷酸序列上的蛋白质,活化后从胞质转位至胞核,通过识别和结合基因启动子区的顺式作用元件,启动和调控基因表达。已知众多的转录因子调节了自然杀伤(NK)细胞的发育,但是到目前为止,它们的精确功能还不十分明确。

在该研究中,研究人员利用全局基因表达及全基因组关联分析,并结合发育及功能研究,揭示了NK细胞中ETS1转录因子的三种作用。

研究发现,ETS1作用于NK细胞发育的早期阶段,并促进以下蛋白分子的表达:关键性的转录调节因子(包括T-BET及ID2),NK细胞受体(NKRs)(包括NKp46、Ly49H及Ly49D),以及对NKR功能必需的信号分子。因此,在刺激激活NKRs以后,Ets1-/- 的NK细胞不能成功脱粒。

尽管如此,这些细胞对细胞因子是高度灵敏的,并具有慢性刺激的特性,包括NKRs以及多种激活相关基因的增强表达。

所以,ETS1调节NK细胞内广泛的基因表达程序,促进靶细胞的识别,同时限制细胞因子诱导的激活作用。

日期:2012年5月27日 - 来自[遗传与基因组]栏目
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影响神经祖细胞分化的关键因子

了解神经干细胞的分化过程和神经前体细胞的命运决定对于再生医学领域有重要的意义。

在神经系统发育的过程中,神经祖细胞既要维持自我更新,又要分化成各种类型的神经细胞,而这种分化与自我更新之间的平衡是依靠多种生长因子协同作用来完成的。例如,在端脑,Shh(sonic hedgehog)途径能够启动神经祖细胞的自我更新、抑制终末分化。与之相反的是,RA(retinoic acid,维甲酸)能够促进分化、抑制神经祖细胞的增殖。但是,这些生长因子之间是如何协同合作,使神经系统正常发育的,目前尚不清楚。

Nkx2.1是决定皮层中间神经元亚型的转录因子。它规定了内侧神经嵴(MGE)中神经母细胞的身份。Nkx2.1低表达的细胞趋向于迁移到皮层,而Nkx2.1高表达的细胞则会迁移到纹状体。而Nkx2.1正是Shh途径的一个靶蛋白。

本文中,研究人员通过将胚胎干细胞诱导分化成神经细胞来模拟正常的神经系统发生过程。发现了一种叫做Activin (激活素)的潜在神经营养因子,在诱导神经细胞分化中起着关键作用。Activin通过抑制Shh途径和增强RA途径使细胞退出有丝分裂周期,进入分化。

此外,研究人员还发现,Activin 能够通过Shh途径来影响Nkx2.1的表达,从而决定了这些神经前体细胞的迁移方向,以及它们会发育成哪种亚型的皮层中间神经元。

日期:2012年5月26日 - 来自[神经科]栏目

发现金属蛋白酶组织抑制因子3的新功能

近日,来自山东省医学科学院基础医学研究所的邵倩倩等人发现,金属蛋白酶组织抑制因子3通过调节树突细胞,影响了Th1/Th2的平衡。相关研究成果发表于5月17日发表在Blood上。

Th1、Th2细胞是Th前体细胞 (pTh )在特定抗原刺激及多种因素综合作用下,发生功能性极化的结果。越来越多的证据表明,Th1/Th2极化是免疫应答调节中的关键环节。已有的研究表明,细胞因子、抗原、抗原递呈细胞(APC )、共刺激信号及一些基因调控因子均为Th1/Th2极化提供了重要信号。

金属蛋白酶组织抑制因子3(TIMP-3)是能够抑制基质金属蛋白酶的蛋白家族中的一种,已经发现它能够作为一种炎症检查的介质。

总所周知,炎症引起了免疫反应的激活,然而,TIMP-3是否也作用于免疫系统目前还不明确。在该研究中,研究人员发现了TIMP-3新的功能:通过影响抗原呈递细胞,影响了Th1/Th2的极化。

首先,在人树突细胞通过p38MAPK通路发生分化的时候,TIMP-3被发现通过IL-4而显著上调。其次,共刺激分子CD86的表达能够被TIMP-3所抑制。而且,在树突细胞中,IL-12的诱导以PI3K依赖的方式被显著的抑制。

此外,在TIMP-3存在下,树突细胞的成熟能够刺激同种异体初始T辅助(Th)细胞表现出显著的Th2极化。重要的是,在自体免疫疾病原发免疫性血小板减少症患者的血液样品里,研究发现TIMP-3与IL-4及血小板数目表现出正相关关系,但是与IFN-γ却表现出一个负相关关系。

总的来说,该研究阐明了人体内TIMP-3对Th1/Th2极化的新功能。

日期:2012年5月26日 - 来自[细胞分子与蛋白质组]栏目
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钠氢交换调控因子(NHERF-2)能够维持内皮细胞的稳定

近日,美国美国梅奥临床医学院的研究人员发现,钠氢交换调控因子(NHERF-2)能够维持内皮细胞的稳定。相关研究成果于5月17日发表在Blood上。

钠氢交换调控因子(NHERF-2)是几乎所有内皮细胞(ECs)所含有的组分,但是到目前为止,它的功能还不明确。

这里,研究人员表示,NHERF-2是内皮细胞的一个关键性的调节因子。他们发现,在没有有丝分裂原(如VEGF)的环境下,对比于控制组ECs,NHERF-2沉默的ECs仍然能够以很快的速率进行增殖。

进一步研究表明,NHERF-2沉默EC之所以能够表现出高速增殖表型,是因为它具有加速的细胞周期,这可能是被这些因素协同引起的:细胞质钙浓度增加,的c-Myc表增加达,细胞周期蛋白D1表达增加,p27表达下降。

利用人类血管瘤的小鼠模型,他们发现,由NHERF-2沉默细胞引起的内皮细胞瘤,在个体上要大于由控制组细胞所诱导的肿瘤。

Debabrata Mukhopadhyay表示,NHERF-2是内皮增生的一个负调控因子,它对内皮的稳定及血管构建也可能具有重要作用。

日期:2012年5月26日 - 来自[细胞分子与蛋白质组]栏目

研究揭示转录因子调控新作用

来自中科院上海生科院神经所的研究人员发表了题为“c-Maf is required for the development of dorsal horn laminae III/IV neurons and mechanoreceptive DRG axon projections”的文章,发现了转录因子c-Maf能调控脊髓背角及背根神经节中机械感觉神经元的发育,这揭示了c-Maf在脊髓背角III/IV层神经元发育、背根神经节RA LTM的发育及其投射建立中的重要作用。相关成果公布在The Journal of Neuroscience杂志上。

 

文章的通讯作者是神经所神经发育及其调控机理研究组程乐平研究员,第一作者是博士研究生胡佳和黄天文,其中程乐平研究员曾在美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所从事博士后研究,2005年回国进入上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所。

 

正常的躯体感觉依赖于外周背根神经节(DRG)及其投射区–脊髓背角神经元间建立精确的连接。机械刺激(包括物体质地、形状、振动及压力等信息)被外周感觉小体中的DRG机械感觉神经元接收,并向中枢投射至脊髓背角的III/IV层及脑形成触压觉。

 

目前已知一些分子在脊髓背角神经元、感知痛觉及本体感觉的DRG神经元的发育中发挥重要作用。然而,关于参与形成触压觉的脊髓背角III/IV层神经元及DRG中低阈值的机械感觉神经元(low-threshold mechanoreceptor, LTM)的发育,目前的报道还很少。

 

在这篇文章中,研究人员利用原位杂交及免疫组化染色等技术,发现转录因子c-Maf特异表达在脊髓背角的III/IV层神经元及背根神经节有髓鞘的中大直径神经元中。通过分析敲除小鼠的表型,发现c-Maf 调控脊髓背角III/IV层神经元的发育。

 

进一步实验表明,c-Maf 基因敲除特异影响表达MafA、Ret及GFRα2的快适应性(rapidly adapting, RA)LTM的发育及其向中枢脊髓背角III/IV层神经元与外周帕西尼氏小体(Pacinian corpuscles)的投射。该研究结果揭示了转录因子c-Maf在脊髓背角III/IV层神经元发育、背根神经节RA LTM的发育及其投射建立中的重要作用。

 

同期The Journal of Neuroscience杂志还发表了题为“c-Maf Helps Specify RA Afferent Fate(c-Maf 帮助决定RA传入纤维命运)”的点评文章,对这一成果进行了介绍。

 

程乐平研究组此前还曾在JBC杂志上发表了与另一研究组合作的成果:提出了不同转录因子的时空组合决定Nestin基因表达的新机制,这必将丰富人们对神经前体细胞的生物特性的认识。(来源:生物通 万纹)

日期:2012年5月2日 - 来自[遗传与基因组]栏目
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一表观遗传学因子促进iPS细胞生成

近日来自北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员揭示了一个在体细胞重编程中扮演重要角色的表观遗传学因子及其分子作用机制。相关研究论文在线发表在4月22日的《自然—细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

 

领导这一研究的是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授,霍华德•休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授。其早年在中国农业大学获得学士、硕士学位,在佛罗里达州立大学获得博士学位。是2008年汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出的高影响力论文数量最多的研究人员中,分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。

 

2006年日本科学家山中申弥首次利用病毒载体将四个转录因子(Oct4,Sox2,Klf4和c-myc)的组合转入分化的体细胞中,使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多能干细胞(iPSCs)。这种通过将完全分化的体细胞重编程,不经胚胎阶段而直接逆转至多能干细胞状态的iPS 细胞被科学家们视为最有希望运用到再生医学及新药开发的重要资源,为人类各种遗传性及功能性疾病的研究和治疗带来了新希望。

 

尽管近年来iPS技术不断取得发展,各种改良技术时有出现。然而重编程效率低下一直都是科学家们头疼的问题。成为了iPS临床转化的重要障碍之一。解析体细胞重编程过程中的分子调控机制,开发出高效安全的iPS技术成为了近年来干细胞领域研究人员的热点。

 

转录因子介导体细胞重编程为多能干细胞(iPSCs)从本质上将就是一种改写细胞命运的表观遗传学过程。过去的研究证实通过添加其他的因子可以促进这一低效的进程。为了获得对重编程机制的了解,北卡罗莱纳大学的研究人员将焦点放在了能够促进iPSC生成的表观遗传学因子上。

 

在这篇文章中,研究人员证实组蛋白H3K36me2特异性脱甲基酶Kdm2b能够促进iPSC生成。这一能力主要依赖于它的脱甲基酶和DNA结合活性,但并不依赖于其抗衰老作用。Kdm2b在重编程过程之初期发挥功能,促进了重编程早期反应基因的激活。而这一效应是通过Kdm2b结合和使基因启动子脱甲基化而实现的。

 

新研究揭示了一个在体细胞重编程中起重要调控作用的表观遗传学因子Kdm2b以及分子机制,从而为开发出新的iPS技术提供了新的研究方向。

 

近年来张毅教授在表观遗传学机制研究中取得了不少重要的成果。比如去年其研究组在Nature杂志上发表的文章中发现Tet1蛋白不仅能调控CpG富集启动子处的DNA甲基化水平,而且能促进干细胞中与多能性相关的因子的转录,以及参与Polycomb靶向的发育调控因子的抑制。而在另一篇Science文章中称发现了第7种,和第8种DNA碱基:5-胞嘧啶甲酰(5-formylcytosine),5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine)。这两种碱基实际上都是由胞嘧啶经由张毅教授研究组一直研究的关键蛋白:Tet蛋白修饰后形成。(来源:生物通 何嫱)

日期:2012年5月2日 - 来自[克隆与干细胞研究]栏目
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